甘草酸二銨聯(lián)合還原型谷胱甘肽治療阿維A導(dǎo)致藥物性肝損傷療效觀察

唐春翊 鄭義宏 鄭雯

[摘要] 目的 探討甘草酸二銨聯(lián)合還原型谷胱甘肽治療阿維A導(dǎo)致藥物性肝損傷的療效。 方法 選取2019年1～12月口服阿維A所致藥物性肝損傷患者65例，隨機(jī)分為兩組（治療組32例，對(duì)照組33例），其中治療組給予甘草酸二銨（甘草酸二銨150 mg+10%葡萄糖注射液250 mL，靜點(diǎn)每日一次）聯(lián)合還原型谷胱甘肽（還原型谷胱甘肽1.8 g+10%葡萄糖注射液250 mL，靜點(diǎn)每日一次）治療，2周為一療程;對(duì)照組單獨(dú)給予還原型谷胱甘肽治療（用法劑量療程與治療組相同）。觀察治療前后兩組患者肝功能（ALP、GGT、ALT等）和TG（血脂）的變化，比較兩組臨床療效及不良反應(yīng)。 結(jié)果 治療后，兩組患者肝功能指標(biāo)和血脂均有顯著改善，治療組患者肝功能指標(biāo)和血脂（甘油三酯）改善程度顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療組治療總有效率顯著高于對(duì)照組;兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。 結(jié)論 甘草酸二銨聯(lián)合還原型谷胱甘肽治療阿維A導(dǎo)致藥物性肝損傷可顯著改善患者肝功能并降低血脂，治療總有效率高、不良反應(yīng)少，適宜推廣應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞] 甘草酸二銨;還原型谷胱甘肽;阿維A;藥物性肝損傷

[中圖分類號(hào)] R512.6 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B ? ? ? ? ?[文章編號(hào)] 1673-9701（2020）24-0127-04

[Abstract] Objective To explore the therapeutic effect of diammonium glycyrrhizinate combined with reduced glutathione in the treatment of drug-induced liver injury caused by retinoin A. Methods From January to December 2019， 65 patients with drug-induced liver injury caused by oral Avita A were randomly divided into two groups（32 in the treatment group and 33 in the control group）， of which the treatment group was given diammonium glycyrrhizinate（diammonium glycyrrhizinate 150 mg+10% glucose injection 250 mL， once a day） combined with reduced glutathione（reduced glutathione 1.8 g+10% glucose injection 250 mL， once a day）. Two weeks was a course of treatment. The control group was given reduced glutathione alone（the dosage and dosage of the control group was the same as that of the treatment group）. The changes of liver function（ALP， GGT， ALT， etc.） and TG（blood lipid） of the two groups of patients before and after treatment were observed. The clinical efficacy and adverse reactions were comgared between the two groups. Results After treatment， the liver function indexes and blood lipids of the two groups were significantly improved. The liver function indexes and blood lipids（triglycerides） of the treatment group were significantly better than those of the control group， and the difference was statistically significant（P<0.05）. The total treatment effective rate of the treatment group was significantly higher than that in the control group. There was no statistically significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups（P>0.05）. Conclusion Diammonium glycyrrhizinate combined with reduced glutathione in the treatment of retinoic acid-induced liver injury can significantly improve the liver function of patients and reduce blood lipids， with a high effective rate of treatment and fewer adverse reactions， which is suitable for popularization and application.

阿維A[化學(xué)名稱：全反式-9-（4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯基）-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸]是治療重癥銀屑?。ㄓ绕涫羌t皮病型銀屑病、膿皰型銀屑?。┑囊痪€藥物[6]，其作用包括影響細(xì)胞的分化及增殖、有效調(diào)節(jié)表皮角質(zhì)形成細(xì)胞的終末分化、充分發(fā)揮其免疫調(diào)節(jié)的作用等，療效遠(yuǎn)優(yōu)于其他常規(guī)藥物，受到全球范圍的臨床認(rèn)可[7，8]。阿維A的主要不良反應(yīng)包括皮膚黏膜瘙癢與干燥脫屑、肝損傷誘發(fā)DILI、白細(xì)胞和血小板增多、肌肉骨骼酸痛、血脂（TG）升高等[9]，其中DILI與血脂（TG）升高較為嚴(yán)重[10]，尤其是誘發(fā)DILI，在治療銀屑病的西藥中排名第一（西藥致DILI排名前五的藥物品種依次是：（1）阿維A，占38.27%;（2）甲氨蝶呤，占34.57%;（3）來(lái)氟米特，占7.41%;（4）英夫利昔單抗，占3.33%;（5）別嘌醇，占3.33%[11]。

甘草酸二銨又稱甘草酸二銨鹽，是甘草酸異構(gòu)體的產(chǎn)物，其分子式是C42H68N2016，為中藥甘草有效成分的第三代提取物，在人體內(nèi)具有活化氧化還原系統(tǒng)，激活SH酶、解毒作用等重要生理活性，對(duì)D-氨基抗半乳糖胺所致肝細(xì)胞線粒體及核仁的損害，明顯阻止四氯化碳及硫代乙酰胺引起的ALT增高，改善肝臟受損組織，加速肝細(xì)胞恢復(fù)，很好地修復(fù)復(fù)合致病因子引起的慢性肝損害，改善免疫因子對(duì)肝臟的慢性損傷，因此具有較強(qiáng)的抗炎、保護(hù)肝細(xì)胞膜及改善肝功能的作用，使肝糖原及核酸含量增加，治療多種肝毒劑所致肝臟損傷如DILI有顯著療效[12]。

還原型谷胱甘肽（Glutathione）是由谷氨酸、胱氨酸及甘氨酸組成的一種三肽，其分子式為C10H17N306S，即N-（N-L-γ-谷氨?；?L-半胱氨酰基）甘氨酸。它是一種細(xì)胞內(nèi)重要的調(diào)節(jié)代謝物質(zhì)，既是甘油醛酸脫氫酶的輔基，又是乙二醛酶及磷酸丙糖脫氫酶的輔酶，既能夠參與體內(nèi)三羧酸循環(huán)及糖代謝、抑制脂肪肝形成，也能改善中毒性肝炎和感染性肝炎的癥狀，因此治療各種肝病均有顯著療效。還原型谷胱甘肽在谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶的作用下，能和過(guò)氧化物及自由基相結(jié)合，以對(duì)抗氧化劑對(duì)巰基的破壞，保護(hù)細(xì)胞膜中含巰基的蛋白質(zhì)和含巰基的酶不被破壞，亦對(duì)抗自由基對(duì)重要臟器的損害，產(chǎn)生解毒和保護(hù)細(xì)胞的療效[13]。

谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT）和堿性磷酸酶（ALP）等是DILI的診斷標(biāo)志物[14]，其中ALT（谷丙轉(zhuǎn)氨酶）主要分布在肝細(xì)胞漿內(nèi)，是反映肝細(xì)胞受損程度最靈敏的指標(biāo)，肝細(xì)胞發(fā)生變性、壞死、中毒等受到損傷時(shí)，谷丙轉(zhuǎn)氨酶釋放入血液中，就會(huì)引起血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶偏高，其升高的程度與肝細(xì)胞受損的程度相一致;GGT谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶的活性與轉(zhuǎn)氨酶水平和肝病變程度有良好的一致性，其升高與轉(zhuǎn)氨酶正向線性相關(guān)，其異常率與肝組織病變的程度顯著相關(guān)，因此是反映肝細(xì)胞損害程度的主要指標(biāo)之一;谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT）主要存在肝細(xì)胞膜、肝細(xì)胞微粒體和毛細(xì)膽管上，參與谷胱甘肽的代謝;肝細(xì)胞和膽管上皮細(xì)胞增生或癌變）時(shí)，血清ALP總活力可升高，且ALP水平升高是持續(xù)DILI的重要因素。因此發(fā)生DILI時(shí)，ALT、GGT和ALP出現(xiàn)相應(yīng)改變。甘油三酯（TG）是脂質(zhì)的組成成分，是甘油和3個(gè)脂肪酸所形成的脂，是人體內(nèi)脂質(zhì)的重要組成部分（除甘油三酯外，還包括膽固醇、磷脂、脂肪酸以及少量其他脂質(zhì)），其主要功能是供給與儲(chǔ)存能源，固定和保護(hù)肝臟等重要臟器。肝臟可利用糖、甘油和脂肪酸作原料，通過(guò)磷脂酸途徑合成甘油三酯。DILI患者因肝細(xì)胞功能受損而產(chǎn)生脂代謝紊亂，血脂異常是DILI發(fā)生率和嚴(yán)重程度的危險(xiǎn)因素[15]。臨床觀察結(jié)果表明，甘草酸二銨聯(lián)合還原型谷胱甘肽治療藥物性肝損傷可迅速改善臨床癥狀，減輕炎性細(xì)胞浸潤(rùn)及肝細(xì)胞壞死，肝損傷患者的ALT、ALP、TG水平，肝功能獲得顯著恢復(fù)。觀察結(jié)果表明，二者聯(lián)合治療DILI安全、高效，且不良反應(yīng)少，值得推廣應(yīng)用。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 苗素芹.評(píng)價(jià)阿維A治療嚴(yán)重類型銀屑病的臨床療效[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2015，10（17）：175-176.

[2] Eise MD，Poterucha JJ，Talwalkar JA.Drug-induced liver injury[J].Mayo Clin Proc，2014，89（1）：95-106.

[3] Kim SH，Naisbitt DJ.Update on advances in Research on idiosyncratic ? drug-induced liver injury[J].Allergy Asthma Immunol Res，2016，8（1）：3-11.

[4] 熊曉梅，李玲，王斌.藥物性肝損傷的基因多態(tài)性研究進(jìn)展[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志2020，40（4）：109-114.

[5] 于樂(lè)成，茅益民，陳成偉.藥物性肝損傷診治指南[J].實(shí)用肝臟病雜志，2017，20（2）：257-274.

[6] 孫潔，于鋒，王堅(jiān). 337例藥物性肝損傷的臨床特點(diǎn)及相關(guān)藥物分析[J].藥學(xué)與臨床研究，2013，（4）：383-387.

[7] 趙曉冬，王淑安，李昕，等.阿維A和常規(guī)藥物治療重癥銀屑病臨床效果對(duì)比研究[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2015，10（9）：161-162.

[8] 陳卓林.阿維A治療重癥銀屑病的臨床療效[J].臨床合理用藥雜志，2018，30（10）：62-63.

[9] 林靜，楊學(xué)平，單萍.阿維A所致不良反應(yīng)[J].中國(guó)誤診學(xué)雜志，2010，21（7）：5287.

[10] 趙冰潔，張江安，于建斌，等.阿維A對(duì)銀屑病患者血脂影響的回顧性分析[J].臨床皮膚科雜志，2017，46（6）：406-408.

[11] 朱敬肖，葛斐林，劉亞蕾等.銀屑病用藥相關(guān)肝損傷分析[J].中國(guó)藥物警戒，2019，16（5）：277-280.

[12] 余梅香，李紫薇，楊婉花.甘草酸二銨制劑治療藥物性肝損害有效性與安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[J].中國(guó)現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)，2019，36（4）：478-484.

[13] 王準(zhǔn)，龔天斌.3種常用改善肝功能藥物治療藥物性肝損傷的效果比較[J].臨床肝膽病雜志，2016，32（4）：761-763.

[14] 蒙義軍，余洪立，楊石.GLDH、GGT、ALT、ALP聯(lián)合檢測(cè)對(duì)藥物性肝損傷診斷的臨床意義[J]檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床，2019，16（6）：1735-1737.

[15] 李旭，高普軍.血脂異常是DILI發(fā)生率和嚴(yán)重程度的危險(xiǎn)因素[J].臨床肝膽病雜志，2019，35（8）：1827.

（收稿日期：2020-04-20）