還原型谷胱甘肽聯(lián)合消炎止痛藥物合劑在急性放射性食管炎中的應(yīng)用研究

李敬霞+穆雙鋒王曉宏

[摘要]目的 觀察還原型谷胱甘肽聯(lián)合消炎止痛藥物合劑防治食管癌放射治療期間急性放射性食管炎的效果。方法 將2014年5月～2015年11月在河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院住院行胸部放射治療的72例食管癌患者隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組36例（還原型谷胱甘肽+消炎止痛藥物合劑）和對照組36例（消炎止痛藥物合劑），觀察兩組發(fā)生Ⅱ級及以上急性放射性食管炎的發(fā)生情況、食管黏膜耐受劑量及兩組應(yīng)用抗生素的比例。結(jié)果 72例患者完成了治療。兩組急性放射性食管炎的發(fā)生率為100.0%，其中實(shí)驗(yàn)組≥Ⅱ級急性放射性食管炎的發(fā)生率為33.3%，低于對照組的63.9%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.727，P<0.01），兩組中均無Ⅳ級急性放射性食管黏膜損傷發(fā)生。同時(shí)實(shí)驗(yàn)組發(fā)生急性黏膜反應(yīng)的耐受劑量均高于對照組（P<0.01）。實(shí)驗(yàn)組放射性食管炎治療中應(yīng)用抗生素比例為13.9%，對照組為44.4%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=8.314，P=0.004）。結(jié)論 還原型谷胱甘肽在食管癌患者急性放射性食管黏膜損傷中有較好的預(yù)防和治療效果，可以降低急性食管炎的發(fā)生率，減輕食管炎發(fā)生的嚴(yán)重程度。

[關(guān)鍵詞]食管惡性腫瘤；還原型谷胱甘肽；放射治療；急性放射性食管炎

[中圖分類號] R735.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號] 1674-4721（2016）11（c）-0031-03

[Abstract]Objective To observe effect of reduced glutathione combined with anti-inflammatory analgesic mixture in the prevention and treatment of acute radiation esophagitis during the radiotherapy for esophageal carcinoma.Methods 72 cases of esophageal carcinoma patients with thoracic radiotherapy in the First Affiliated Hospital of Henan University of Science and Technology from May 2014 to November 2015 were randomly divided into experimental group and control group.Patients in the experimental group group received reduced glutathione combined with anti-inflammatory analgesic mixture during radiotherapy，while patients in the control group received anti-inflammatory alone.The incidence of actue radiation esophagitis，tolerance dose of esophageal mucosal and the proportion of patients for whom antibiotics were used in two groups were experimentald and evaluated.Results 72 patients all completed the treatment course.The incidence of gradeⅡ or above actue radiation esophagitis was 100.0% in two groups，The incidence of gradeⅡ or above actue radiation esophagitis in the experimental group and the control group was 33.3% and 63.9% respectively，and the difference was statistically significant （χ2=6.727，P<0.01），there were no gradeⅣ acute esophageal mucosal injury in the two group.The tolerance dose of esophageal mucosa in the experimental group was higher than that in the control group （P<0.01）.Use proportionof antibiotics in the treatment of radiation esophagitis in the experimental group was 13.9%，with 44.4% in the control group，and the difference was statistically significant （χ2=8.314，P=0.004）.Conclusion Reduced glutathione has a good effect on the prevention and treatment of acute esophageal mucosal injury in patients with esophageal carcinoma.It can reduce the incidence and severity of acute radiation esophagitis.

[Key words]Esophageal carcinoma；Reduced glutathione；Radiotherapy；Acute radiation esophagitis

放射治療是食管惡性腫瘤最重要的腫瘤局部治療方法之一，>70%的食管惡性腫瘤患者在治療過程中需接受放射治療。體外放射治療在食管癌的放射治療中占絕對地位。在食管癌的放射治療中，在一定劑量范圍內(nèi)，劑量與療效成正相關(guān)[1-2]。腫瘤周圍的正常食管黏膜不可避免地遭受較高劑量的照射，受到不同程度的損傷。放射性食管黏膜損傷在放射治療中發(fā)生率高，且直接影響患者的進(jìn)食，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，甚至有部分患者因疼痛劇烈而放棄治療，因此放療期間實(shí)施一些預(yù)防及治療措施就顯得尤為重要，現(xiàn)報(bào)道在應(yīng)用還原型谷胱甘肽及局部應(yīng)用消炎止痛藥物合劑改善患者的食管黏膜急性損傷取得的效果如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選擇2014年5月～2015年11月在河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤放療科住院的72例首診食管癌患者進(jìn)行觀察性研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均經(jīng)病理學(xué)檢查明確診斷為食管鱗癌，所有患者或家屬均知情同意并愿意參加此項(xiàng)實(shí)驗(yàn)。無嚴(yán)重的臟器功能障礙，無病灶的廣泛轉(zhuǎn)移，卡氏評分>70分，無手術(shù)及胸部放射治療病史，無放療禁忌證；治療前常規(guī)行胸部CT、血常規(guī)、生化全項(xiàng)、心電圖、肺功能、食管鋇餐點(diǎn)片。頸部及上腹部根據(jù)需要行彩超或者CT檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并有糖尿病、慢性食管炎患者。年齡46～80歲，中位年齡63歲。72例病例均自愿參加并完成整個(gè)觀察性試驗(yàn)，隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組36例（還原型谷胱甘肽+消炎止痛藥物合劑）和對照組36例（消炎止痛藥物合劑），兩組病例年齡、性別、吸煙史、病變長度、用化療藥物情況等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。此項(xiàng)研究遵從赫爾辛基宣言原則，符合醫(yī)學(xué)道德，通過河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)的審查及批準(zhǔn)，所有患者均自愿參加此項(xiàng)試驗(yàn)并簽署知情同意書。

1.2方法

所有患者均行三維適形放射治療，放射治療劑量及時(shí)間分割為60～66 Gy/30～33次/6～7周。其中放療至36～40 Gy時(shí)復(fù)查胸部CT及食管鋇餐檢查評估療效后重新設(shè)定第二計(jì)劃放療。實(shí)驗(yàn)組在放療開始時(shí)即采用還原型谷胱甘肽1.8 g加入葡萄糖或生理鹽水250 ml中靜脈點(diǎn)滴，1次/d。如果患者出現(xiàn)食管炎癥狀時(shí)每日餐前10 min開始口服消炎鎮(zhèn)痛藥物合劑（生理鹽水500 ml+地塞米松15 mg+慶大霉素24萬U+2%利多卡因15 ml），每次5～10 ml，小口緩慢吞咽。加用消炎止痛藥物合劑應(yīng)用。對照組則在出現(xiàn)食管炎時(shí)加用消炎止痛藥物合劑，用法同實(shí)驗(yàn)組。如果患者疼痛劇烈，可根據(jù)情況給予胃腸外營養(yǎng)、抗生素+激素應(yīng)用，必要時(shí)應(yīng)用止痛藥物處理。

1.3觀察指標(biāo)

治療期間評估放射性食管炎的級別，觀察放射性食管炎的發(fā)生時(shí)間、持續(xù)時(shí)間（指從出現(xiàn)吞咽疼痛到癥狀消失或僅有輕度吞咽不適，但不影響進(jìn)食的時(shí)間），放療順利完成率、患者體重下降情況。急性放射性食管炎的分級參照放射治療腫瘤協(xié)作組（RTOG）放射損傷分級標(biāo)準(zhǔn)[3]分為0～Ⅳ級：0級為無癥狀；Ⅰ級為輕度吞咽困難或吞咽疼痛，需用表面麻醉藥、非麻醉藥鎮(zhèn)痛或進(jìn)半流飲食；Ⅱ級為中度吞咽困難或吞咽疼痛，需麻醉藥鎮(zhèn)痛或進(jìn)流質(zhì)飲食；Ⅲ級為重度吞咽困難或吞咽疼痛，伴脫水或體重比治療前下降>15%，需鼻胃飼或靜脈補(bǔ)充營養(yǎng)；Ⅳ級為完全梗阻、潰瘍、穿孔或瘺道形成。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用百分率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者放射性食管炎分級的比較

兩組放射性食管炎的發(fā)生率為100.0%，其中≥Ⅱ級放射性食管炎的發(fā)生率在實(shí)驗(yàn)組為12/36（33.3%），對照組為23/36（63.9%），實(shí)驗(yàn)組明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.727，P=0.009），兩組中均無Ⅳ級急性放射性食管黏膜損傷發(fā)生（表1）。

2.2兩組患者食管黏膜耐受劑量的比較

實(shí)驗(yàn)組發(fā)生急性黏膜反應(yīng)的耐受劑量均高于對照組（P<0.01）（表2）。

2.3兩組放射性食管炎治療中應(yīng)用抗生素比例的比較

實(shí)驗(yàn)組放射性食管炎治療中應(yīng)用抗生素比例為13.9%（5/36），對照組為44.4%（16/36），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=8.314，P=0.004）。

3討論

放射性食管炎是胸部腫瘤放療過程中常見且不可避免的常見并發(fā)癥之一，其發(fā)生的主要機(jī)制為毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹壞死，局部血運(yùn)障礙，食管黏膜充血、水腫、糜爛，部分患者可能會(huì)形成潰瘍，進(jìn)而出現(xiàn)纖維化[4]。因腫瘤根治需要的放射治療劑量較高（放射治療劑量≥60 Gy），放射性食管炎的發(fā)生常常不可避免。食管癌放射性食管炎常發(fā)生在放射治療開始2～3周[5]，食管受照射劑量在20 Gy時(shí)出現(xiàn)，表現(xiàn)為胸骨后燒灼感及吞咽疼痛[6]。作為劑量限制因素，嚴(yán)重時(shí)常導(dǎo)致放療中斷，不僅影響放療效果，而且嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量[1]，以往對于食管炎的治療主要采用對癥應(yīng)用止痛藥物，只能起到控制疼痛的作用，麻痹了人體的自我保護(hù)功能，從而延誤了病情，加速了放射性食管炎的發(fā)生發(fā)展，因此有效預(yù)防炎癥及疼痛的發(fā)生是食管癌患者放療過程中提高生活質(zhì)量的重要環(huán)節(jié)。

谷胱甘肽是人類細(xì)胞中合成的一種三肽，由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸組成，是甘油醛磷酸脫氫酶的輔基，又是乙二醛酶及磷酸丙糖脫氫酶的輔酶，參與體內(nèi)三羧酸循環(huán)及糖的代謝，能激活多種酶，還能使人體獲得高能量，促進(jìn)糖類、脂肪及蛋白質(zhì)代謝，也能影響細(xì)胞的代謝過程[7]。還原型谷胱甘肽是谷胱甘肽的活性成分，參與體內(nèi)氧化還原過程，與自由基結(jié)合，對抗氧化劑對巰基的破壞，起到抗氧化作用；對抗自由基對臟器的損傷，從而減少放射線對正常細(xì)胞的損害，促進(jìn)放射性炎癥的愈合。還原型谷胱甘肽在臨床上可用于肝臟疾病，還應(yīng)用于惡性腫瘤等各種疾病[8]。

伊朗學(xué)者Zendehdel等[9]在對70例糜爛性食管炎和75名正常人的對比研究中發(fā)現(xiàn)，谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶P1的多態(tài)性與食管炎的發(fā)生相關(guān)。目前多位學(xué)者報(bào)道應(yīng)用一些中藥或者表皮生長因子促進(jìn)損傷的試管黏膜修復(fù)[5，10-12]，但還原型谷胱甘肽用于治療放射性食管炎鮮有報(bào)道。張燕玲等[13]在對42例患者的隨機(jī)對照研究中發(fā)現(xiàn)GSH等降低腫瘤患者中放射性食管炎及放射性肺炎的發(fā)生率。郭秀麗等[14]發(fā)現(xiàn)還原型谷胱甘肽可以改善化療藥物引起的肝損害。放療后產(chǎn)生的活性氧和氧自由基通過氧化脂質(zhì)的作用而使細(xì)胞膜損傷，外源性給予GSH能清除氧自由基，起到解毒作用。雷章等[15]在還原型谷胱甘肽對大鼠急性肺損傷炎癥的研究中發(fā)現(xiàn)，GSH有一定的免疫調(diào)節(jié)作用，炎癥可以促進(jìn)GSH的產(chǎn)生，同時(shí)合成的GSH具有抗炎作用而形成機(jī)體炎癥調(diào)節(jié)的負(fù)反饋保護(hù)機(jī)制，可以減輕大鼠急性放射性肺損傷的炎癥反應(yīng)。本研究選擇還原型谷胱甘肽和消炎止痛藥物合劑聯(lián)合治療食管炎，結(jié)果表明與傳統(tǒng)單獨(dú)應(yīng)用消炎止痛藥物合劑相比，食管炎的治療率明顯提高，食管的耐受劑量也有了提高，同時(shí)實(shí)驗(yàn)組中應(yīng)用抗生素激素或止痛藥物的比例明顯低于對照組，說明還原型谷光甘肽可減輕放射線引起的食管黏膜損傷，提高食管的局部耐受劑量，有助于放射治療的順利進(jìn)行。

綜上所述，還原型谷胱甘肽和消炎止痛藥物合劑聯(lián)合在急性放射性食管黏膜損傷中有較好的預(yù)防和治療效果，可以減少放療反應(yīng)和并發(fā)癥發(fā)生。

[參考文獻(xiàn)]

[1]劉江，任偉，劉寶瑞，等.放射性食管炎相關(guān)預(yù)測因素及防治的研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2014，22（7）：1690-1693.

[2]馬春曦，鄧蘭，彭國林，等.谷氨酰胺治療急性放射性食管炎的療效[J].南昌大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2015，55（2）：80-82.

[3]殷蔚伯，余子豪，徐國鎮(zhèn)，等.腫瘤放射治療學(xué)[M].4版.北京：中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社，2008：1350.

[4]郭金，史恒軍.蛋珍油治療放射性食管炎60例臨床觀察[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2016，24（13）：2085-2087.

[5]武治明.中西醫(yī)結(jié)合治療40例放射性食管炎的臨床研究[J].甘肅醫(yī)藥，2014，33（4）：265-267.

[6]嚴(yán)小杰，和光宇.芬太尼貼劑治療放射性食管炎所致疼痛的臨床觀察[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2015，23（10）：1374-1376.

[7]陳新謙，金有豫，湯光.新編藥物學(xué)[M].17版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2011：885.

[8]袁平戈，張大志.還原型谷胱甘肽的作用機(jī)制及臨床應(yīng)用[J].藥品評價(jià)，2006，3（5）：385-390.

[9]Zendehdel N，Biramijamal F，Zendehdel N，et al.The role and frequency of glutathione s-transferase P1 polymorphism in Iranian patients affected with reflux esophagitis[J].Dis Esophagus，2010，23（7）：603-607.

[10]高瑩，陳河潤，朱向高，等.口服愛維治治療急性放射性食管炎的病理研究[J].重慶醫(yī)學(xué)，2014，43（21）：2759-2761.

[11]黃輝，樊曉靜.扶正減毒顆粒防治急性放射性食管炎的臨床觀察[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2015，23（13）：1849-1852.

[12]章艷，崔鳴歐.重組人白介素-11含服液防治食管癌患者放射性食管炎的效果觀察[J].護(hù)理學(xué)報(bào)，2014，21（24）：46-48.

[13]張燕玲，周焱，張雪梅.還原性谷胱甘肽對肺癌放射治療患者的保護(hù)作用[J].實(shí)用老年醫(yī)學(xué)，2001，15（2）：91-92.

[14]郭秀麗，姚士偉，張峻，等.異甘草酸鎂聯(lián)合還原型谷胱甘肽治療化療藥物性肝損傷臨床療效觀察[J].實(shí)用肝臟病雜志，2014，17（6）：575-578.

[15]雷章，盧宏達(dá)，盧馳，等.還原型谷胱甘肽對大鼠急性放射性肺損傷炎癥的影響[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2014，34（17）：1449-1453.

（收稿日期：2016-10-09 本文編輯：方菊花）