伴腦干和脊髓受累及白質(zhì)乳酸正常的腦白質(zhì)病一例

李浩洋 劉愛(ài)翠 楊燕文 楊笑 楊平 秦晉 魏世麗 李季萌 許小艷 張慶

1 病例報(bào)告患者女，32歲。以“步態(tài)不穩(wěn)11年，加重6個(gè)月”入院。21歲出現(xiàn)步態(tài)不穩(wěn)，左右搖晃易摔倒；22歲感雙下肢無(wú)力，自臥位和坐位時(shí)起立困難，上下樓梯需攙扶；23歲步態(tài)不穩(wěn)較前加重，邁步不知遠(yuǎn)近、落腳不知深淺，夜晚較白天重。入院前6個(gè)月步態(tài)不穩(wěn)再次加重，就診當(dāng)?shù)蒯t(yī)院考慮“脊髓后索病變”，給予口服B族維生素、葉酸片、輔酶和煙酰胺片等治療后無(wú)好轉(zhuǎn)。無(wú)視力、聽(tīng)力和語(yǔ)言障礙，無(wú)飲水嗆咳、吞咽困難和二便障礙。否認(rèn)肝炎、肺結(jié)核和水痘等傳染病史，否認(rèn)顱腦外傷和腦炎病史，無(wú)發(fā)熱抽搐和夜盲癥病史。20歲結(jié)婚，順產(chǎn)兩個(gè)男孩。父母系近親結(jié)婚，否認(rèn)其他家庭成員患有類似疾病。入院查體：意識(shí)清楚，言語(yǔ)清晰、流利，舌肌纖顫；雙下肢肌力5-級(jí)，雙下肢膝腱反射和跟腱反射活躍；左側(cè)Hoffmann征和Rossolimo征陽(yáng)性，下頜反射、雙側(cè)掌頜反射陽(yáng)性，右下肢 Babinski征可疑陽(yáng)性；雙側(cè)指鼻試驗(yàn)、輪替實(shí)驗(yàn)、跟-膝脛試驗(yàn)均欠穩(wěn)準(zhǔn)，右下肢顯著，Romberg(+)；胸6水平以下痛覺(jué)減退，雙髖以下音叉震動(dòng)覺(jué)減退，雙下肢關(guān)節(jié)位置覺(jué)、運(yùn)動(dòng)覺(jué)稍差，雙足弓形足并足下垂，跨閾步態(tài)。簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)29分，日常生活活動(dòng)能力量表(ADL)90分，上下樓梯需部分幫助(減5分)，穿衣(系鞋帶、紐扣)需部分幫助(減5分)。實(shí)驗(yàn)室檢查：血葉酸>24 ng/mL(正常值3.38～5.38 ng/mL)，抗胃壁細(xì)胞抗體弱陽(yáng)性(1∶40)，鐵飽和度16.7%(正常值25%～50%)，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度15.0%(正常值25%～50%)，鐵蛋白9 ng/mL(正常值14～307 ng/mL)，銅藍(lán)蛋白0.185 g/L(正常值0.200～0.600 g/L)，血液ɑ-半乳糖苷脂酶28.8 nmmol/(h·mgPr)〔正常值29.0～64.4 nmmol/(h·mgPr)〕。血常規(guī)、抗內(nèi)因子抗體、中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病抗體譜、維生素B12、同型半胱氨酸、血清鐵、轉(zhuǎn)鐵蛋白、總鐵結(jié)合力、肝腎功能、電解質(zhì)、甲狀腺功能、腫瘤標(biāo)記物、病毒全套、風(fēng)濕和免疫疾病相關(guān)抗體均正常；血芳基硫酸酯酶A、半乳糖腦苷脂酶、β-半乳糖苷脂酶、氨基己糖苷酶A和氨基己糖苷酶(A+B)水平正常；尿甘油酸和3-羥基戊二酸濃度增高，提示營(yíng)養(yǎng)障礙，余未見(jiàn)典型有機(jī)酸代謝病改變。腦脊液檢查：顱內(nèi)壓140 mmH2O(1 mmH2O=9.8 Pa)，腦脊液常規(guī)、生化及免疫球蛋白定量測(cè)定無(wú)異常；血液和腦脊液寡克隆區(qū)帶陰性，血清水通道蛋白4抗體陰性。雙下肢體感誘發(fā)電位(somatosensory evoked potential，SEP)檢測(cè)異常：胸12以上至皮層深感覺(jué)傳導(dǎo)障礙，表現(xiàn)為雙脛后神經(jīng)SEP示雙側(cè)皮層電位(P40、N50、P60)各波波幅均降低，波形分化欠佳，其余正常。肌電圖檢查顯示雙下肢神經(jīng)源性損害表現(xiàn)：(1)左腓總神經(jīng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度(MCV)減慢，波幅明顯降低，波形離散，雙脛后神經(jīng)MCV均減慢，伴傳導(dǎo)阻滯，腘窩處刺激右腓總神經(jīng)波幅明顯降低，踝部刺激右腓總神經(jīng)波形離散；(2)左、右脛后神經(jīng)F波潛伏期均延長(zhǎng)，出現(xiàn)率分別為70%和100%；(3)雙脛后神經(jīng)H反射均隱約可見(jiàn)；(4)針電極肌電圖檢測(cè)表現(xiàn)為左脛前肌靜息時(shí)未見(jiàn)自發(fā)電位，輕用力運(yùn)動(dòng)單位(motor unit，MU)平均時(shí)限增寬49%，平均電壓增高約2倍，最大用力收縮表現(xiàn)為單混相，左、右趾短伸肌和右踇展肌靜息時(shí)均未見(jiàn)自發(fā)電位，輕用力偶見(jiàn)MU，其余均正常。聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位、視覺(jué)誘發(fā)電位、心電圖和心臟彩超檢查結(jié)果正常。腦磁共振彌散加權(quán)像(DWI)、頸椎和胸椎MRI檢查結(jié)果見(jiàn)圖1、2，顱腦磁共振波譜(MRS)檢查結(jié)果見(jiàn)圖3。經(jīng)患者及家屬同意，對(duì)其一級(jí)親屬進(jìn)行血液基因檢測(cè)，先證者攜帶兩個(gè)DARS2基因突變位點(diǎn)c.983A>G和c.228-16C>A(圖4)，其父親、兩個(gè)姐姐和長(zhǎng)子均攜帶突變位點(diǎn)c.983A>G，而c.228-16C>A無(wú)突變；其母親和次子攜帶突變位點(diǎn)c.228-16C>A，而c.983A>G無(wú)突變。

注：A：T2 Flair像顯示雙側(cè)半卵圓中心異常高信號(hào)；B：T2 Flair像顯示兩側(cè)內(nèi)囊后肢和雙側(cè)側(cè)腦室旁高信號(hào)；C：T2 Flair像顯示延髓水平的雙側(cè)錐體束、雙側(cè)小腦下腳和雙側(cè)小腦半球高信號(hào)；D：T2WI像顯示內(nèi)側(cè)丘系、三叉神經(jīng)束和左側(cè)小腦上腳高信號(hào) 圖1 先證者顱腦DWI檢查結(jié)果

注：A：C1～T12水平脊髓后索長(zhǎng)條狀T2高信號(hào)；B、C：胸椎T2 軸位(B)和頸椎T2 軸位(C)顯示雙側(cè)皮質(zhì)脊髓側(cè)束高信號(hào)(黑色箭頭)，后索高信號(hào)(白色箭頭) 圖2 先證者頸椎和胸椎MRI檢查結(jié)果

注：NAA：N-乙?；扉T冬氨酸；Cho：膽堿復(fù)合物；Cr：肌酐 圖3 先證者顱腦MRS檢查結(jié)果顯示雙側(cè)側(cè)腦室旁NAA峰降低，Cho峰升高，未見(jiàn)升高的乳酸峰

2 討論伴有腦干和脊髓受累及白質(zhì)乳酸升高的腦白質(zhì)病(leukoencephalopathy with brain stem and spinal cord involvement and elevated white matter lactate，LBSL)是由編碼線粒體天冬氨酸-tRNA合成酶(aspartyl tRNA synthetase，AspRS)的DARS2基因突變所致的常染色體隱性遺傳疾病，主要特征為緩慢進(jìn)展的共濟(jì)失調(diào)和雙下肢肌張力增高，成人發(fā)病較兒童和青少年罕見(jiàn)，MRI特點(diǎn)為彌漫性不均勻的腦白質(zhì)信號(hào)異常和選擇性累及顱腦和脊髓的傳導(dǎo)束，可表現(xiàn)為T2高信號(hào)和/或T1低信號(hào)，MRS檢查可見(jiàn)腦白質(zhì)出現(xiàn)升高的乳酸峰[1-4]。

注：A：第2內(nèi)含子chr1-173808647p.Y328C位點(diǎn)c.228-16C>A存在雜合突變；B：第10外顯子chr1-173797455 splice位點(diǎn)c.983A>G存在雜合突變 圖4 先證者血液基因受檢位點(diǎn)的Sanger測(cè)序圖片

本例患者成年發(fā)病，慢性病程，臨床特征為步態(tài)不穩(wěn)伴摔跤，基因檢測(cè)顯示先證者攜帶兩個(gè)DARS2基因突變位點(diǎn)，其中來(lái)自母親的c.228-16C>A是常見(jiàn)的致病性突變位點(diǎn)，一般位于第2內(nèi)含子(鄰近外顯子3)的剪接受體位點(diǎn)，可導(dǎo)致氨基酸剪切區(qū)域突變。這和Scheper等[4]報(bào)道的結(jié)果一致。來(lái)源于其父親的c.983A>G基因突變位點(diǎn)，尚未在人類基因突變數(shù)據(jù)庫(kù)(Human Gene Mutation Database，HGMD)中找到，該位點(diǎn)可能為又一新的LBSL致病性突變位點(diǎn)。該患者可確診為DARS2復(fù)合雜合子突變的LBSL。據(jù)Steenweg等[2]報(bào)道的LBSL磁共振成像的特點(diǎn)，LBSL影像學(xué)診斷應(yīng)符合病變累及3個(gè)主要部位和至少1個(gè)次要部位：(1)主要病灶部位：1)深部腦白質(zhì)(皮質(zhì)下較少受累)，2)脊髓后索和皮質(zhì)脊髓側(cè)束，3)延髓和(或)內(nèi)側(cè)丘系水平的錐體束；(2)次要病灶部位：1)胼胝體壓部受累，2)內(nèi)囊后肢受累，3)上、下小腦腳受累，4)中腦三叉神經(jīng)束受累，5)延髓脊髓小腦前束受累，6)延髓三叉神經(jīng)束受累，7)小腦白質(zhì)受累。如在未行脊髓MRI檢查的情況下，腦MRI顯示的延髓和內(nèi)側(cè)丘系水平的錐體束應(yīng)均受累方可診斷LBSL。本例患者符合上述所有的主要標(biāo)準(zhǔn)和4個(gè)次要標(biāo)準(zhǔn)(第2、3、4和7項(xiàng))。此外，該例患者M(jìn)RS檢測(cè)未見(jiàn)升高的乳酸峰，這與Werner等[1]報(bào)道的LBSL患者M(jìn)RS檢查所示乳酸可正常的結(jié)果相一致。

LBSL應(yīng)和髓鞘化低下伴腦干、脊髓受累及下肢痙攣的白質(zhì)腦病(hypomyelination with brain stem and spinal cord involvement and leg spasticity，HBSL)[5]、丘腦腦干受累性腦白質(zhì)病伴高乳酸血癥(leukoencephalopathy with thalamus and brain stem involvement and high lactate，LTBL)[6]、弗里德賴希氏共濟(jì)失調(diào)(Friedreich ataxia，F(xiàn)RDA)[7]等少見(jiàn)腦白質(zhì)病相鑒別。

通過(guò)臨床特征、實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)檢查對(duì)青年腦白質(zhì)疾病的病因進(jìn)行初篩，完善基因檢測(cè)可進(jìn)行確診。避免近親結(jié)婚可減少遺傳病的發(fā)生。