術(shù)后早期血糖異常對食管癌根治術(shù)患者短期預后的預測價值

王莉莉 葛圣金 金玲艷 李倩倩

（1復旦大學附屬中山醫(yī)院麻醉科 上海 200032；2復旦大學附屬上海市第五人民醫(yī)院麻醉科 上海 200240；3安徽省立醫(yī)院麻醉科 合肥 230001）

隨著腔鏡手術(shù)的開展和麻醉技術(shù)的不斷更新，食管癌手術(shù)患者術(shù)后臨床不良事件發(fā)生率明顯下降［1-2］。圍術(shù)期血糖管理仍是關(guān)系預后的重要環(huán)節(jié)，血糖異常（高血糖、血糖波動和低血糖）則是影響手術(shù)患者短期預后不良的因素［3-9］，有研究認為加強血糖控制有利于改善患者預后［10-11］。既往血糖與預后的研究多針對心血管疾病或急診重癥患者［11，16］，目前關(guān)于食管癌患者圍術(shù)期血糖管理的研究甚少。本研究旨在探討術(shù)后早期血糖異常對食管癌根治術(shù)患者術(shù)后短期預后的預測價值，為進一步研究食管癌根治術(shù)患者術(shù)后血糖管理方案提供臨床醫(yī)學證據(jù)。

資料和方法

資料收集及分組回顧性收集復旦大學附屬中山醫(yī)院2015 年4 月至2017 年9 月行食管癌根治術(shù)患者的住院病例，排除有嚴重系統(tǒng)疾病者、年齡>80 歲及病史資料缺失的患者。收集的數(shù)據(jù)包括人口學特征和術(shù)前已知的夾雜癥（呼吸系統(tǒng)疾病、心臟病、高血壓、糖尿病等），采集病史中術(shù)后入外科監(jiān)護室后第1 個血糖值，術(shù)后傷口恢復情況（包括有無感染），肺部感染情況（具備影像學證據(jù)并有臨床表現(xiàn)等），食管瘺，乳糜胸，心血管意外發(fā)生情況（術(shù)后發(fā)生心律失常、心跳驟停、心衰等），其他并發(fā)癥（臟器功能衰竭、術(shù)后出血、喉返神經(jīng)損傷等），外科監(jiān)護室住院天數(shù)，總住院天數(shù)，病死率，術(shù)后抗生素使用情況等。

高血糖評價標準根據(jù)2015 年版圍術(shù)期血糖管理專家共識［12］，推薦監(jiān)護室患者血糖控制低于8.4 mmol/L。按照入外科監(jiān)護室后第1 個血糖值分為正常血糖（NG）組及高血糖（HG）組。

以術(shù)前空腹血糖為基礎血糖，將患者按照手術(shù)前后血糖值差分組。根據(jù)2015 年版圍術(shù)期血糖管理專家共識［12］，術(shù)后血糖高于10.0 mmol/L 需胰島素治療以穩(wěn)定血糖，考慮術(shù)前血糖正常值上限為6.1 mmol/L，據(jù)此取差值4 mmol/L。將患者分為術(shù)后血糖升高較小組（<4 mmol/L，A 組）和術(shù)后血糖升高較大組（≥4 mmol/L，B 組）。

統(tǒng)計學分析本研究采用SPSS 20.0 統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析。連續(xù)變量表示為±s，用t檢驗進行評價；分類變量表示為頻率和百分比，用χ2檢驗和Wilcoxon 秩和檢驗分析；用多元Logistic 回歸校正混雜因素。P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

術(shù)后高血糖組與正常血糖組患者的基本資料共308 例患者入組，其中1 例術(shù)后血糖值為3.8 mmol/L，未單獨成組。其余307 例患者分為正常血糖組（NG 組，n=215）及高血糖組（HG 組，n=92），正常血糖組包括正常低值血糖（≤5.6 mmol/L，n=24），高血糖組包括嚴重高血糖（≥11.1 mmol/L，n=5）（表1）。兩組間年齡（P<0.001）、性別（P=0.001）及是否合并糖尿?。≒=0.004）差異有統(tǒng)計學意義。高血糖組患者年齡較大，女性比例較高，合并糖尿病患者比例較高。

表1 正常血糖組與高血糖組患者的基本資料Tab 1 Characteristics of patients in hyperglycemia group and normal blood glucose groups［n（%）or x±s］

術(shù)后血糖值與各項結(jié)局及死亡率分析高血糖與各項結(jié)局包括傷口感染、呼吸系統(tǒng)感染、吻合口瘺、乳糜胸、心血管不良事件、ARDS、死亡率的關(guān)系，未發(fā)現(xiàn)術(shù)后早期高血糖為食管癌根治術(shù)后預后不良的危險因素（表2）。

按年齡、性別、是否合并糖尿病病史分層進行風險評估，也未發(fā)現(xiàn)術(shù)后早期高血糖為食管癌根治術(shù)后預后不良的危險因素（表3~5）。

按血糖波動分組患者的基本資料307 例患者以術(shù)前、術(shù)后血糖值差分組，血糖升高<4 mmol/L（A）組255 例，血糖升高≥4 mmol/L（B）組52 例。兩組間年齡（P=0.020）和性別（P=0.017）差異均有統(tǒng)計學意義。B 組患者年齡較大，女性占比更高（表6）。

血糖波動與各項結(jié)局采用χ2檢驗分析食管癌根治術(shù)后短期預后的各項結(jié)局與血糖波動值的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)不良事件總發(fā)生率（P=0.001，OR=2.727，95%CI：1.484~5.013）和病死率（P=0.004，OR=7，95%CI：1.518~32.277）差異均有統(tǒng)計學意義（表7）。針對不良事件總發(fā)生率和病死率這兩個結(jié)局，將各種危險因素放入多元Logistics 回歸模型中，發(fā)現(xiàn)血糖波動大這個危險因素的OR 值分別為2.641（P=0.003，95%CI：1.402~4.976）和7.539（P=0.012，95%CI：1.534~36.713）（表8~9）。

表2 高血糖與短期預后的相關(guān)性Tab 2 Correlation between hyperglycemia and short-term outcomes ［n（%）or x±s］

按年齡分層做風險評估對于60 歲以下患者中呼吸功能衰竭致術(shù)后使用呼吸機這個結(jié)局，血糖波動是一個顯著相關(guān)危險因素（P=0.044，OR=11.625，95%CI：1.440~93.871）；對于60~70 歲患者中不良事件總發(fā)生率這個結(jié)局，血糖波動是一個中等 相 關(guān) 危 險 因 素（P=0.029，OR=2.296，95%CI：1.078~4.890）（表10）。

討 論

食管癌是我國惡性腫瘤中死亡順位排名第4 的惡性腫瘤，是預后較差的消化系統(tǒng)腫瘤［13］，通過外科技術(shù)、麻醉管理的提高及術(shù)后監(jiān)護室的支持，有助于改善食管癌患者短期預后。其中一項重要組成部分就是圍術(shù)期的血糖管理。雖有文獻闡述圍術(shù)期血糖值的異常（高血糖、低血糖和血糖波動）與患者預后不良的相關(guān)性［4，9，11，14］，但尚缺乏食管癌方面的資料。

表3 按性別分層后高血糖與短期預后的相關(guān)性Tab 3 Correlation between hyperglycemia and poor short-term outcomes after stratification by gender ［n（%）］

表4 按合并糖尿病與否分層后高血糖與短期預后的相關(guān)性Tab 4 Correlation between hyperglycemia and short-term outcomes after stratification by diabetes mellitus ［n（%）］

表5 按年齡分層后高血糖與短期預后的相關(guān)性Tab 5 Correlation between hyperglycemia and short-term outcomes after stratification by age ［n（%）or x±s］

表6 血糖波動較大組與血糖波動較小組患者的基本資料Tab 6 Characteristics of patients in higher and lower blood glucose fluctuation groups ［n（%）or x±s］

本研究同時納入糖尿病患者和非糖尿病患者，其中7 例住院期間死亡的患者均為非糖尿病患者。有研究在其他手術(shù)圍術(shù)期也發(fā)現(xiàn)非糖尿病患者的風險高于糖尿病患者，并解釋可能是由于實際臨床工作中術(shù)前已知的糖尿病患者更容易得到關(guān)注及治療［4］。故而，非糖尿病患者的圍術(shù)期血糖管理同樣值得我們重視。

關(guān)于早期高血糖與患者預后相關(guān)性的研究結(jié)果并不一致。Kutz 等［11］的研究納入了7 132 名急診科患者，認為早期高血糖與患者預后不良相關(guān)。van den Berghe 等［15］的應用胰島素控制血糖，認為嚴格控制危重患者的血糖能夠降低發(fā)病率和死亡率，從反面論證了高血糖與預后的關(guān)系。而Smith 等［16］關(guān)于高血糖與腦外傷預后的研究結(jié)果則顯示，外傷后持續(xù)48 h 以上的高血糖與預后差有關(guān)系，但早期高血糖與預后的相關(guān)性不強。本研究將患者按術(shù)后早期血糖分為正常血糖組與高血糖組，按照性別、年齡、糖尿病病史等因素分層進行風險評估，差異無統(tǒng)計學意義，與Smith 等［16］的結(jié)果較一致。此結(jié)果提示，除注意單次高血糖外，更應重視患者是否存在持續(xù)性高血糖。

表7 血糖波動與短期預后的相關(guān)性Tab 7 Correlation between blood glucose fluctuation and short-term outcomes ［n（%）or x±s］

表10 多元Logistic 回歸校正混雜因素后的病死率Tab 10 Mortality with multivariate Logistic regression correcting for confounding factors （n=308）

血糖波動的研究起始于一些熱衷于用胰島素控制高血糖以期達到改善預后的研究，在研究過程中意外發(fā)現(xiàn)血糖較大波動會增加死亡率和發(fā)病率［17］。有關(guān)血糖波動的臨床研究中，患者多為急癥或危重患者，重癥患者的血糖控制目標已有報道，而擇期手術(shù)患者中血糖波動的研究尚不多見，目前尚無理想的血糖控制目標，故采用適當寬松的血糖控制方案［12］。本研究發(fā)現(xiàn)以術(shù)前空腹血糖值為基礎，術(shù)后早期血糖升高幅度較大（≥4 mmol/L）是術(shù)后短期不良事件總發(fā)生率、病死率的危險因素。在校正性別、年齡等混雜因素后，針對術(shù)后不良事件總發(fā)生率這個結(jié)局，術(shù)后血糖升高幅度較大是中等相關(guān)的危險因素，而針對病死率這個結(jié)局，則是強相關(guān)的危險因素。另外，我們發(fā)現(xiàn)術(shù)后早期血糖升高幅度較大是60 歲以下患者術(shù)后發(fā)生呼吸功能衰竭而使用呼吸機的強相關(guān)危險因素。

根據(jù)Quagliaro 等［6-7］的研究結(jié)論：在體外環(huán)境中穩(wěn)定的高血糖與間歇性高血糖（即血糖波動）同樣造成內(nèi)皮細胞損傷，而間歇性高血糖環(huán)境中內(nèi)皮功能障礙、氧化應激反應及凋亡表現(xiàn)更為明顯。本研究選擇食管癌根治術(shù)患者作為研究對象，手術(shù)創(chuàng)傷大、患者焦慮緊張、麻醉和術(shù)后疼痛等均可引起糖代謝異常［3］，促使血管內(nèi)皮功能障礙，加速脂肪分解，產(chǎn)生過量的游離脂肪酸［4］，引起白細胞吞噬能力和傷口愈合速度明顯下降等［5］，其與術(shù)后短期并發(fā)癥及死亡有關(guān)。根據(jù)以上研究，我們認為術(shù)后早期血糖較術(shù)前基礎血糖升高幅度較大的情況下，食管癌根治術(shù)后不良事件發(fā)生率更高，對于預測術(shù)后短期預后不良有一定價值，為下一步研究食管癌根治術(shù)患者圍術(shù)期血糖控制目標，以減少術(shù)后患者血管內(nèi)皮損傷等障礙及降低并發(fā)癥發(fā)生率提供了臨床依據(jù)。

本研究為回顧性隊列研究，不足之處在于未能將術(shù)后胰島素使用情況納入。進一步研究需將實驗設計為前瞻性研究，還需控制納入病例的腫瘤位置、分期、分型及術(shù)者等影響預后的混雜因素，且可在術(shù)前檢測糖化血紅蛋白水平，發(fā)現(xiàn)隱匿性糖尿病患者，則結(jié)果將更為可靠。