局部晚期鼻咽癌同期調(diào)強(qiáng)放化療的黏膜炎和靜脈炎

周云洪 閔鳳英 薛 芬 何霞云 孟曉燕△

（1復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放療科 上海 200032；2復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系 上海 200032）

鼻咽癌是我國南方地區(qū)常見的一種惡性腫瘤，其治療方式以單純放療（分期早）及放化療聯(lián)合的綜合治療（分期局部晚期）模式為主［1-3］。在同期放化療中，重度口腔黏膜炎、體重下降、增強(qiáng)計(jì)算機(jī)斷層掃描術(shù)（computer tomography，CT）掃描時(shí)的造影劑和化療藥物引起的靜脈炎等是常見的治療相關(guān)急性不良反應(yīng)，嚴(yán)重時(shí)可造成治療延遲或中斷，影響患者療效［4-5］。因此，如何有效降低這些不良反應(yīng)的發(fā)生率、及時(shí)方便地進(jìn)行對(duì)癥支持處理具有重要作用。

資料和方法

一般資料 回顧性分析2009 年1 月至2015 年12 月期間在本院放療科接受治療的132 例初治鼻咽癌患者，其中男性患者97 例，女性患者35 例；中位年齡48（17~73）歲。全部患者治療前予外周中心靜脈 置 管（peripherally inserted central catheter，PICC）?；颊逰SP 評(píng)分均大于70。分期為Ⅱ~Ⅳ期，其中Ⅱ期（淋巴結(jié)≥3 cm）占28.0%，Ⅲ、Ⅳ期分別占37.1%和34.9%。所有患者均接受同期放化療，包括59.9%誘導(dǎo)化療+同期放化療，10.6%同期放化療+輔助化療及29.5%單純同期放化療。

放療 患者取仰臥位，頭頸肩面罩固定。采用增強(qiáng)CT 定位掃描：所有患者從PICC 中注入造影劑（2/3 診斷劑量）。范圍從顱頂?shù)芥i骨頭下緣下2 cm，腫瘤靶區(qū)（gross tumor volume，GTV）包括鼻咽部原發(fā)灶和陽性淋巴結(jié)，臨床靶區(qū)（clinical target volume，CTV）包 括GTV、亞 臨 床 病 灶，GTV 和CTV 須外擴(kuò)3~5 mm 作為計(jì)劃靶區(qū)（planning target volume，PTV）。針對(duì)鼻咽部原發(fā)灶，T1~2期處方劑量為66.0 Gy/30 次，T3~4 期處方劑量為70.4 Gy/32 次；頸部陽性淋巴結(jié)處方劑量為66.0 Gy，放療次數(shù)同原發(fā)灶。

化療 132 例患者放療期間行同期化療。順鉑30 mg/m2/周靜脈滴注，79 例、14 例患者分別結(jié)合順鉑為基礎(chǔ)的誘導(dǎo)/輔助化療。

口腔基礎(chǔ)護(hù)理 治療前向患者及家屬解釋口腔黏膜炎的預(yù)防與護(hù)理，包括齲齒等口腔疾病的診治；每周檢查口腔黏膜，確保及時(shí)發(fā)現(xiàn)口腔問題；多飲水，保持口腔濕潤；使用軟毛刷和含氟牙膏清潔口腔；用不含酒精的漱口液含漱，漱后30 min 再進(jìn)食；盡量少帶假牙；禁止吃酸、辣、燙、過敏食物。

PICC 置管方法及維護(hù) 方法：穿刺前向患者及家屬講解PICC 置管的方法、優(yōu)缺點(diǎn)及注意事項(xiàng)，簽署知情同意書。評(píng)估患者的血管條件，選擇適宜的血管進(jìn)行穿刺（首選貴要靜脈，次選肱靜脈和頭靜脈）。置管后須行X 片確保位置準(zhǔn)確。維護(hù)：每次輸注液體后需要用生理鹽水進(jìn)行沖管。每周應(yīng)更換敷料及接頭一次（包括治療間歇期）。更換時(shí)先去除原有敷料，用乙醇清潔皮膚，再以穿刺點(diǎn)為中心用碘伏棉球消毒皮膚及導(dǎo)管，最后更換正壓接頭。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS22.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。生存資料采用Kaplan-Meier 法計(jì)算。

結(jié)果

放療療效 全部患者完成放療計(jì)劃。中位隨訪時(shí)間46（4~88）個(gè)月，30 例患者（22.7%）發(fā)生不同部位的治療失?。òㄟM(jìn)展、復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移），其中單純局部失敗8 例，單純區(qū)域失敗4 例，單純遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移14 例，局部失敗+區(qū)域失敗2 例，區(qū)域失敗+遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移1 例，局部失敗+區(qū)域失敗+遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移1 例。15 例患者（11.4%）死亡，其中4 例死于局部復(fù)發(fā)，6 例死于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，2 例死于局部區(qū)域復(fù)發(fā)+遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，1 例死于第二原發(fā)腫瘤，2 例因非腫瘤相關(guān)性疾病死亡。全組患者的5 年生存率為82.4%，5 年鼻咽、區(qū)域淋巴結(jié)控制率分別是90.3%和92.0%，5 年無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率為83.3%。

黏膜反應(yīng)及對(duì)癥處理 根據(jù)RTOG 分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，治療期間全組患者中3.1%、56.8%、38.6%、1.5%出現(xiàn)1 度、2 度、3 度、4 度黏膜 炎，60.6%行補(bǔ)液支持、中位補(bǔ)液時(shí)間6（2~18）天、中位體重下降11.3%（0~26.7%）。發(fā)生重度（3 度及以上）黏膜炎患者的中位體重下降幅度顯著高于輕度（1~2 度）黏膜炎患者［13.3%（9.0%~23.0%）vs. 8.3%（0~27.0%），P<0.001］。黏膜炎的處理：（1）漱口、多喝液體；（2）對(duì)疼痛明顯患者予止痛處理；（3）對(duì)進(jìn)食減少患者通過靜脈補(bǔ)充營養(yǎng)，對(duì)黏膜炎明顯的患者同時(shí)予抗感染。

靜脈炎 經(jīng)PICC 置管的同期放化療患者在化療期間和增強(qiáng)定位CT 注射造影劑時(shí)均未發(fā)生靜脈炎，其中1 位患者發(fā)生靜脈血栓，經(jīng)過抗凝、制動(dòng)處理后好轉(zhuǎn)。

討論鼻咽癌同期調(diào)強(qiáng)放化療較二維放療明顯提高療效。Lee 等［6］分析了5 037 例鼻咽癌二維治療的結(jié)果，其5 年局部控制率、區(qū)域控制率、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率和總生存率分別是66%、67%、62%和52%。本組的5 年局部控制率、區(qū)域控制率、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率和總生存率分別是90.3%、92.0%、83.3%和82.4%，較上述結(jié)果均明顯提高，與文獻(xiàn)報(bào)道一致［7-8］。Sun等［9］分析調(diào)強(qiáng)放療提高療效的原因主要有：（1）現(xiàn)代影像技術(shù)（PET-CT、MRI 等）、增強(qiáng)定位CT 能清楚顯示腫瘤侵犯范圍，有利于靶區(qū)和正常組織勾畫；（2）各種放療輔助設(shè)備的使用提高了治療的準(zhǔn)確性；（3）結(jié)合化療。

同期放化療時(shí)黏膜炎發(fā)生的原理：（1）寄生于口腔病原體微生物迅速繁殖，破壞口腔黏膜屏障；（2）化療的細(xì)胞毒作用直接導(dǎo)致黏膜炎；（3）化療等免疫抑制劑、大量抗生素引起口腔菌群失調(diào)，使條件致病菌迅速繁殖；（4）放療導(dǎo)致口腔黏膜上皮細(xì)胞更新率降低，造成黏膜破裂損傷；（5）口腔衛(wèi)生不良（包括義齒、放療引起唾液分泌下降）。黏膜炎的患者出現(xiàn)局部疼痛、味覺障礙、進(jìn)食困難、體重下降［10］。

國際指南要求對(duì)放療、化療引起的黏膜炎全程管理，包括2014 年美國腫瘤支持治療多國協(xié)會(huì)/國際口腔腫瘤學(xué)會(huì)（MASCC/ISOO）循證臨床實(shí)踐指南和2019 年英國癌癥護(hù)理口腔黏膜炎組（UKOMIC）口腔管理指南。黏膜炎的治療原則：（1）減輕癥狀；（2）促進(jìn)愈合；（3）防治合并感染；（4）醫(yī)護(hù)人員的宣教。本組患者在治療前全部得到了黏膜炎的預(yù)防和處理的說明，并根據(jù)黏膜炎程度予減輕疼痛、補(bǔ)液支持、抗感染等治療［11］。

鼻咽癌同期放化療的黏膜炎發(fā)生比例較高，體重下降和療程延長是預(yù)后不良因素。同期放化療期間，47.8%~52.4%的患者會(huì)出現(xiàn)重度黏膜反應(yīng)，42%~44%的患者會(huì)出現(xiàn)重度體重下降，而重度黏膜反應(yīng)和體重下降均會(huì)影響患者對(duì)治療的耐受性，導(dǎo)致放療延遲或中斷，從而影響患者預(yù)后［12-14］。Wu等［12］研究提示，放療期間體重下降超過7.5%的患者與未超過7.5%的患者相比，5 年生存率顯著降低（75.7%vs.88.6%，P=0.034）。本組患者中分別有38.6%、1.5% 出現(xiàn)3、4 度黏膜 炎，60.6% 行 補(bǔ) 液支持、中位體重下降11.3%（0~26.7%），而發(fā)生重度（3 度及以上）黏膜炎患者的中位體重下降幅度顯著高于輕度（1~2 度）黏膜炎患者。針對(duì)黏膜反應(yīng)或體重下降，及時(shí)、積極的靜脈營養(yǎng)支持治療十分重要。由于本組患者在治療前接受了PICC 置管，這些患者得到了及時(shí)、方便、快捷、有效的補(bǔ)液支持治療，無患者因不良反應(yīng)而導(dǎo)致放療延遲或中斷。

PICC 是將導(dǎo)管經(jīng)肘前淺靜脈穿刺置入［15］，由于其導(dǎo)管可以直接進(jìn)入上腔靜脈，而上腔靜脈處血流速度快，能夠減少刺激性藥物損害血管而造成的靜脈炎［16］。艾紅娟等［17］評(píng)估患者行增強(qiáng)掃描時(shí)通過PICC 管注射造影劑，效果良好，無不良反應(yīng)發(fā)生，在掃描結(jié)束后做好封管等后續(xù)護(hù)理工作可以有效避免堵管發(fā)生；且通過導(dǎo)管推注造影劑，可縮短造影劑強(qiáng)化峰值時(shí)間，增強(qiáng)效果更好［18］。對(duì)于本研究中的鼻咽癌患者來說，定位時(shí)注射2/3 診斷劑量的造影劑行增強(qiáng)CT 掃描可以增加靶區(qū)勾畫的精確度，提前予PICC 置管可以避免造影劑外滲引起的靜脈炎。需要指出：文獻(xiàn)報(bào)道從PICC 中注入造影劑可能出現(xiàn)堵塞等并發(fā)癥，Buijs 等［19］總結(jié)，0~1.8%的患者在注射造影劑過程中因?qū)Ч軝C(jī)械性堵塞而出現(xiàn)導(dǎo)管破裂，因此通過PICC 注射造影劑時(shí)需要注意造影劑注入速度及劑量、增強(qiáng)掃描后封管及健康宣教等護(hù)理工作。放化療患者PICC 置管避免了化療藥物對(duì)血管的刺激。盡管PICC 置管有諸多優(yōu)勢，但也存在一些并發(fā)癥，如局部感染、導(dǎo)管堵塞、靜脈血栓等［20］，本組中有1 例靜脈血栓，經(jīng)過抗凝、患肢制動(dòng)等處理后好轉(zhuǎn)。

綜上所述，局部晚期鼻咽癌采用同期放化療能取得較好的療效，但會(huì)出現(xiàn)明顯的黏膜炎和靜脈炎，對(duì)口腔黏膜炎需要全程管理、積極預(yù)防、正確評(píng)估、分級(jí)治療、控制疼痛。治療前使用PICC 置管不但有利于患者避免化療和造影劑引起的靜脈炎，更利于補(bǔ)液支持治療和提高療效.