胸段食管鱗癌隆突下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)分層

李強(qiáng)明，張國慶，侯志超，劉旭東，劉天陽，趙 松，李向楠

食管癌最主要的轉(zhuǎn)移方式是淋巴道轉(zhuǎn)移，區(qū)域性淋巴結(jié)清掃是食管癌研究的熱點(diǎn)問題。目前，第十一版JESD-TNM食管癌分期標(biāo)準(zhǔn)[1]和第八版AJCC-TNM食管癌分期標(biāo)準(zhǔn)[2]均將隆突下淋巴結(jié)列為食管癌轉(zhuǎn)移的區(qū)域淋巴結(jié)。既往研究顯示，食管鱗癌隆突下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移概率為2.1%～23.8%[3-10]。而隆突下淋巴結(jié)在食管癌中的預(yù)后價(jià)值仍存在爭議，Shimada等[11]認(rèn)為徹底清掃該區(qū)域淋巴結(jié)能夠降低腫瘤復(fù)發(fā)，改善患者長期預(yù)后。然而，Hu等[12]認(rèn)為隆突下淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移與胸段食管鱗癌患者預(yù)后無關(guān)，徹底清掃隆突下淋巴結(jié)會增加手術(shù)并發(fā)癥和圍手術(shù)期死亡率。

淋巴結(jié)清掃的范圍應(yīng)以淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能性為依據(jù)，并應(yīng)綜合考慮手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)、術(shù)后并發(fā)癥和患者受益情況。淋巴結(jié)清掃的最佳策略應(yīng)該是篩選出高危人群，然后重點(diǎn)干預(yù)。本研究探討了胸段食管鱗癌隆突下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素，并建立胸段食管鱗癌隆突下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測模型及轉(zhuǎn)移概率的風(fēng)險(xiǎn)分層?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 對象和方法

1.1 研究對象回顧性分析2015年3月至2019年4月在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院胸外科行食管癌根治術(shù)并系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃的胸段食管鱗癌患者的臨床病理資料。

1.2 納入排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①行胸段食管鱗癌根治術(shù)并≥1枚隆突下淋巴結(jié)清掃；②實(shí)現(xiàn)RO切除；③清掃淋巴結(jié)總數(shù)≥15枚；④臨床病理資料完整；⑤簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①食管腺癌；②頸段或腹段食管鱗癌；③未行隆突下淋巴結(jié)清掃；④清掃淋巴結(jié)總數(shù)<15枚；⑤既往接受過放療或化療；⑥其他惡性腫瘤病史或食管轉(zhuǎn)移癌；⑦非R0切除；⑧病理T4期；⑨原位癌及癌前病變；⑩臨床病理資料不完整。

1.3 觀察指標(biāo)收集患者的年齡、性別、手術(shù)方式(微創(chuàng)或開胸)、腫瘤位置(胸上段、胸中段或胸下段)、腫瘤長度(≤3 cm、>3 cm且≤5 cm或>5 cm)、腫瘤分化程度(高分化、中分化或低分化)、腫瘤病理T分期(T1、T2或T3)、神經(jīng)侵犯(是或否)和脈管侵犯(是或否)和胸部陽性淋巴結(jié)數(shù)目(不計(jì)入隆突下淋巴結(jié)，下同)。本研究中腫瘤位置和淋巴結(jié)分組根據(jù)第十一版JESD-TNM食管癌分期標(biāo)準(zhǔn)作為參考，腫瘤病理T分期根據(jù)美國第八版AJCC-TNM食管癌分期標(biāo)準(zhǔn)作為參考。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 23.0和RStudio 3.4軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。單因素分析采用χ2檢驗(yàn)，將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入多因素Logistic回歸分析。進(jìn)一步基于獨(dú)立危險(xiǎn)因素建立nomogram隆突下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移模型，同時(shí)繪制校正曲線和決策曲線，模型的辨別能力采用c-指數(shù)來衡量。然后根據(jù)nomogram模型對隆突下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)測的總分進(jìn)行“遞歸分割分析(recursive partitioning analysis, RPA)”，最終建立一個(gè)用于隆突下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)測的樹形結(jié)構(gòu)模型，又稱為“決策樹模型”。

2 結(jié)果

2.1 隆突下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)共625例患者進(jìn)入本研究，其中73例患者有隆突下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移率為11.68%(73/625)。

2.2 單因素分析隆突下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素腫瘤位置(P=0.023)、腫瘤長度(P=0.012)、腫瘤分化程度(P=0.002)、病理T分期(P<0.001)、神經(jīng)侵犯(P=0.003)、脈管侵犯(P=0.006)和胸部淋巴結(jié)陽性(P<0.001)是胸段食管鱗癌隆突下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素。而性別(P=0.486)、年齡(P=0.481)和手術(shù)方式(P=0.284)不是胸段食管鱗癌隆突下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素。見表1。

表1 患者臨床病理資料與隆突下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系 例(%)

2.3 多因素Logistic回歸分析隆突下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素將患者的腫瘤位置、腫瘤長度、腫瘤分化程度、病理T分期、神經(jīng)侵犯、脈管侵犯和胸部淋巴結(jié)陽性納入多因素Logistic回歸分析模型。結(jié)果顯示腫瘤長度(χ2=4.892，OR=1.627，95%CI為1.057～2.505，P=0.027)、病理T分期(χ2=9.935，OR=1.999，95%CI為1.300～3.076，P=0.002)和胸部淋巴結(jié)陽性(χ2=41.388，OR=6.742，95%CI為3.769～12.058，P<0.001)是胸段食管鱗癌隆突下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表2。

表2 隆突下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的多因素Logistic分析

2.4 隆突下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)測模型和風(fēng)險(xiǎn)分層的建立與評價(jià)將腫瘤長度、病理T分期和胸部陽性淋巴結(jié)數(shù)目納入RStudio軟件，本研究建立了隆突下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的nomogram模型(圖1)、校正曲線(圖2)、決策曲線(圖3)和決策樹模型(圖4)。隆突下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移nomogram模型的c-指數(shù)為0.814，表明模型有較理想的判別能力。校正曲線顯示，基于預(yù)測模型的預(yù)測概率與實(shí)際淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移概率有較好的吻合度。決策曲線分析驗(yàn)證模型的臨床實(shí)用性，展示了在不同閾值隆突下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移模型的凈收益，當(dāng)概率閾值介于0.018～0.625時(shí)應(yīng)用該預(yù)測模型有較好的收益。決策樹模型顯示，依據(jù)隆突下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移概率的高低將患者分為4個(gè)風(fēng)險(xiǎn)亞組。低危組：胸部陽性淋巴結(jié)總數(shù)0～2枚；中低危組：胸部陽性淋巴結(jié)總數(shù)3-4枚+腫瘤長度<5 cm；中高危組：胸部陽性淋巴結(jié)總數(shù)3～4枚+腫瘤長度≥5 cm；高危組：胸部陽性淋巴結(jié)總數(shù)≥5枚。各風(fēng)險(xiǎn)亞組隆突下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移概率分別為8.22%、34.78%、53.85%和64.71%。變量賦值：腫瘤長度：1=腫瘤長度≤3 cm；2=腫瘤長度>3 cm且≤5 cm；3=腫瘤長度>5 cm。腫瘤病理T分期：1=腫瘤病理T1期；2=腫瘤病理T2期；3=腫瘤病理 T3期。不同變量值對應(yīng)頂部“得分”坐標(biāo)，得到各個(gè)變量不同的分值；所有變量的評分總和即為“總分”，根據(jù)對應(yīng)的轉(zhuǎn)移概率即可預(yù)測每個(gè)患者隆突下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移概率。

圖1 隆突下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移nomogram模型

圖2 隆突下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移nomogram模型的校正曲線

圖3 隆突下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移nomogram模型的決策曲線

圖4 隆突下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移RPA決策樹模型

3 討論

食管癌最主要的治療方式是腫瘤切除并消化道重建加系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃。隆突下淋巴結(jié)位于氣管與左、右主支氣管分叉下方，目前食管癌手術(shù)時(shí)常規(guī)清掃該區(qū)域淋巴結(jié)。研究顯示，術(shù)中徹底行隆突下淋巴結(jié)清掃術(shù)，將導(dǎo)致手術(shù)時(shí)間長、出血多、創(chuàng)傷大及并發(fā)癥多[12-13]。尤其是術(shù)后肺部并發(fā)癥發(fā)生率增高，主要原因可能為：①術(shù)者操作不當(dāng)，容易引起氣管、支氣管膜部損傷，術(shù)后可能繼發(fā)氣管、支氣管胸膜瘺；②清掃該區(qū)域淋巴結(jié)時(shí)可能損傷迷走神經(jīng)的肺叢分支，造成患者術(shù)后咳痰和排痰困難；③為了充分暴露術(shù)野，需要助手牽拉和壓迫肺，容易造成肺水腫。④手術(shù)器械的熱能量會刺激氣管支氣管壁，引起術(shù)后氣管、支氣管分泌物增加。隨著外科微創(chuàng)技術(shù)的發(fā)展，微創(chuàng)食管癌根治術(shù)逐漸取代了以往開胸手術(shù)，術(shù)野得到充分的照明，局部解剖結(jié)構(gòu)顯露得也更加清楚，但是上述問題并沒有得到有效解決。因此，探討胸段食管鱗癌隆突下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素，并建立隆突下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測模型和風(fēng)險(xiǎn)分層，具有重要的臨床意義。

本研究中腫瘤長度≤3 cm、>3 cm且≤5 cm和>5 cm的胸段食管鱗癌隆突下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率分別是9.57%(20/209)、9.34%(24/257)和18.24%(29/159)，腫瘤長度>5 cm的胸段食管鱗癌隆突下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移概率是腫瘤長度≤3 cm或>3 cm且≤5 cm的2倍。據(jù)朱自江等[10]的單因素分析顯示，隆突下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與腫瘤長度有關(guān)；而多因素分析顯示，隆突下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與腫瘤長度無關(guān)。而本研究結(jié)果與Liu等[4]、苗振軍等[7]和李永峰等[8]研究一致，腫瘤長度是胸段食管鱗癌隆突下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。對于腫瘤長度>5 cm的胸段食管鱗癌，應(yīng)常規(guī)清掃隆突下淋巴結(jié)。

本研究與多項(xiàng)研究結(jié)果一致，腫瘤的病理T分期是胸段食管鱗癌隆突下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3-4,6]。本研究中病理T1、T2和T3期胸段食管鱗癌隆突下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率分別是2.69%(5/186)、10.53%(20/190)和19.28%(48/249)，T2和T3期胸段食管鱗癌隆突下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率分別是T1期腫瘤的4倍和7倍。食管壁內(nèi)有復(fù)雜的橫行和縱行淋巴引流系統(tǒng)，腫瘤侵犯食管程度越深，腫瘤細(xì)胞越容易進(jìn)入淋巴引流系統(tǒng)發(fā)生隆突下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。術(shù)前應(yīng)對所有食管癌患者行PET-CT和超聲內(nèi)鏡檢查，初步了解食管癌侵犯深度，指導(dǎo)隆突下淋巴結(jié)的清掃。

苗振軍等[7]認(rèn)為，隆突下淋巴結(jié)可能是標(biāo)志上、下段食管癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度的關(guān)鍵樞紐淋巴結(jié)，即食管上段癌向下縱隔轉(zhuǎn)移或食管下段癌向上縱隔轉(zhuǎn)移可能經(jīng)過隆突下淋巴結(jié)。李永峰等[8]發(fā)現(xiàn)，食管癌隆突下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和食管旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有相關(guān)性，隆突下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)多數(shù)伴有食管旁淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移。本研究發(fā)現(xiàn)，73例隆突下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者中只有27.40%(20/73)患者是單獨(dú)發(fā)生隆突下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，而有72.60%(53/73)例患者合并有胸部其他區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。與Liu等[4]研究結(jié)果一致，胸部淋巴結(jié)陽性是隆突下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

利用RPA構(gòu)建“決策樹模型”時(shí)，軟件首先將所有訓(xùn)練集放在“根節(jié)點(diǎn)”上，程序選擇一個(gè)對結(jié)局事件影響最大的變量，依據(jù)這一變量將訓(xùn)練集分割為子集，然后構(gòu)建“葉節(jié)點(diǎn)”。本研究建立的胸段食管鱗癌隆突下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的決策樹模型第一級節(jié)點(diǎn)是胸部陽性淋巴結(jié)數(shù)目，基于轉(zhuǎn)移概率的高低將患者分為4個(gè)亞組。低危組：無論腫瘤侵犯深度和腫瘤的長度，胸部陽性淋巴結(jié)總數(shù)0～2枚時(shí)隆突下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率為8.22%。高危組：無論腫瘤侵犯深度和腫瘤的長度，胸部陽性淋巴結(jié)總數(shù)≥5枚時(shí)隆突下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率為64.71%。腫瘤的長度只有在中低危和中高危組才是影響隆突下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的分割節(jié)點(diǎn)，而腫瘤病理T分期沒能作為分割的節(jié)點(diǎn)。決策樹模型顯示胸部其他區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對隆突下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有重要影響，食管癌胸部各區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性值得進(jìn)一步探討。

綜上，腫瘤長度、腫瘤病理T分期和胸部淋巴結(jié)陽性是胸段食管鱗癌隆突下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。根據(jù)RPA結(jié)果，胸部淋巴結(jié)陽性對隆突下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移影響最大，腫瘤長度次之，而病理T分期最小。本研究建立的胸段食管鱗癌隆突下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測模型和風(fēng)險(xiǎn)分層，可以為胸外科醫(yī)師行隆突下淋巴結(jié)清掃提供理論依據(jù)。