食管癌切緣陽(yáng)性治療現(xiàn)狀及進(jìn)展

范俊利，張衛(wèi)國(guó)

食管癌最常見(jiàn)的治療模式是以外科手術(shù)為主的綜合治療。雖然目前的外科診療水平相比以前已有明顯提高，但仍存在食管癌切緣陽(yáng)性等問(wèn)題。作者結(jié)合臨床實(shí)踐并回顧以往的文獻(xiàn)，對(duì)食管癌術(shù)后切緣陽(yáng)性出現(xiàn)的背景、原因、相關(guān)因素及治療方法進(jìn)行探討。

鱗癌和腺癌是食管癌常見(jiàn)的兩種類(lèi)型。我國(guó)90%的食管癌是鱗狀細(xì)胞癌[1]。胸中段發(fā)病率最高，下段次之，上段較少。外科手術(shù)仍然是食管癌治療的主要方式，手術(shù)切緣是否陽(yáng)性嚴(yán)重影響食管癌術(shù)后的預(yù)后。手術(shù)治療方式主要有內(nèi)鏡下食管黏膜下切除(endoscopic submucosal dissection，ESD)、胸腹腔鏡聯(lián)合微創(chuàng)食管癌根治術(shù)、左側(cè)入路開(kāi)放食管癌根治術(shù)和右側(cè)入路食管癌根治術(shù)等。食管癌術(shù)后切緣陽(yáng)性可分為上、下切緣陽(yáng)性和環(huán)周切緣陽(yáng)性。1987年國(guó)際抗癌聯(lián)盟在腫瘤分期之外引入了腫瘤切緣R分類(lèi)的概念[2]。其中R0：切除后顯微鏡下切緣無(wú)腫瘤細(xì)胞殘留；R1：顯微鏡下切緣有腫瘤細(xì)胞殘留；R2：肉眼可見(jiàn)有腫瘤殘留。

1 環(huán)周切緣陽(yáng)性

1.1 食管癌環(huán)周切緣陽(yáng)性的定義

目前，食管癌環(huán)周切緣陽(yáng)性的定義有兩個(gè)，一個(gè)是英國(guó)皇家病理學(xué)協(xié)會(huì)(Royal College of Pathologists，RCP)提出的：距環(huán)周切緣<1 mm找到腫瘤細(xì)胞；另外一個(gè)由美國(guó)病理學(xué)家協(xié)會(huì)(College of American Pathologists，CAP)提出的：在環(huán)周切緣處找到腫瘤細(xì)胞。兩種標(biāo)準(zhǔn)各有千秋，目前大多數(shù)采用CAP標(biāo)準(zhǔn)，較RCP標(biāo)準(zhǔn)更有利于判斷預(yù)后[3]。

1.2 食管癌患者的T分期和環(huán)周切緣的關(guān)系

食管癌的環(huán)周切緣定義為腫瘤侵犯最深處與手術(shù)切緣之間的最短距離。食管沒(méi)有外膜層。食管癌的TNM分期如下：T1：腫瘤侵犯黏膜固有層，黏膜肌層或黏膜下層；T2：腫瘤向下侵犯固有肌層；T3：腫瘤侵犯外膜；T4：腫瘤侵入局部結(jié)構(gòu)。

食管癌環(huán)周切緣陽(yáng)性多發(fā)生在T3期及以上的食管癌患者。因此，食管環(huán)周切緣陽(yáng)性對(duì)于T3、T4a期食管癌患者預(yù)后的預(yù)測(cè)和治療具有指導(dǎo)意義。因食管的解剖關(guān)系，行程長(zhǎng)，周?chē)彺笱?、心臟等重要臟器，很難達(dá)到環(huán)周切緣陰性的目的，而且會(huì)增加手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。有文獻(xiàn)報(bào)道，術(shù)前同步放化療可以顯著降低環(huán)周切緣陽(yáng)性概率[4]。

1.3 新輔助治療

新輔助放化療(Neoadjuvant chemoradiotherapy，nCRT)可顯著提高食管癌R0切除率。Sujendran等[4]研究表明，新輔助治療可以降低T3食管癌患者的環(huán)周切緣陽(yáng)性率，說(shuō)明環(huán)周切緣是食管癌患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

由此可以看出，環(huán)周切緣陽(yáng)性是食管癌術(shù)后復(fù)發(fā)的主要因素。一旦出現(xiàn)環(huán)周切緣陽(yáng)性，應(yīng)追加術(shù)后輔助放化療，否則往往預(yù)后不佳。建議針對(duì)T3、T4期食管癌患者行新輔助放化療后手術(shù)治療+淋巴結(jié)系統(tǒng)清掃，可以降期并縮小腫瘤，有效降低環(huán)周切緣陽(yáng)性概率，使患者獲益。

2 上、下切緣陽(yáng)性

2.1 定義及現(xiàn)狀

食管上、下切緣陽(yáng)性，是指食管上、下切緣存在R1切除或R2切除。由于部分食管癌具有雙源發(fā)及跳躍的特點(diǎn)，建議距腫瘤切緣>5 cm[5-7]?？赡芘c腫瘤的解剖位置及手術(shù)方式有關(guān)，多種原因會(huì)導(dǎo)致食管癌切緣陽(yáng)性。邵令方等[8]結(jié)果表明，切緣陽(yáng)性復(fù)發(fā)是術(shù)后復(fù)發(fā)和死亡的主要原因。

2.2 病理分型

切緣癌按照組織學(xué)病理可分為：原位癌、黏膜內(nèi)癌、黏膜下癌、深部浸潤(rùn)癌、淋巴管癌栓。原位癌是鏡下可見(jiàn)不典型增生到癌變的全過(guò)程，核深染，可見(jiàn)分裂相，癌變細(xì)胞局限于基底膜內(nèi)；黏膜內(nèi)癌的癌細(xì)胞突破基底膜，但未侵犯黏膜下層；黏膜下癌是癌組織侵犯黏膜下層但未達(dá)肌層，呈小巢狀或大片浸潤(rùn)；深部浸潤(rùn)癌是指腫瘤侵犯到肌層或深達(dá)外膜，尤以低分化癌多見(jiàn)；淋巴管癌栓指在黏膜下層的淋巴管內(nèi)可見(jiàn)癌細(xì)胞。有研究表明，切緣原位癌及黏膜內(nèi)癌與深部浸潤(rùn)癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率有顯著的差異(P<0.05)[9]。因而對(duì)切緣癌殘留不能一概而論，應(yīng)按切緣癌病理類(lèi)型進(jìn)行分類(lèi)，以便預(yù)后的估計(jì)更加準(zhǔn)確。對(duì)于切緣是原位癌和黏膜內(nèi)癌，術(shù)后給予放療，預(yù)后相對(duì)較好；對(duì)于黏膜下癌、深部浸潤(rùn)癌和淋巴管癌栓，術(shù)后應(yīng)追加放、化療等綜合治療，但預(yù)后亦不理想。

2.3 不同手術(shù)方式切緣陽(yáng)性分析

左胸單切口、右胸加上腹部雙切口主要針對(duì)胸下段和胸中段食管癌，可行弓上吻合和弓下吻合；左胸頸部雙切口、右胸頸部上腹部三切口主要針對(duì)頸段、胸上段、中段、下段食管癌。不同的手術(shù)方式陽(yáng)性率不同。有研究表明，右胸及上腹兩切口切緣陽(yáng)性率(1.6%)低于左胸單切口術(shù)式(4.54%)，但兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)[10]。兩組研究中均未出現(xiàn)下切緣陽(yáng)性病例。應(yīng)根據(jù)腫瘤的位置選擇不同的手術(shù)方式，如頸段食管就比較特殊，由于其總長(zhǎng)度大約5 cm，因此保喉的手術(shù)就不能達(dá)到外科要求的切緣標(biāo)準(zhǔn)。這一解剖關(guān)系導(dǎo)致頸段和胸上段食管癌切緣陽(yáng)性概率增加。有限切緣是指腫瘤切緣沒(méi)有達(dá)到外科手術(shù)傳統(tǒng)要求，即<5 cm。保喉切除和全喉切除陽(yáng)性率不同，但單純近端切緣陽(yáng)性并不會(huì)影響生存結(jié)果[11]。這個(gè)結(jié)果可能與樣本量偏小或切緣陽(yáng)性組織分型有關(guān)。

在切緣陽(yáng)性的治療中，李長(zhǎng)青報(bào)告一組病例，術(shù)后放療可延長(zhǎng)切緣陽(yáng)性患者生存期，其中的1例術(shù)后放療45 Gy生存10年7個(gè)月仍健在[12]。術(shù)后堅(jiān)持綜合治療可有效提高切緣陽(yáng)性患者的生存率。

總之，由于食管癌發(fā)現(xiàn)時(shí)大多處于中晚期，并且食管的解剖關(guān)系，存在多源性、跳躍性的特點(diǎn)，盡管外科醫(yī)生盡最大努力廣泛切除，仍會(huì)存在切緣陽(yáng)性。如何降低食管上、下切緣陽(yáng)性發(fā)生率，作者建議：①常規(guī)胃鏡行碘染色，術(shù)中切緣快速冰凍，根據(jù)情況調(diào)整術(shù)中切除范圍；②由于食管黏膜下層比較疏松的解剖關(guān)系，癌細(xì)胞容易沿食管黏膜下的多發(fā)淋巴管向腫瘤上端食管蔓延生長(zhǎng)。因此，行食管癌切除后，建議在頸部行食管胃吻合術(shù)，有助于減少切緣陽(yáng)性癌的發(fā)生。根據(jù)患者體質(zhì)及耐受性，盡量行食管癌次全切或全切術(shù)；③術(shù)前行超聲內(nèi)鏡，了解腫瘤侵犯深度及T分期；④.術(shù)前行新輔助同步放化療可有效降低切緣陽(yáng)性發(fā)生率；⑤術(shù)前新輔助免疫治療；⑥嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，對(duì)于頸段食管惡性腫瘤，避免手術(shù)切除，盡量采用同步放化療進(jìn)行治療。

3 ESD手術(shù)切緣陽(yáng)性

目前內(nèi)鏡技術(shù)已經(jīng)走向前沿，早期食管癌或癌前病變?cè)趦?nèi)鏡下微創(chuàng)治療是一種趨勢(shì)， ESD優(yōu)勢(shì)在于微創(chuàng)下整塊切除病灶并提供病理診斷，創(chuàng)傷小、恢復(fù)快。但也有其局限性，ESD術(shù)后發(fā)生切緣陽(yáng)性的概率和傳統(tǒng)外科手術(shù)相比增大，可導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)，影響預(yù)后。

ESD手術(shù)切緣陽(yáng)性可分為單純側(cè)切緣陽(yáng)性、單純基底切緣陽(yáng)性、基底和側(cè)切緣陽(yáng)性3種。按照ESD可切除深度將腫瘤的浸潤(rùn)深度分為5層：上皮層(M1)、黏膜固有層(M2)、黏膜肌層(M3)、黏膜下層淺層(SM1)、黏膜下層深層(SM2)。

對(duì)腫瘤的侵犯深度和邊界的準(zhǔn)確評(píng)估是ESD手術(shù)切緣是否陽(yáng)性的關(guān)鍵因素[13]。目前內(nèi)鏡治療方法有：超聲內(nèi)鏡、有色素內(nèi)鏡、內(nèi)鏡窄帶成像技術(shù)、放大內(nèi)鏡，并根據(jù)內(nèi)鏡下病變特征選擇合理的治療方式。多因素分析提示側(cè)切緣陽(yáng)性的獨(dú)立危險(xiǎn)因素包括：腫瘤長(zhǎng)度≥5 cm，病變浸潤(rùn)深度(M3級(jí)以上)，環(huán)周范圍≥3/4管周。綜上所述，切緣陽(yáng)性的治療方法包括：①基底切緣陽(yáng)性行ESD治療，增加切除深度、外科手術(shù)切除食管或放射治療；②側(cè)切緣陽(yáng)性，可行ESD擴(kuò)大切緣、外科手術(shù)切除食管治療或放射治療。一旦出現(xiàn)切緣陽(yáng)性，應(yīng)及時(shí)做出補(bǔ)救措施，才能延長(zhǎng)生存期。

食管癌術(shù)后是否出現(xiàn)切緣陽(yáng)性，是外科手術(shù)成功與否的標(biāo)志之一。尤其是頸段食管癌，是外科醫(yī)生討論的焦點(diǎn)之一。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展及對(duì)腫瘤發(fā)生發(fā)展認(rèn)識(shí)的深入，也許會(huì)有更好的方法解決切緣陽(yáng)性問(wèn)題。