食管癌術(shù)后輔助治療現(xiàn)狀

高曉會(huì)，李敬霞，張殿寶，張衛(wèi)國(guó)

食管癌是我國(guó)常見(jiàn)惡性腫瘤之一，侵襲性較強(qiáng)，發(fā)病率與死亡率均很高，治療效果差。據(jù)GLOBOCAN2018數(shù)據(jù)顯示我國(guó)年新發(fā)病例約45.6萬(wàn)例，居全國(guó)惡性腫瘤新發(fā)病例第五位，年死亡約39.0萬(wàn)例，居所有惡性腫瘤的第四位[1]。目前治療方法主要包括：手術(shù)、新輔助放和(或)化療、輔助放和(或)化療及上述方法的綜合應(yīng)用。特別在局部晚期腫瘤病灶切除后，術(shù)后輔助治療有助于清除殘余腫瘤細(xì)胞或組織。下面就輔助化療、放療及輔助同步放化療的現(xiàn)狀作一綜述。

1 食管癌的輔助化療

輔助化療是指食管癌經(jīng)根治性切除術(shù)后，為了進(jìn)一步消滅體內(nèi)可能存在的微小轉(zhuǎn)移灶而加用的化療。近年來(lái)食管癌的各種治療手段不斷改進(jìn)，手術(shù)聯(lián)合新輔助化療或新輔助同步放化療對(duì)可手術(shù)食管癌的治療貢獻(xiàn)日漸突出，患者的總體生存率也有了一定的提高。但對(duì)于局部晚期食管癌患者預(yù)后仍較差，3 a生存率約20%[1-3]，復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移是治療失敗的主要原因。隨著食管癌綜合治療的發(fā)展，術(shù)后輔助化療逐漸受到重視，并取得了一定的療效。

1.1 理論基礎(chǔ)和用藥時(shí)機(jī)

食管癌和其他許多實(shí)體瘤一樣，影響術(shù)后長(zhǎng)期生存的主要因素是腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。從理論上講，手術(shù)切除腫瘤主體之后，身體內(nèi)殘存的癌細(xì)胞總負(fù)荷數(shù)量大為減少，一些殘存處于休止期(G0)的癌細(xì)胞大量進(jìn)入增殖期，瘤體倍增時(shí)間(Td)大為縮短(Gompertian定律)，手術(shù)后有活力的癌細(xì)胞數(shù)目可能增加。由于手術(shù)創(chuàng)傷，使組織抵抗力降低，血液處于高凝狀態(tài)，以及暫時(shí)的細(xì)胞免疫功能降低等，都是促進(jìn)腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移的因素，同時(shí)也是進(jìn)行化療的良好時(shí)機(jī)。因此，在患者體質(zhì)狀況許可時(shí)，應(yīng)在術(shù)后盡早開(kāi)始化療。輔助化療一般在術(shù)后4周左右開(kāi)始。術(shù)后恢復(fù)良好，考慮行術(shù)后輔助化療的患者可在術(shù)后4周內(nèi)完善化療前檢查并開(kāi)始輔助化療，如果患者術(shù)后恢復(fù)欠佳，可適當(dāng)延遲輔助化療時(shí)間，但不宜超過(guò)術(shù)后2個(gè)月。

1.2 臨床應(yīng)用

關(guān)于食管癌術(shù)后輔助化療的大型隨機(jī)對(duì)照研究較少。20世紀(jì)90年代，3個(gè)小規(guī)模的臨床試驗(yàn)并未發(fā)現(xiàn)術(shù)后輔助化療能提高食管癌患者的生存率[4]。而最近的臨床試驗(yàn)提示，部分亞組患者能從術(shù)后輔助化療中獲益[5]。日本9204臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，術(shù)后輔助化療能顯著提高5 a無(wú)病生存率，但總生存率未見(jiàn)顯著提高，而淋巴結(jié)陽(yáng)性的患者獲益更多[6]。Lee等[7]報(bào)道在淋巴結(jié)陽(yáng)性的患者中，化療組和未化療組的3 a無(wú)病生存率分別為47.6%和35.6%，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.049)。另外一個(gè)來(lái)自日本的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，術(shù)后長(zhǎng)期低劑量地使用5-Fu/DDP，能顯著提高有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和淋巴管浸潤(rùn)的食管癌患者的生存率。國(guó)內(nèi)方文濤等報(bào)道食管癌淋巴結(jié)清掃術(shù)加術(shù)后輔助化療，其生存率明顯好于不化療組, (5 a生存率分別為46.2%和19.4%，P=0.018)。最近兩個(gè)證實(shí)輔助化療有意義的臨床試驗(yàn)，其中Zhang L等[8]進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性的Ⅱ期臨床研究，共收集2007年12月至2012年5月中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院的123例胸段食管鱗癌患者，行R0切除、淋巴結(jié)陽(yáng)性，其中實(shí)驗(yàn)組43例患者，接受根治術(shù)及4～6周期的紫杉醇(paclitaxel,PTX)聯(lián)合順鉑(cisplatin,DDP)方案化療；對(duì)照組80例患者，只進(jìn)行了根治術(shù)，未接受化療。結(jié)果顯示在43例輔助化療患者中，37例(86.0%)患者完成了4～6個(gè)周期的化療，輔助組3 a無(wú)瘤生存率為56.3%，對(duì)照組為34.6%(P=0.006)，輔助組3 a的整體生存率(overall survival,OS)為55.0%，對(duì)照組為37.5%(P=0.013)，多因素分析顯示術(shù)后化療效果良好。Noh SH等[9]設(shè)計(jì)的CLASSIC試驗(yàn)是在中國(guó)、韓國(guó)等地的35個(gè)癌癥中心、醫(yī)療中心和醫(yī)院進(jìn)行的Ⅲ期隨機(jī)開(kāi)放式研究。將接受D2根治性胃切除術(shù)的Ⅱ～ⅢB期胃癌，包括食管胃結(jié)合部腺癌患者，術(shù)后給予卡培他濱和奧沙利鉑化療(共8個(gè)周期，為期6個(gè)月)進(jìn)行觀察。研究共納入1 035例患者：實(shí)驗(yàn)組520例，觀察組515例。結(jié)果顯示：卡培他濱和奧沙利鉑組的 5 a無(wú)病生存率估計(jì)為68%(95%CI 63～73)，而單獨(dú)觀察組為53%(47～58)。到臨床截止日期，輔助卡培他濱和奧沙利鉑組死亡103例(20%)，觀察組死亡141例(27%)(分層HR 0.66，95%CI 0.51～0.85；P=0.0015)?？ㄅ嗨麨I和奧沙利鉑組的5 a總生存率估計(jì)為78%(95%可信區(qū)間74～82)，而觀察組為69%(95%可信區(qū)間64～73)。

綜上所述，對(duì)于達(dá)到切除R0的患者，需要結(jié)合分期、病理類型以及有無(wú)接受過(guò)新輔助治療進(jìn)行分層處理，對(duì)于pT1-3N0M0和接受過(guò)新輔助化療或同步放化療ypT4aN0M0的患者，術(shù)后觀察即可，不需輔助化療。對(duì)于直接手術(shù)治療，術(shù)后證實(shí)為pT4aN0M0者，可進(jìn)行輔助化療或輔助化療+放療，均為ⅡB類證據(jù)。對(duì)于未接受過(guò)新輔助化療或同步放化療的分期為yPT1-4aN+M0者，腺癌患者需要進(jìn)行輔助化療，為IA類證據(jù)，鱗癌的患者為Ⅱ級(jí)推薦；輔助放療、輔助化療、輔助化療+放療為ⅡB類證據(jù)。對(duì)于接受過(guò)新輔助化療或同步放化療的分期為yPT1-4aN+M0者，輔助化療為ⅡB類證據(jù)，若之前未接受過(guò)放療，則輔助放療可作為Ⅲ類證據(jù)。總體而言，對(duì)于這部分患者，術(shù)前化療可使食管癌患者獲益，且腺癌獲益更多，如果病理類型為食管腺癌或食管胃結(jié)合部腺癌，術(shù)后化療效果肯定；如果病理類型為食管鱗癌，術(shù)前化療顯著優(yōu)于術(shù)后化療，術(shù)后化療效果有限，僅能使N+患者獲益[10]。術(shù)后化療方案有每3周重復(fù)1次的卡培他濱+奧沙利鉑(僅對(duì)食管胃交界部腺癌)和每2周重復(fù)1次的紫杉醇+順鉑(僅對(duì)食管鱗癌)[7](2B類證據(jù))等。

2 食管癌的輔助放療

手術(shù)是食管癌治療的主要手段之一，單純術(shù)后局部復(fù)發(fā)和區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較高，5 a生存率約20%[11]，復(fù)發(fā)后中位生存期僅3個(gè)月[12]。手術(shù)局部切除不徹底的病例需要術(shù)后輔助放療，進(jìn)一步消滅殘存的癌細(xì)胞或組織。對(duì)于根治術(shù)后無(wú)原發(fā)腫瘤或淋巴結(jié)殘留的患者，術(shù)后預(yù)防性放療，可以清除縱膈或淋巴引流區(qū)內(nèi)可能存在的亞臨床病灶，降低腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移率，從而提高生存率。

對(duì)于根治術(shù)后淋巴結(jié)陽(yáng)性的患者，國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究表明，術(shù)后進(jìn)行輔助放療可降低復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移率并提高生存率，其價(jià)值得到廣泛認(rèn)可。Xiao等[13]將食管癌根治術(shù)后患者495例隨機(jī)分為單一手術(shù)組和術(shù)后放療組，兩組的5 a生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(41.3% VS 31.7%,P>0.05)，而Ⅲ期患者兩組5 a生存率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(35.1% VS 13.1%,P<0.01)，淋巴結(jié)陽(yáng)性患者兩組5 a生存率差異有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(31.3% VS 15.6%,P<0.05)，且術(shù)后放療組胸腔內(nèi)淋巴結(jié)、鎖骨上及頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率和吻合口復(fù)發(fā)率均較單純手術(shù)組降低，但不能減少腹腔內(nèi)復(fù)發(fā)及血行轉(zhuǎn)移。Chen等[14]回顧性分析了接受擴(kuò)大切除術(shù)+三野淋巴結(jié)清掃術(shù)的1 715例食管癌患者，結(jié)果顯示術(shù)后放療可顯著改善有陽(yáng)性淋巴結(jié)且≥3個(gè)、Ⅲ/Ⅳ期、腫瘤浸潤(rùn)臨近結(jié)構(gòu)患者的總生存率。Xu等[15]分析了725例Ⅲ期患者，術(shù)后放療較單純手術(shù)，3 a生存率由36.6%提高到了43.6%。國(guó)外多個(gè)臨床試驗(yàn)也得到相似的結(jié)果[16-17]。

目前對(duì)于術(shù)后無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的食管癌患者，是否應(yīng)進(jìn)行術(shù)后輔助放療并無(wú)統(tǒng)一結(jié)論。陳俊強(qiáng)等[18]對(duì)859例食管癌術(shù)后N0期患者進(jìn)行分析，單一手術(shù)組與術(shù)后放療組患者的5 a生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(72.7% VS 77.4%,P>0.05)，進(jìn)一步分層研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后放療組較單一手術(shù)降低了pT4期患者的臨床復(fù)發(fā)率，提高了pT4期及病變長(zhǎng)度>5 cm患者的5 a生存率。Martin等[19]報(bào)道pT2N0M0期患者接受術(shù)后放療較單純手術(shù)使5 a生存率由38.6%提高到42.3%，但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。以上報(bào)道基于二維放療技術(shù)，隨著三維適形放療和調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)的應(yīng)用，近年來(lái)采用新技術(shù)治療進(jìn)行的相關(guān)研究結(jié)果，發(fā)現(xiàn)術(shù)后輔助放療有更高的價(jià)值。劉曉等[20]對(duì)食管癌根治術(shù)后為pT2-3N0M0期患者581例進(jìn)行分析，其中單一手術(shù)組543例，術(shù)后IMRT治療組38例，結(jié)果顯示兩組患者的5 a生存率相近，但術(shù)后放療組5 a的PFS率高于單一手術(shù)組(72.3% VS 59.2%,P<0.05)，5 a局部復(fù)發(fā)率有所降低(15.8% VS 40.3%,P<0.05)。楊勁松等[21]采用前瞻性非隨機(jī)研究方法，對(duì)96例pT2-3N0M0期食管癌術(shù)后接受放療的患者情況進(jìn)行分析，5 a生存率和無(wú)疾病生存率(disease free survival,DFS)分別為74.3%和71.0%，高于手術(shù)組(820例)的59.9%和51.7%(P<0.05)，術(shù)后放療組較單純手術(shù)組的總復(fù)發(fā)率、局部區(qū)域復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率均顯著降低，進(jìn)一步顯示術(shù)后放療可降低腫瘤復(fù)發(fā)率，提高其生存率。

食管癌術(shù)后放療應(yīng)在術(shù)后3～4周內(nèi)盡早開(kāi)始，靶區(qū)范圍應(yīng)綜合手術(shù)前后影像學(xué)和胃鏡檢查及術(shù)后解剖位置的改變來(lái)確定。肉眼腫瘤靶區(qū)(grosstumor volume,GTV)需包括術(shù)后殘留病灶、術(shù)后影像學(xué)檢查確定的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)區(qū)域。臨床靶區(qū)(clinical target volume,CTV)需包括亞臨床病灶及腫瘤可能侵犯的范圍。對(duì)于上段食管癌，CTV上界至環(huán)甲膜水平，下界至隆突下3～4 cm，包括吻合口、食管旁、氣管旁、鎖骨上、2區(qū)、4區(qū)、5區(qū)、7區(qū)等高危淋巴引流區(qū)。中下段食管癌的CTV包括吻合口、瘤床、原發(fā)灶上下各外放3～4 cm、相應(yīng)高危淋巴引流區(qū)。對(duì)于中段食管癌，CTV上界至T1上緣水平，并包括2區(qū)[22]。推薦常規(guī)分割方式進(jìn)行照射，每次1.8～2.0 Gy，每周5次，劑量為DT45～54 Gy，對(duì)術(shù)后有殘留或可見(jiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者，建議殘留灶或轉(zhuǎn)移灶劑量達(dá)54～60 Gy。

3 食管癌的輔助同步放化療

食管癌術(shù)后是否進(jìn)行同步放化療，需要根據(jù)術(shù)后病理類型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、手術(shù)切緣是否陽(yáng)性及術(shù)后分期來(lái)決定。主要分為以下幾種情況。

3.1 食管腺癌、pT2-4a或淋巴結(jié)陽(yáng)性

在2019NCCN指南及我國(guó)的食管癌診療規(guī)范中均指出：凡是腺癌、術(shù)后T分期為T(mén)2-T4a、淋巴結(jié)陽(yáng)性或T2N0中具有高危因素(低分化、脈管瘤栓、神經(jīng)侵犯、<50歲)的下段或食管胃交界癌，建議術(shù)后放療或同步放化療。這主要基于INT-0116研究[23]，在該試驗(yàn)中，556例患者(ⅠB至Ⅳ，M0期)隨機(jī)接受手術(shù)治療，其中術(shù)后化療及同步放化療組281例，單獨(dú)手術(shù)組275例。多數(shù)患者為T(mén)3或T4腫瘤(69%)和淋巴結(jié)陽(yáng)性(85%)，中位隨訪5 a后，單純手術(shù)組OS中位數(shù)為27個(gè)月，術(shù)后化療加同步放化療組為36個(gè)月(P=0.005)。術(shù)后放化療組與單純手術(shù)組相比，3 a生存率(50% VS 41%)和無(wú)復(fù)發(fā)生存率(reccurrence free survival,RFS)分別提高了48%和31%。術(shù)后隨訪>10 a，術(shù)后化療仍有明顯改善。該試驗(yàn)證實(shí)了胃或胃食管結(jié)合部腺癌術(shù)后行放化療的療效，但由于該試驗(yàn)中的化療方案及劑量有較高的毒性反應(yīng)而不被推薦。在另一項(xiàng)研究中，評(píng)估了術(shù)后PF方案同步放化療在預(yù)后較差的食管和胃結(jié)合部腺癌中的療效，結(jié)果證實(shí)4 a的OS及RFS、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移控制率、局部控制率分別為51%、50%、56%和86%，對(duì)于淋巴結(jié)陽(yáng)性T3或T4的患者，效果明顯優(yōu)于歷史數(shù)據(jù)[24]。

3.2 食管鱗癌、pT2-4a或淋巴結(jié)陽(yáng)性

NCCN指南并不推薦術(shù)后放化療。但在我國(guó)的CSCO指南及2018食管癌診療規(guī)范中認(rèn)為，術(shù)后分期為T(mén)4a或淋巴結(jié)陽(yáng)性且未曾接受過(guò)新輔助化療或放化療者，可進(jìn)行術(shù)后放化療(為2B類證據(jù))。這主要來(lái)自于以下幾個(gè)研究：一項(xiàng)研究是2013年我國(guó)福建省腫瘤醫(yī)院陳俊強(qiáng)等的一項(xiàng)回顧性研究，該研究分析了304名胸段食管鱗癌術(shù)后淋巴結(jié)陽(yáng)性患者，術(shù)后治療分為紫杉醇聯(lián)合順鉑的同步放化療組和術(shù)后放療組，結(jié)果顯示兩組5 a生存率分別為47.4%和38.6%(P<0.05)，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率及總的復(fù)發(fā)率在同步放化療組也明顯低于放療組(P<0.05)。但是同步放化療組中，重度毒性反應(yīng)較高(P<0.05)[25]。另一項(xiàng)研究是來(lái)自臺(tái)北國(guó)立陽(yáng)明大學(xué)的研究，該研究分析了290名患者，104名患者為同步放化療組(CRT組)，186名為手術(shù)組(S組)。結(jié)果顯示對(duì)N0患者，兩組患者的OS和DFS相似。對(duì)于N+患者，CRT組的中位OS(31.0個(gè)月 VS 16.0個(gè)月)和3 a期OS(45.8% VS 14.1%)明顯高于S組(P<0.001)。同樣，CRT組的中位DFS(16.0個(gè)月9.0個(gè)月)和3 a期DFS(24.1% VS 11.5%)明顯高于S組(P=0.002)。在方案匹配的患者中，觀察到N+患者在接受術(shù)后化療(CRT組 VS S組：中位OS 29.0 VS 16.0個(gè)月，3 a的OS為48.6% VS 16.8%，P=0.003)的生存利益。無(wú)疾病生存率(中位DFS 11.0個(gè)月 VS 8.0個(gè)月，3 a期DFS 21.3% VS 12.5%)在CRT組中往往比在S組(P=0.057)更好[26]。另一項(xiàng)研究為近期的Meta分析，該研究表明，2 165例食管癌患者術(shù)后放化療與非放化療(僅僅單純化療或單純放療或觀察)相比，明顯改善了OS，顯著降低了食管癌的局部復(fù)發(fā)率，且毒性可以耐受。然而Meta分析的結(jié)果尚不能改變治療方案標(biāo)準(zhǔn)，需要更多的隨機(jī)對(duì)照研究[27]。Rice和Bedard等在食管癌患者與單純手術(shù)組研究發(fā)現(xiàn)，中位生存期和4 a生存率分別為28.0個(gè)月 VS 15.0個(gè)月和44% VS 0%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。Bedard等人還發(fā)現(xiàn)，手術(shù)加術(shù)后CRT組的中位總生存期為47.5個(gè)月，明顯長(zhǎng)于單純手術(shù)組( 14.1個(gè)月，P=0.001)[28-29]。一項(xiàng)來(lái)自于臺(tái)灣的團(tuán)隊(duì)對(duì)1 385例Ⅱ、Ⅲ期食管鱗癌進(jìn)行術(shù)前放化療、單純手術(shù)、術(shù)后放化療3種模式的回顧性研究，結(jié)果證實(shí)，與單純手術(shù)相比，術(shù)前和術(shù)后CRT顯示了生存的優(yōu)勢(shì)。但術(shù)前CRT患者與術(shù)后CRT患者無(wú)生存差異，提示CRT在手術(shù)的前后順序可能與疾病預(yù)后無(wú)關(guān)。雖然不是在NCCN原則內(nèi)，術(shù)后CRT的手術(shù)策略和病理檢查均未對(duì)生存率產(chǎn)生負(fù)面影響。在亞組分析中，臨床T3/4期腫瘤或腫瘤>5 cm的患者有明顯的獲益[30]。無(wú)論腺癌、鱗癌或手術(shù)切緣陽(yáng)性者(R1/R2)，各指南建議，對(duì)此類患者若既往未行放化療，均推薦行同步放化療。

綜上所述，目前手術(shù)仍是早中期食管癌的主要治療手段，而放化療是食管癌術(shù)后患者重要的輔助治療手段，作為對(duì)術(shù)前化療和術(shù)后的補(bǔ)充治療，可有效提高腫瘤局部控制率，在局部晚期腫瘤的治療中有重要意義。臨床可根據(jù)腫瘤部位、病理類型、基因突變狀況及生物學(xué)行為選擇相應(yīng)的輔助治療方法。但在食管癌綜合治療模式及治療方案等問(wèn)題上仍存在爭(zhēng)議，仍需大量隨機(jī)臨床病例研究進(jìn)一步探討其遠(yuǎn)期效果。