海藻抗腫瘤藥理作用研究進展及臨床應用

肖瓊華 陳子熙 鄭欽 佘林君 馮釗

[摘要] 腫瘤是指由于各種致瘤因子的影響，局部組織細胞異常增生形成的新生物，嚴重降低患者的生活質量，甚至會導致死亡。目前，現(xiàn)代醫(yī)學抗腫瘤的治療方法在對抗腫瘤細胞的同時，還會對正常細胞產生毒副作用。因此，尋找天然的抗腫瘤藥物對于腫瘤的治療十分重要。海藻具有消痰軟堅散結、利水消腫的作用，中醫(yī)臨床上常用來治療痰凝濕聚型腫瘤。研發(fā)海藻相關制劑可以降低用藥成本，方便臨床用藥。該文從以下4個方面綜述了近年來海藻抗腫瘤的藥理作用：①抑制腫瘤細胞增殖，誘導腫瘤細胞凋亡;②抗血管生成;③免疫調節(jié)作用;④栓塞腫瘤滋養(yǎng)動脈。海藻抗腫瘤藥理作用的研究可以為海藻相關制劑的研發(fā)提供參考依據，促進海藻相關制劑早日應用于臨床，為腫瘤患者減輕病痛。

[關鍵詞] 海藻;抗腫瘤;藥理作用;臨床應用

[中圖分類號] R285 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1674-0742（2020）07（a）-0196-03

[Abstract] Tumor is a new organism formed by the abnormal proliferation of local tissue cells due to the influence of various tumorigenic factors， which seriously reduces the quality of life of patients and even leads to death. At present， modern medical anti-tumor treatments have toxic and side effects on normal cells while fighting tumor cells. Therefore， looking for natural anti-tumor drugs is very important for the treatment of tumors. Seaweed has the effect of eliminating phlegm， softening and dispersing knots， and diminishing swelling. It is commonly used in traditional Chinese medicine to treat phlegm， dampness and dampness tumors. The development of algae-related preparations can reduce the cost of medication and facilitate clinical medication. This article reviews the anti-tumor pharmacological effects of seaweed in recent years from the following four aspects： 1.inhibiting tumor cell proliferation and inducing tumor cell apoptosis; 2.anti-angiogenesis; 3.immunomodulatory effect; 4.embolizing tumor nourishing artery. The research on the antitumor pharmacological effects of seaweed can provide a reference for the development of seaweed-related preparations， promote the early application of seaweed-related preparations in clinic， and reduce the pain for tumor patients.

[Key words] Seaweed; Antitumor; Pharmacological effect; Clinical application

目前，癌癥是威脅人類健康最嚴重的疾病，現(xiàn)在臨床上任何一種治療腫瘤的方案，都伴隨著明顯的毒副作用，其在對抗腫瘤細胞時，對機體的正常細胞也具有同樣的毒副作用，可使機體的造血器官和免疫系統(tǒng)遭到破壞，導致嚴重的并發(fā)癥，甚至會面臨死亡，使許多患者無法堅持而放棄治療。在治療過程中輔以中醫(yī)藥，有助于提高患者的免疫力，改善機體造血功能，有效地控制病情發(fā)展[1]。因此，尋找天然抗癌藥物對癌癥的治療十分重要。海藻始見于《神農本草經》，書中記載：“主癭瘤氣，頸下核，破散結氣癰腫，癥瘕堅氣，腹中上下鳴，下十二水腫。”清代醫(yī)家鄒澍在《本經疏證》[2]中寫道，“海藻所主者曰癥瘕結氣，則可知非蟲非血，無寒熱，無積聚，在腹中而不在腸胃，在經脈而經脈不結，是為氣而堅者矣。”明代繆希雍[3]認為，海藻苦能泄結，寒能除血熱，咸能軟堅潤下，故《神農本草經》曰其破結散氣，主癥瘕堅氣，療皮間積聚，瘤氣結熱。近年來，隨著對海藻提取物研究的不斷深入，人們對其抗腫瘤的藥理作用機制有了更深的認識。研究表明，海藻中所含的海藻多糖[4]、萜類化合物[5]、海藻色素糖蛋白等物質在抗腫瘤方面有著重要的作用，可用來治療肝癌、食管癌、乳腺癌、子宮頸癌、惡性淋巴瘤等腫瘤。既往有許多文獻分析了海藻抗腫瘤的藥理作用機制，該文對海藻抗腫瘤的藥理作用機制綜述如下。

1 ?抗腫瘤藥理作用

1.1 ?抑制腫瘤細胞增殖，誘導腫瘤細胞凋亡

增殖細胞核抗原（PCNA）是細胞合成DNA的關鍵物質[6]，全香花[7]研究發(fā)現(xiàn)大劑量海藻色素糖蛋白可以下調PCNA表達水平，細胞核染色后顏色淺。說明海藻色素糖蛋白可抑制腫瘤細胞PCNA的表達，阻斷腫瘤細胞DNA的合成從而抑制腫瘤細胞增殖。海藻中的另一種物質—萜類化合物可通過誘導腫瘤細胞凋亡，抑制腫瘤細胞DNA形成，影響腫瘤分裂時微管形成等途徑抑制腫瘤的生長[8]。

Bcl-2家族對細胞凋亡具有廣泛調節(jié)作用。根據其在調控細胞凋亡過程中發(fā)揮的不同作用，可分為兩類：一類是抗凋亡蛋白，如Bcl-2、Bcl-x、Bcl-w等;另一類是促凋亡蛋白，包括Bax、Bik、Bcl-xs等[9]。實驗證明[7]，大劑量應用海藻色素糖蛋白可抑制小鼠H22肝癌細胞表達Bcl-2蛋白，促進肝癌細胞表達Bax而誘導腫瘤細胞凋亡。另一項研究顯示[10]，羊棲菜中提取出來的硫酸多糖也可以通過調控Bcl-2和Bax的表達來達到抑制HepG2腫瘤生長的目的。

1.2 ?抗血管生成

褐藻糖膠對肺癌、肝癌、前列腺癌、乳腺癌等癌癥具有一定抑制作用[11]。CXCL12/CXCR4軸可以促進腫瘤細跑的生長、繁殖和遷移。CXCL12與受體CXCR4結合后，可以促進腫瘤細胞的生長增殖，增強腫瘤細胞的黏附作用，降解腫瘤外基質、促進腫瘤細胞轉移，促進腫瘤血管的形成[12]。Schneider等[13]的研究證明：褐藻糖膠通過結合CXCL12，干擾人類Burkitt淋巴瘤細胞CXCL12/CXCR4軸，阻止CXCL12激活CXCR4受體，從而阻斷腫瘤細胞的遷移，抑制腫瘤血管的形成。另一項研究顯示[14]，褐藻糖膠可以降低骨髓瘤細胞自分泌，抑制VEGF的表達，減弱骨髓瘤細胞誘導血管內皮細胞生成血管的能力。

肝素硫酸鹽蛋白多糖（HSPG）存在于細胞表面和細胞外基質，對促進血管生成具有重要作用。實驗證實[15]，褐藻糖膠可競爭性地與HSPG的受體結合，阻斷HSPG與受體結合的途徑，產生抗腫瘤血管的生成的作用。因此，褐藻糖膠可通過抗血管生成的作用來抑制腫瘤的生長和增殖。

1.3 ?免疫調節(jié)作用

閆洪雪等[16]發(fā)現(xiàn)，褐藻糖膠可激活Th1細胞和NK細胞，這些活化的免疫細胞發(fā)揮其免疫監(jiān)視和殺傷突變的腫瘤細胞的作用，最終殺死腫瘤細胞，達到治療目的。Jingjing B等[17]發(fā)現(xiàn)，給予小鼠褐藻糖膠能夠上調脾臟中免疫細胞表面抗原CD40、CD80和CD86的表達，促進白細胞介素-6、白細胞介素-12以及腫瘤壞死因子的產生，直接殺傷腫瘤細胞。Song K等[18]研究發(fā)現(xiàn)，褐藻淀粉能夠誘導樹突狀細胞（DC）成熟，激活Ag特異性Th1細胞和細胞毒性T淋巴細胞（CTL），在體內殺死表達Ag的B16-OVA腫瘤細胞。文獻中提出，褐藻淀粉可以作為新的癌癥免疫療法的免疫刺激因子。

1.4 ?栓塞腫瘤滋養(yǎng)動脈

經動脈腫瘤栓塞術（TAE）[19]是將栓塞劑經導管注入到腫瘤供血靶動脈，使腫瘤失去血供，從而抑制腫瘤生長的一種方法。海藻酸鈉從海藻類植物提取而來，通過先進的制備技術和設備，可制備出性能優(yōu)良的海藻酸鈉微球。劉景峰等[20]對120例無法進行手術切除的原發(fā)性肝癌患者進行了臨床觀察，隨機均分為觀察組和對照組，觀察組采用海藻酸鈉微球聯(lián)合碘化油進行經皮肝動脈化療栓塞術（TACE），對照組使用明膠海綿顆粒聯(lián)合碘化油進行TACE，結果顯示：觀察組的血ALT、AFP均低于對照組（P<0.05），且觀察組的術后12個月生存率高于對照組（P<0.05）。海藻酸鈉微球應用于TACE，具有安全性高、遠期療效好的優(yōu)點。

2 ?臨床應用

中醫(yī)治療疾病的優(yōu)勢與特色在于辯證論治，根據何伶文[21]、葛青云[22]等多篇文獻，可將腫瘤分為以下幾種證型：氣虛、陰虛、氣滯、血瘀、痰結、濕聚、熱毒。海藻味苦、咸，性寒，歸肝、胃、腎經，具有消痰軟堅散結，利水消腫的功效，主治癭瘤，瘰疬，痰飲水腫等。與其他化痰除濕、軟堅散結的中藥相配伍進行治療，對于痰凝濕聚型腫瘤有顯著的療效。

孫長勇等[23]觀察了83例復發(fā)難治性淋巴瘤患者，隨機分為觀察組（n=43）和對照組（n=40），對照組采用GDP化療方案，觀察組在對照組基礎上加上慈姑海藻湯。結果顯示，治療后觀察組的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平明顯高于對照組（P<0.05）;觀察組遠期復發(fā)率及遠期病死率均明顯低于對照組（P<0.05）。說明慈菇海藻湯與GDP化療治療復發(fā)難治性淋巴瘤有良好的協(xié)同作用，可增強患者的免疫功能;減少復發(fā)率及病死率。劉海[24]選取了50例食管癌患者，隨機分為兩組，Ⅰ組25例患者采用FOLFOX4化療方案，Ⅱ組25例患者在Ⅰ組基礎上加服海藻玉壺湯和補中益氣湯。結果顯示，Ⅱ組的實體瘤療效、卡氏評估良好率均顯著優(yōu)于Ⅰ組（P<0.05）;Ⅱ組相對于Ⅰ組各項凝血功能水平顯著改善（P<0.05）。說明對食管癌患者在采用FOLFOX4化療方案基礎上加用海藻玉壺湯合補中益氣湯能夠提高療效。韋明嬋[25]通過對含海洋中藥的抗腫瘤方劑進行分析，發(fā)現(xiàn)針對甲狀腺腫瘤的核心藥對為：昆布-海藻;夏枯草-海藻;牡蠣-海藻;昆布-牡蠣-海藻。針對鼻咽癌的核心藥對有：金銀花-海藻;夏枯草-海藻-昆布。針對胃癌的核心藥對有海藻-牡蠣。用藥規(guī)律主要為海藻、昆布、牡蠣與經辨證施治選用的藥物配伍。

3 ?討論與展望

海藻提取物抗腫瘤的作用已基本得到肯定，在多種腫瘤的預防和治療上有很大的潛能，且單一海藻制劑可降低用藥成本、方便使用。其抗腫瘤作用主要通過4個方面實現(xiàn)：①抑制腫瘤細胞增殖，誘導腫瘤細胞凋亡;②抗血管生成;③免疫調節(jié)作用;④栓塞腫瘤滋養(yǎng)動脈。隨著人們對海藻各種活性物質作用機制的深入研究，海藻有望成為一種高效、安全的抗癌藥物。然而，想要讓海藻制劑從科研進入臨床還存在許多困難。比如目前關于單一海藻制劑抗腫瘤的研究大多停留在動物實驗階段，其對人體的作用尚未可知;另外，相關制劑研發(fā)過程中缺乏系統(tǒng)的評價標準。廣大科研工作者仍需不懈努力，解決研究過程中出現(xiàn)的問題，使海藻相關制劑早日應用于臨床，減輕腫瘤患者病痛，恢復健康。

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（收稿日期：2020-04-11）