基于“肺與大腸相表里”探究肺炎下腸道菌群與黏膜免疫的關(guān)系及其研究進(jìn)展

劉政　霍金海　侯金才　王偉明

[摘要] 時至今日肺炎仍是影響全球的公共問題，依然是引起人類死亡的主要疾病。中醫(yī)長期的臨床實(shí)踐總結(jié)而來的“肺與大腸相表里”理論依然具有指導(dǎo)作用。當(dāng)前的生理與病理學(xué)的研究認(rèn)為肺與大腸通過共同黏膜免疫系統(tǒng)相互影響。本文主要探究肺炎狀況下機(jī)體產(chǎn)生免疫應(yīng)答，引起黏膜免疫與腸道菌群相互作用;通過對腸道菌群與機(jī)體免疫系統(tǒng)相互影響進(jìn)行綜述，豐富肺炎發(fā)病機(jī)制的新思考、提供相關(guān)藥物開發(fā)的新思路、充實(shí)“肺與大腸相表里”理論的新研究。

[關(guān)鍵詞] 肺炎;腸道菌群;黏膜免疫;肺與大腸相表里

[中圖分類號] R378 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-7210（2020）08（c）-0032-04

Exploration of the relationship between intestinal flora and mucosal immunity and its research progress under pneumonia based on “l(fā)ung and large intestine”

LIU Zheng1 ? HUO Jinhai1，2 ? HOU Jincai2 ? WANG Weiming1

1.Institute of Chinese Materia Medica， Heilongjiang Academy of Chinese Medical Sciences， Heilongjiang Province， Harbin ? 150036， China; 2.Shenwei Pharmaceutical Group Co.， Ltd， Hebei Province， Shijiazhuang ? 051430， China

[Abstract] Today， pneumonia is a global public problem and the major cause of death. The theory of “l(fā)ung and large intestine inside and outside” summarizes from the long-term clinical practice of traditional Chinese medicine still plays a guiding role. Current physiological and pathological studies suggest that the lung and the large intestine interact through mutual mucosal immunity. This paper mainly explores the immune response of the body under the condition of pneumonia， which leads to the interaction between mucosal immunity and intestinal flora. By summarizing the interaction between intestinal flora and immune system， enriched the new thinking on the pathogenesis and treatment of pneumonia， new ideas for drug development are provided， and new research on the theory of “l(fā)ung and large intestine” is enriched.

[Key words] Pneumonia; Intestinal flora; Mucosal immunity; Lung and large intestine in the interior

中醫(yī)認(rèn)為臟腑之間相互關(guān)聯(lián)，互相影響?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》首次提出“肺與大腸相表里”理論，現(xiàn)代研究者進(jìn)一步證實(shí)了理論的科學(xué)性。肺炎相屬于中醫(yī)學(xué)“肺炎喘嗽”的范疇，治療上通?；谥嗅t(yī)整體觀念采用“肺腸合治”法。本文也基于此探討肺炎下腸道菌群和黏膜免疫系統(tǒng)的相互影響。

1 腸道菌群、黏膜免疫研究現(xiàn)狀

1.1 “肺與大腸相表里”理論

理論始載于《黃帝內(nèi)經(jīng)·靈樞》：“肺合大腸，大腸者，傳導(dǎo)之腑?！盵1]最早提出肺與大腸的表里關(guān)系，體現(xiàn)了中醫(yī)的整體觀。二者生理上相互協(xié)同;肺主氣，肺氣肅降，六腑以通為用，以降為順[2];大腸為六腑之一，肺氣升降出入的正常保障了大腸的運(yùn)輸和傳導(dǎo);大腸的傳導(dǎo)順暢利于肺氣的升降出入。二者在病理上共進(jìn)退;《證因脈治·卷三》曰：“肺氣不清，下遺大腸，則腹乃脹”;《靈樞·四時氣》：“腹中常鳴，氣上沖胸，喘不能久立，邪在大腸?！盵3]若肺氣不暢，以致水道不暢、津液不至于腸，則影響腸道的傳導(dǎo)推動作用而引發(fā)疾病;若大腸發(fā)生燥熱津虧，則反過來影響肺氣的宣發(fā)肅降，造成肺部的病變。因此中醫(yī)認(rèn)為，二者相互協(xié)同，相互影響。

1.2 腸道菌群的研究現(xiàn)狀

研究顯示[4-5]，人體內(nèi)有1～2 kg細(xì)菌，其中90%定植在腸道內(nèi)，總數(shù)量十倍于人體總細(xì)胞數(shù)，基因組數(shù)目更是百倍于人體。人體為菌群提供營養(yǎng)與“棲息地”，而菌群為人體生態(tài)平衡提供調(diào)節(jié)作用，包括對免疫功能的調(diào)節(jié)、機(jī)體代謝的影響、增進(jìn)胃腸動力、對病菌的抵抗等。越來越多的研究證明，菌群對機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定、機(jī)體生理功能的穩(wěn)定起到了“穩(wěn)定器”的作用，也被稱為“特殊的功能器官”[6-7]。腸道菌群紊亂與自身免疫、血壓調(diào)控、癌癥、抑郁癥等疾病密切相關(guān)[4]。中藥被證明可以抑制有害菌、促進(jìn)益生菌的生長，且腸道微生物通過還原、水解反應(yīng)等可以促進(jìn)中藥吸收，而這些藥物也常用于肺炎的治療。因此我國著名醫(yī)學(xué)微生物學(xué)家魏曦說：“微生態(tài)學(xué)很可能成為打開中醫(yī)奧秘大門的一把金鑰匙。”[8]

1.3 黏膜免疫的研究現(xiàn)狀

黏膜免疫系統(tǒng)廣泛分布于呼吸道、胃腸等部位，是整個免疫系統(tǒng)的重要組成部分，超過95%的感染在此發(fā)生。近年來的傳染病如：2019-nCov、SARS、流感等都是由黏膜侵入引發(fā)的感染。當(dāng)病原體引發(fā)“點(diǎn)”范圍的黏膜免疫應(yīng)答后，免疫細(xì)胞被激活，在歸巢作用（homing receptor）介導(dǎo)下，大多數(shù)的免疫細(xì)胞在血循環(huán)過程中分化成熟、趨向性地回歸，發(fā)揮免疫效應(yīng)[9]。而血循環(huán)中的其他少數(shù)的已分化成熟的免疫細(xì)胞，則被歸巢到了其他尚未被侵入的黏膜免疫部分，這就使黏膜免疫系統(tǒng)一個部位致敏后，引發(fā)“全體動員”，共同黏膜免疫系統(tǒng)被激活。肺與大腸均由原腸結(jié)構(gòu)分化發(fā)育而來，由典型的黏膜系統(tǒng)構(gòu)成[10];腸黏膜是其中“最大”的組成部分，通過干預(yù)免疫、代謝、內(nèi)分泌、構(gòu)建內(nèi)屏障等維持腸道內(nèi)環(huán)境、免疫系統(tǒng)平衡。韓俊閣等[11]通過對高氧下鼠肺腸灌洗液相關(guān)炎癥因子的研究，發(fā)現(xiàn)肺腸之間在黏膜免疫上具有同步性。

2 肺炎狀況下腸道菌群與黏膜免疫的相互影響

2.1 黏膜免疫系統(tǒng)對腸道菌群的影響

當(dāng)前認(rèn)為正常健康的專性厭氧菌群起到抵御感染、保證內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的功能。當(dāng)發(fā)生如抗生素濫用、黏膜免疫被激發(fā)等外源性的變化時，會刺激腸道菌群失調(diào)。發(fā)生肺炎時，腸黏膜屏障功能會因此受損導(dǎo)致革蘭陰性桿菌釋放“熱原”進(jìn)入血循環(huán)，造成腸源性內(nèi)毒素血癥，加重細(xì)菌移位的進(jìn)程，加重炎癥[12]。

從生理角度上看，病原體一方面引起肺黏膜免疫應(yīng)答，同時促使血管擴(kuò)張，進(jìn)一步導(dǎo)致血管壁和腸黏膜通透性增強(qiáng)，引起腸菌位移。莊蘭春等[13]發(fā)現(xiàn)，新生兒感染肺炎后，腸道菌群數(shù)量明顯下降且引發(fā)腹瀉。當(dāng)肺炎發(fā)生時，淋巴組織M細(xì)胞呈遞抗原給特異性B細(xì)胞、T細(xì)胞，作為黏膜穩(wěn)態(tài)的負(fù)調(diào)控因子的SIGIRR和IRAK3表達(dá)開始下降[14]，引起炎癥。CD4+/CD8+改變，效應(yīng)細(xì)胞的變化促使腸道菌群平衡的重要保障-干擾素（TNF）增多[15]，激活TLR-NF-κB等一系列途徑，改變Th1/Th2，加速釋放炎癥因子。同時IgM+B細(xì)胞被轉(zhuǎn)化為IgA+B 細(xì)胞，不斷增殖分化IgA，經(jīng)歸巢、與分泌片結(jié)合等形成sIgA。Shen等[16]證實(shí)這一過程。對于流感和呼吸道合胞體病毒（RSV）感染，患者腸道未檢出病毒，但發(fā)現(xiàn)分葉絲狀菌（SFB）和乳桿菌/乳球菌的數(shù)量減少，同時腸桿菌科的數(shù)量增加、白介素（IL）-17A和Th-17均增加，加重了腸道損傷[15]。朱敏等[17]通過對支氣管肺炎的嬰兒糞便菌群進(jìn)行高通量測序發(fā)現(xiàn)腸道微生態(tài)失衡且菌種多樣性下降。提示腸道菌群的變化是由黏膜免疫引起而非病原體直接造成。因此認(rèn)為肺部感染引起連續(xù)的免疫反應(yīng)，改變了腸道菌群的生長環(huán)境。

從病理角度看，炎癥會引起滲出物或分泌物堵塞氣道降低氣體交換能力，血?dú)夥謮荷仙龑?dǎo)致腸功能受阻，腸道充氣功能發(fā)生紊亂。腸道蠕動減輕造成運(yùn)化不足、推動無力，即為“腑實(shí)熱結(jié)”“臟不容邪還之于腑”[18];而當(dāng)蠕動加快時，分泌增加導(dǎo)致“腸熱下痢”等腹瀉情況出現(xiàn)。杜毅等[18]發(fā)現(xiàn)肺炎引起腹瀉、腸炎等情況采取耳灸雙側(cè)肺區(qū)，效果顯著。Agwu等[19]證實(shí)金黃色葡萄球菌感染肺炎會引起水樣便的出現(xiàn)且患者會檢出腸毒素，而腸毒素會加重病情?；凇胺魏洗竽c”的理論，中醫(yī)多用通腑宣肺、宣肺理氣等方法肺腸兼顧[20]，以清泄肺火、陽明大腸火為治則，治喘證時常用益氣潤腸之法[21]，治肺脹則多根據(jù)益氣養(yǎng)陰、補(bǔ)肺納腎為治則加潤腸通便藥物，效果良好。

總的來說，黏膜免疫對腸道菌群的影響是多方面的。肺炎的發(fā)生激活了黏膜免疫系統(tǒng)，影響了腸道組織液水平、內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，造成了菌群移位或損傷，一定程度上加重了疾病進(jìn)程。

2.2 腸道菌群對免疫的干預(yù)

微生物群在維持器官和組織的穩(wěn)態(tài)中起著重要作用，當(dāng)肺炎發(fā)生會引起菌群的變化，而腸道微生物也會通過自身調(diào)節(jié)作用“保障”自己的生存環(huán)境。

從生理上看，腸道微絨毛突出，通過杯狀細(xì)胞分泌黏液、SIgA，可以發(fā)揮物理防御和免疫屏障兩種功能。當(dāng)肺黏膜免疫應(yīng)答后，腸道菌群通過激活TLR依賴的途徑改變宿主對環(huán)境感染刺激的反應(yīng)。TLRs被認(rèn)為是在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮作用、參與炎癥反應(yīng)的一類重要蛋白，模式識別受體NLRs同TLRs相似，識別損傷相關(guān)分子與病原體。腸道內(nèi)環(huán)境被改變后，腸道菌群作為一種抗原，直接刺激腸內(nèi)抗原呈遞細(xì)胞DCs，M細(xì)胞接受刺激以及在 ICL3s釋放的LT-α及LT-β的誘導(dǎo)共同作用下分化并與B細(xì)胞相互作用，通過誘導(dǎo)TGF-β的產(chǎn)生，促使B細(xì)胞分泌高親和性IgA[22]。菌群代謝物短鏈脂肪酸（SCFAs）中丁酸鹽類等激活GPR41、GPR43、GPR109A受體[23]，誘導(dǎo)T細(xì)胞分化，而SCFAs也可促進(jìn)結(jié)腸固有層B220 IgA+漿細(xì)胞的發(fā)育[24]。Briles等[25]發(fā)現(xiàn)，SIgA可以阻止肺炎鏈球菌等病原體的定植，促使其被清除。無論是IgA還是T細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子或補(bǔ)體，都會直接參與炎癥過程。

菌群本身也可直接影響腸淋巴細(xì)胞的分泌與成熟[26]。并且促進(jìn)用于識別病原體、釋放促炎癥因子的主要配體NOD2的形成[27]，通過TLR、NLR等途徑誘導(dǎo)T細(xì)胞的分化等激活黏膜免疫系統(tǒng);而當(dāng)免疫過強(qiáng)時，因腸道菌群豐度和分布改變，刺激相關(guān)免疫球蛋白或免疫細(xì)胞的分泌調(diào)整炎癥。例如梭菌群等部分菌種可以刺激細(xì)胞因子IL-10的產(chǎn)生來抑制過度的炎癥反應(yīng)，維持腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)[28]。Tamburini等[29]對感染肺炎鏈球菌的無菌小鼠接種微生物群后，肺部炎癥有了明顯的改善。

從病理角度上看，由于菌群及其代謝物具有介導(dǎo)黏膜免疫的能力，當(dāng)菌種豐度、數(shù)量波動時，對于細(xì)胞因子、免疫球蛋白的分泌勢必造成影響。肺炎造成菌群紊亂，會加重炎癥的進(jìn)程引發(fā)腹瀉等，但是腸道微生物會針對失衡的內(nèi)環(huán)境進(jìn)行“維護(hù)”。Korpela等[30]發(fā)現(xiàn)對于7歲以下兒童使用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素可導(dǎo)致擬桿菌門、變形桿菌門增加，放線菌門減少，增加哮喘患病概率。Liu等[31]研究也認(rèn)為補(bǔ)充益生菌能一定程度上能降低哮喘發(fā)生的概率。說明腸道菌群定植有預(yù)防哮喘的作用，也證實(shí)了腸道菌群對肺部的影響。因而中醫(yī)常用“肺腸合治”法治療肺炎，對于水走腸間、肺氣壅塞多采用蕩滌水飲、瀉肺利水法;而采用潤腸通便、肺氣肅降等治療氣逆咳喘、腸燥等。

[20] ?王彤，張謙.“肺與大腸相表里”理論在治療重癥肺炎中的臨床應(yīng)用[J].世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘，2019，19（86）：88-89，95.

[21] ?戴聰奇.基于“肺與大腸相表里”探討腸道菌群失調(diào)對流感模型小鼠Th/Treg平衡的影響[D].廣州：暨南大學(xué)，2013.

[22] ?Reboldi A，Arnon TI，Rodda LB，et al. IgA production requires Bcell interaction with subepithelial dendritic cells in peyer′ spatches [J]. Science，2016，352（6287）：aaf4822.

[23] ?Brown AJ，Goldsworthy SM，Barnes AA，et al. The orphan G protein-coupled receptors GPR41 and GPR43 are activated by propionate and other short chain carboxylic acids [J]. J Biol Chem，2003，278（13）：11312-11319.

[24] ?Arpaia N，Campbell C，F(xiàn)an X，et al. Metabolites produced by commensal bacteria promote peripheral regulatory T-cell generation [J]. Nature，2013，19（504）：451-455.

[25] ?Briles DE，Miyaji E，F(xiàn)ukuyama Y，et al. Elicitation of mucosal immunity by proteins of Streptococcus pneumoniae [J]. Adv Otorhinolaryngol，2011，72：25-27.

[26] ?Fagundes CT，Amaral FA，Vieira AT，et al. Transient TLR activation restores inflammatory response and ability to control pulmonary bacterial infection in germfree mice [J]. J Immunol，2012，188（3）：14111-141020.

[27] ?Petnicki-Ocwieja T，Hrncir T，Liu YJ，et al. Nod2 is required for the regulation of commensal microbiota in the intestine [J]. Proc Natl Acad Sci USA，2009，106（37）：15813-15818.

[28] ?Kamada N，Seo SU，Chen GY，et al. Role of the gut microbiota in immunity and inflammatory disease [J]. Nat Rev Immunol，2013，13（5）：321-335.

[29] ?Tamburini S，Clemente JC. Gut microbiota：Neonatal gut microbiota induces lung immunity against pneumonia [J]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol，2017，14（5）：263-264.

[30] ?Korpela K，Salonen A，Virta LJ，et al. Intestinal microbiome is related to lifetime antibiotic use in Finnish pre-school children [J]. Nat Commun，2016，26（7）：10410.

[31] ?Liu Y，Marc RJ.“LOCK”ing up allergic responses with a Polish probiotic [J]. Cell Mol Immunol，2016，13（2）：263-264.

（收稿日期：2020-03-10）

[基金項(xiàng)目] 國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（81374045）;河北省高層次人才資助項(xiàng)目（B2019003029）。

[作者簡介] 劉政（1994.1-），男，黑龍江省中醫(yī)藥科學(xué)院2018級中藥學(xué)專業(yè)在讀碩士研究生;研究方向：基于腸道菌群和代謝組學(xué)的中藥治療肺炎作用機(jī)制研究。

[通訊作者] 王偉明（1966.4-），女，博士，研究員，博士生導(dǎo)師;研究方向：中藥新產(chǎn)品研發(fā)。