短療程高劑量PPI/阿莫西林含鉍三聯(lián)療法根除幽門螺桿菌的臨床價值

宋吉波，劉新枝

幽門螺桿菌（H.pylori）攜帶細胞毒素相關基因（CagA）、空泡毒素A等多種致病因子，H.pylori感染可對胃黏膜造成持續(xù)性損害，與消化不良、慢性萎縮性胃炎及腸上皮化、消化性潰瘍、胃黏膜相關淋巴瘤（MALT）以及胃癌等多種胃部疾病的發(fā)生密切相關，根除H.pylori可有效地控制和治療消化不良、慢性胃炎、消化性潰瘍，減少由H.pylori感染引發(fā)的胃黏膜的萎縮和腸上皮化生，從而預防胃癌的發(fā)生。國內(nèi) H.pylori的感染率高達 41.7%～72.3%［1］，近年來由于H.pylori對克拉霉素、左氧氟沙星、甲硝唑等常用抗生素的耐藥率逐年增高，標準的三聯(lián)療法的根除率逐年降低，某些地區(qū)降至80%以下［2］。其他一些含鉍或不含鉍的四聯(lián)療法被推薦作為根除H.pylori的一線治療或補救治療，但其H.pylori根除率也常低于90%［3］。目前亟待解決的問題是開發(fā)根除H.pylori的新方案，以提高H.pylori的根除率。筆者通過提高質(zhì)子泵抑制劑（PPI）的劑量，探討高劑量PPI含鉍三聯(lián)療法根除H.pylori的臨床價值。

1 資料與方法

1．1研究對象選取2016年7月—2019年10月筆者所在醫(yī)院確診的H.pylori感染患者353例作為研究對象。確診標準須滿足下列之一：（1）C13尿素呼吸試驗陽性；（2）胃鏡活檢快速尿素酶試驗陽性；（3）組織病理學檢查確診；（4）單克隆抗體糞便抗原試驗陽性。疑有下列消化道癥狀者，行結腸鏡檢查，排除結腸腫瘤及其器質(zhì)性病變；所有患者均行胃鏡檢查和腹部CT檢查，排除消化系統(tǒng)惡性腫瘤；消化性潰瘍伴出血者不列為排除標準；對伴有嚴重的心、肝、肺、腎等其他系統(tǒng)病變者列為排除標準，妊娠和哺乳期患者列入標準。所有患者均為首次H.pylori根除治療，首次治療失敗而需補救治療者、阿莫西林過敏者不列為研究對象。所有入選對象均簽署知情同意書，隨機進入觀察組和對照組。

1．2給藥方案觀察組給予高劑量PPI，選擇藥物包括：艾司奧美拉唑20 mg，4次/d；抗生素選用阿莫西林750 mg，4次/d；鉍劑用枸櫞酸鉍鉀110 mg，2次/d；療程10 d。對照組為標準劑量PPI，艾司奧美拉唑 20 mg，2 次/d；阿莫西林 1000 mg，2 次/d；克拉霉素500 mg，2次/d；鉍劑用枸櫞酸鉍鉀110 mg，2次/d；療程 14 d。

1．3觀察指標兩組患者開始根除H.pylori前均詳細記錄患者的臨床表現(xiàn)，如腹痛、反酸、噯氣、腹脹、納差等，并記錄患者內(nèi)鏡表現(xiàn)。療程結束1周內(nèi)采用問卷的方式記錄耐受性以及與治療相關的不良反應，治療結束后8周進行C13尿素呼吸試驗或單克隆抗體糞便抗原試驗，計算H.pylori根除率。

1．4統(tǒng)計學處理對兩組患者的HP根除率進行完成方案分析 （per-protocol，PP）和意向處理分析（intention-to-treat，ITT）， 進行 PP分析時將由于藥物不良反應及其他各種原因未能完成治療者和失訪者排除在外，進行ITT分析時所有進入試驗的患者均計算在內(nèi)不管其是否完成治療。用SPSS 18.0統(tǒng)計軟進行統(tǒng)計學分析，H.pylori根除率（%）表示，定量資料記錄為（），采用t檢驗，計數(shù)資料以數(shù)量和百分比表示，比較采用方差分析χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

共有353例幽門螺桿菌感染患者被隨機分為觀察組和對照組，由于患者依從性差及在治療過程中出現(xiàn)嚴重的不良反應如惡心、腹瀉等，共有9例未能完成治療，其中觀察組3例，對照組6例。其中對照組172例，男74例，女98例；年齡 （46.46±11.36）歲；診斷為消化性潰瘍41例，功能性消化不良99例，胃癌家族史13例，內(nèi)鏡活檢病理示萎縮性胃炎伴腸上皮化生19例。對照組172例，男79例，女93例；年齡（47.74±12.06）歲。診斷消化性潰瘍44例，功能性消化不良102例，胃癌家族史13例，內(nèi)鏡活檢病理示萎縮性胃炎伴腸上皮化生19例。兩組基線資料比較，差異無統(tǒng)計學意義 （P＞0.05）。

2.1兩組不良反應情況比較32例患者在治療過程中出現(xiàn)與治療相關的不良反應，最常見的不良反應包括惡心、腹部不適、口苦、腹瀉、嘔吐等，觀察組不良反應的發(fā)生率是5.8%，對照組為12.8%，兩組患者不良反應情況見表1。

2.2兩組根除率比較觀察組有3例未能完成治療，對照組有6例示能完成治療，兩組患者依從性分別是98.29%和96.63%。觀察組有158例幽門螺桿菌根除，對照組有139例幽門螺桿菌清，采用PP法計算兩組患者幽門螺桿菌清除率分別為91.9%（95%CI；88.16～94.07）和 80.8%（95%CI；76.6～84.9）；采用ITT法計算兩組患者幽門螺桿菌清除率分別為 90.2%（95%CI；86.35～92.97） 和 78.1%（95%CI；73.7～82.4），按兩種統(tǒng)計方法計算幽門螺桿菌的清除率，觀察組均高于對照組（P＜0.05）。

表1 兩組與治療相關的不良反應情況比較［例（%）］

3 討論

H.pylor的根除受多種因素影響，其中胃內(nèi)pH值和抗生素的敏感性是對幽門螺桿菌根除率影響最大的兩個因素［4］，H.pylor的根除率與抑制胃酸的程度和時間密切相關，在胃內(nèi)pH值＞6的情況下，幽門螺桿菌處于復制狀態(tài)，容易被敏感的抗生素清除［5］。PPI在H.pylor清除治中的主要作用是抑制胃酸的分泌，提高胃內(nèi)pH值，降低抗生素對H.pylor的最小抑菌濃度，并能提高抗生素的穩(wěn)定性和在胃內(nèi)的濃度，提高H.pylor的清除率。PPI的抑酸作用受肝內(nèi)參與藥物代謝的細胞色素P450同工酶CYP2C19基因多態(tài)性影響，在CYP2C19活性高的個體，由于PPI的降解導致其抑酸效果不足，應用標準劑量的PPI并不能確保胃內(nèi)pH值能長時間維持在4以上，不管CYP2C19基因型如何，四倍劑量PPI可能有效地抑抑制胃酸的分泌，將胃內(nèi)pH值維持在6.5以上［6-8］。一項來自臺灣的研究表明，提高奧美拉唑的劑量，可將CYP2C19基因快代謝型患者H.pylor的根除率從53%提高至79%，認為增加PPI的劑量可克服代謝因素的影響，提高H.pylor根除率［9］。雷貝拉唑、艾司奧美拉唑，由于其主要不是為CYP2C19所降解，因而受CYP2C19基因多態(tài)性影響較小。有研究將雷貝拉唑的劑量提高為80 mg/d，H.pylor清除率可達95.3%，即便是補救治療也可達 89.3%［9，10］。 任玲等采用含雷貝拉唑 20 mg，2次/d 二聯(lián)療法 14 d，H.pylor清除率可達 90.4%［11］。筆者采用四倍劑量PPI，旨在更好抑制胃酸的分泌，爭取使胃內(nèi)pH＞6，以提高H.pylor的根除率。

H.pylor對抗生素的耐藥分為原發(fā)性耐藥和繼發(fā)性耐藥，后者是指治療失敗后獲得性耐藥。目前，我國對H.pylor抗生素耐藥率尚缺乏權威的系統(tǒng)報告，一項多中心研究顯示H.pylor對甲硝唑、克拉霉素和阿莫西林的耐藥率分別為75.65%，27.6%和2.7%［12］。由于氟喹諾酮類藥在呼吸系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)的廣泛應用，不少患者在清除H.pylor前就已經(jīng)應用過這類藥物，導致H.pylor對這類藥物有較高的原發(fā)性耐藥。歐洲過去10年H.pylor對左氧氟沙星耐藥率增至 14.1%［13］。 在亞洲，H.pylor對左氧氟沙星的原發(fā)性藥物率為32.5%［14］。在我國，由于喹諾酮類藥應用更廣泛，左氧氟沙星耐藥率分別高達33.5%，遠超國際推薦的經(jīng)驗性使用水平［15］，指南不推薦為一線用藥［16］?？死顾?甲硝唑、甲硝唑+左氧氟沙量、克拉霉素+左氧氟沙星的雙重耐藥率分別達 37.2%、40.1%、32.0%［17］。不含鉍的三聯(lián)療法和四聯(lián)療法以及指南推薦的序貫治療、伴同治療等復合療法，由于增加了抗生素應用種類，雖然可在一定程度上提高H.pylor的根除率，但帶來的問題是藥物的不良反應增加，患者的依從性降低，而一旦治療失敗，會為增加繼發(fā)抗生素耐藥性，進而為再次治療抗生素的選擇帶來困難［18，19］。 由于 H.pylor對阿莫西林原性藥物率和繼發(fā)性耐藥率都很低，臨床上將阿莫西林應用于H.pylor根除治療，作為一種β內(nèi)酰胺類抗生素，有效抑菌時間是其最重要的藥效參數(shù)，其抗菌效果為時間依賴和pH值依賴［20］。通常情況下與克拉霉素、甲硝唑和左氧氟沙量等濃度依賴性抗生素一樣，都是2次/d給藥，但這種兩次組藥方案并沒達到預期的效果，阿莫西林750 mg，4次/d給藥，有效抑菌時間明顯提高，可最大限度地發(fā)揮阿莫西林的抗菌效果［9］。

預先進行藥物敏感試驗，測定CYP2C19的基因型，進行個體化根除治療，H.pylor的根除率可明顯提高，患者依從性相對較高，不良反應少［21］。但H.pylor的培養(yǎng)和藥物敏感試驗和基因檢測對實驗室條件的要求比較高，檢測時間長且費用高，對于首次治療失敗采取補救治療幫助較大，不適用于廣大基層醫(yī)院對H.pylor的經(jīng)驗性治療。該研究探討一種改良型三聯(lián)的根除H.pylor臨床價值，目前指南推薦根除H.pylor的方案多為含鉍或不含鉍的四聯(lián)法，二聯(lián)療法幾近淘汰，但新近有學者認為，將胃內(nèi)pH值提高至足夠高，一種敏感抗生素即可有效地根除 H.pylor［9，22］，因此該研究放棄了耐藥率頗高的甲硝唑和克拉霉素以及不良反應較大的四環(huán)素和呋喃唑酮，只選阿莫西林一種抗生素。療程是決定H.pylor根除率的一個關鍵因素，特別是對那些傳統(tǒng)的三聯(lián)法，14 d療程比10 d或7 d療程更有效［23］。但對含鉍四聯(lián)治療而言，將療程減為10 d取得了與14 d療程同樣的臨床效果［24］。由于療程的縮短，減少藥物相關的不良反應，提高患者依從性。該研究通過提高PPI的劑量、增加阿莫西林用藥次數(shù)，采用含鉍三聯(lián)療法，將療程減至10 d，可將H.pylor的根除率提高至90%以上，達到滿意的臨床效果。盡管有5.8%患者發(fā)生與藥物相關的不良反應，但這些不良反應相對較輕，98%的患者能完成治療，患者依從性高。相對其他一些治療方案，這種改良的采用短療程高劑量PPI含鉍三聯(lián)療法高效、安全，適合臨床推廣為H.pylor根除治療的備選方案。

由于受實驗室的條件及其他一些客觀因素的影響，該研究僅從臨床的角度對這種改良的三朕療法與常規(guī)四聯(lián)療法進行對照研究，未能對受試對象胃內(nèi)pH值進行檢測，未進行藥敏試驗和CYP2C19的基因分型，研究結果缺少更多的、科學的、翔實的實驗數(shù)據(jù)支持。這種高劑量PPI及阿莫西林對胃腸道功能、胃腸道激素及胃腸道微生態(tài)影響如何尚不得而知，在后續(xù)的研究中，將改善實驗設計和完善相關試驗數(shù)據(jù)，從而更客觀、更科學地評價這一改良的三聯(lián)療法。