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    中醫(yī)藥經(jīng)Wnt/β-catenin信號(hào)通路對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的干預(yù)機(jī)制

    2020-09-21 08:41:35金澤旭唐芳馬武開黃穎蘭維婭蔣總蔡鑫樊梅
    關(guān)鍵詞:滑膜炎類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

    金澤旭 唐芳 馬武開 黃穎 蘭維婭 蔣總 蔡鑫 樊梅

    【摘 要】 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種慢性自身免疫性疾病,目前治療上尚未取得突破性進(jìn)展。大量基礎(chǔ)研究已證實(shí)中醫(yī)藥對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療效,并引起許多學(xué)者的關(guān)注。Wnt/β-catenin信號(hào)通路在多種疾病中起著信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的作用,隨著研究的深入,其與骨骼肌肉系統(tǒng)的高度相關(guān)性受到廣泛重視。Wnt/β-catenin信號(hào)通路對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的調(diào)控作用成為研究熱點(diǎn),因此,探討中醫(yī)藥在Wnt/β-catenin信號(hào)通路下對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的作用機(jī)制具有重要意義。

    【關(guān)鍵詞】 關(guān)節(jié)炎,類風(fēng)濕;Wnt/β-catenin信號(hào)通路;中醫(yī)藥;滑膜炎

    類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)主要累及周圍小關(guān)節(jié),最初病理主要表現(xiàn)為滑膜炎,隨著疾病發(fā)展出現(xiàn)骨破壞乃至關(guān)節(jié)畸形[1]。在炎癥因子及蛋白酶介導(dǎo)下,成纖維樣滑膜細(xì)胞(FLS)喪失接觸抑制性而異常增殖,從而導(dǎo)致關(guān)節(jié)滑膜炎[2]。而炎癥因子如白細(xì)胞介素(IL)-17、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等激活FLS,同時(shí)介導(dǎo)破骨細(xì)胞活化,從而驅(qū)動(dòng)關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)性損傷[3]。Wnt/β-catenin信號(hào)通路與多種免疫疾病高度相關(guān),并在多個(gè)方面對RA具有重要調(diào)控作用[4]。本文從中藥單味提取、中藥復(fù)方的基礎(chǔ)及臨床研究等方面討論中醫(yī)藥調(diào)控Wnt/β-catenin信號(hào)通路的機(jī)制,以期探索治療RA的新思路。

    1 Wnt/β-catenin信號(hào)通路概述

    Wnt信號(hào)通路是一套復(fù)雜的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò),在維持組織生命周期的平衡中發(fā)揮重要作用,包括分泌糖蛋白(Wnt配體)、卷曲蛋白家族的跨膜受體(Frizzled)、脂蛋白受體相關(guān)蛋白(LRP)家族的共受體和其他下游成分[4]。根據(jù)不同的轉(zhuǎn)導(dǎo)方式,Wnt信號(hào)通路分為經(jīng)典信號(hào)通路Wnt/β-catenin信號(hào)通路和非經(jīng)典信號(hào)通路(Wnt/c-JNK通路、Wnt/p-GTP酶通路等)。Wnt/β-catenin信號(hào)通路是目前研究關(guān)注度最高,且較為成熟的信號(hào)系統(tǒng)。該通路轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)在于β-catenin蛋白與軸蛋白(Axin)、結(jié)腸腺瘤樣息肉病基因編碼的蛋白(APC)和糖原合成酶激酶(GSK-3β)組成的降解復(fù)合物是否關(guān)聯(lián)。當(dāng)Wnt配體與Frizzled受體結(jié)合時(shí),兩者形成的復(fù)合物與LRP5/6受體共同作用,啟動(dòng)磷酸化級聯(lián)反應(yīng),以激活散亂蛋白(Dsh),使β-catenin與APC/Axin/GSK-3β復(fù)合體解離,實(shí)現(xiàn)β-catenin跨核膜轉(zhuǎn)運(yùn),與T細(xì)胞因子/淋巴細(xì)胞增強(qiáng)因子(TCF/LEF)結(jié)合,最終激活下游靶基因[5]。在Wnt配體缺乏時(shí),β-catenin被酪蛋白激酶1(CK1)和APC/Axin/GSK-3β復(fù)合物磷酸化,啟動(dòng)泛素-蛋白酶途徑將β-catenin降解[6]。同時(shí),Wnt/β-catenin通路中存在大量負(fù)調(diào)控因子抑制其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。ZNRF3和RNF43是E3泛素蛋白連接酶,通過降解LRP6抑制Wnt/β-catenin通路[7]。此外,Dickkopfs-1(Dkk1)、骨硬化蛋白(SOST)、分泌型卷曲相關(guān)蛋白(sFRP)等負(fù)調(diào)控因子對抑制Wnt/β-catenin信號(hào)通路有著重要影響[8]。

    2 Wnt/β-catenin信號(hào)通路與RA

    RA發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,其確切病機(jī)尚有待闡明,但隨著研究的深入,人們在分子層面對RA的發(fā)病機(jī)制及病理表現(xiàn)有了更進(jìn)一步了解。Wnt/β-catenin信號(hào)通路對RA的重要影響,體現(xiàn)在調(diào)控FLS活化及骨代謝方面。FLS過度增殖是導(dǎo)致關(guān)節(jié)滑膜炎的關(guān)鍵。炎癥趨化因子會(huì)誘導(dǎo)FLS激活,而激活后的FLS同時(shí)又促進(jìn)炎癥因子高表達(dá),因而造成炎癥細(xì)胞浸潤,甚至血管翳形成,對關(guān)節(jié)造成不可逆的損害[9]。纖維連接蛋白是一種多功能蛋白,在RA發(fā)病過程中可以在缺乏典型炎癥因子的情況下激活FLS[10]。Wnt7b是經(jīng)典通路中的Wnt配體,并且與RA關(guān)系最為密切,RA患者滑膜中Wnt7b水平顯著上調(diào),且經(jīng)Wnt7b轉(zhuǎn)染的正?;ぜ?xì)胞中TNF-α、IL-1β和IL-6等炎癥因子表達(dá)增加,反之炎癥水平增加同樣會(huì)誘導(dǎo)Wnt通路激活;因此,F(xiàn)LS活化與激活Wnt/β-catenin信號(hào)通路高度相關(guān)[11]。Wnt1通過調(diào)控纖維連接蛋白參與激活FLS,研究證實(shí),抗Wnt1抗體及SFRP1可以抑制纖維連接蛋白合成[9]。由此可見,Wnt/β-catenin信號(hào)通路在RA滑膜炎中具有重要影響力。同時(shí),Wnt/β-catenin信號(hào)通路在滑膜血管生成中發(fā)揮一定作用,劉興振等[12]研究證實(shí),散亂蛋白(Dvl 2)可減少血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)分泌,從而誘發(fā)血管翳的形成;Dvl 2同時(shí)還抑制TNF-α對VEGF的促分泌作用。骨保護(hù)素(OPG)是Rank/Rankl通路拮抗劑,可減少破骨細(xì)胞形成及骨吸收,研究證明,OPG受Wnt/β-catenin信號(hào)通路直接調(diào)控,Dkk1能夠下調(diào)OPG并上調(diào)Rankl表達(dá),抑制Wnt/β-catenin信號(hào)通路調(diào)節(jié)破骨/成骨細(xì)胞比率,能夠改善RA骨破壞[13-14]。

    除此之外,Wnt/β-catenin信號(hào)通路可以調(diào)控免疫系統(tǒng)穩(wěn)態(tài),穩(wěn)定狀態(tài)下β-catenin的體外表達(dá)提高了調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)的存活率,在炎性條件下激活Wnt經(jīng)典途徑可能會(huì)抑制Treg的功能,從而誘發(fā)自身免疫反應(yīng)[15]。綜上,Wnt/β-catenin信號(hào)通路對RA發(fā)病的調(diào)控作用是多層次、多方面的。

    3 中醫(yī)藥經(jīng)Wnt/β-catenin信號(hào)通路干預(yù)RA的研究

    在中醫(yī)學(xué)上,RA臨床表現(xiàn)與“周痹”“歷節(jié)病”相似,歸屬于“痹病”范疇?!鹅`樞·周痹》記載:“風(fēng)寒濕氣,客于外分肉之間……分裂則痛?!闭J(rèn)為痹病是由于風(fēng)寒濕三邪侵襲而發(fā)病,在病機(jī)上是由外邪所致,由于風(fēng)寒濕合邪由表入里,導(dǎo)致附著于筋骨之肉分裂,從而出現(xiàn)疼痛癥狀。張仲景基于《黃帝內(nèi)經(jīng)》理論治療風(fēng)濕、寒濕所致關(guān)節(jié)腫大、周身疼痛等“歷節(jié)病”時(shí),傾向于使用麻黃、桂枝類藥物,其專著《金匱要略》所載經(jīng)方對后世治療痹病產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。目前大量研究發(fā)現(xiàn),中醫(yī)藥經(jīng)調(diào)控Wnt/β-catenin信號(hào)通路轉(zhuǎn)導(dǎo)治療RA取得良好療效。

    3.1 中藥提取物 中藥提取物的研究多集中在Wnt/β-catenin信號(hào)通路抑制FLS過度增殖、緩解關(guān)節(jié)滑膜炎層面。紅景天具有活血化瘀的功效,紅景天苷是其活性成分,經(jīng)體外培養(yǎng)的人RA-FLS受紅景天苷干預(yù)后,β-catenin、基質(zhì)金屬蛋白酶-7、Cyclin-D1蛋白表達(dá)水平下降,從而抑制FLS的異常活化[16]。虎杖具有清熱利濕等作用,研究證實(shí),其活性成分治療RA療效顯著[17]。曾家順等[18]研究發(fā)現(xiàn),膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎(CIA)大鼠經(jīng)虎杖苷給藥后,滑膜中FLS的Wnt4、GSK-3β、β-catenin基因及蛋白表達(dá)均下降,說明虎杖苷通過抑制Wnt/β-catenin信號(hào)通路發(fā)揮作用。在Wnt/β-catenin信號(hào)中,C-myc經(jīng)Wnt上游信號(hào)激活后促進(jìn)細(xì)胞增殖及分化。白藜蘆醇是虎杖根的主要成分,研究表明,白藜蘆醇通過上調(diào)SPRF4并抑制β-catenin、C-myc蛋白表達(dá),能有效抑制FLS的增殖,誘導(dǎo)滑膜細(xì)胞的凋亡[19]。漏蘆總黃酮[20]及白頭翁皂苷[21]同樣通過調(diào)控Wnt/SPRF途徑,抑制滑膜過度增生。

    3.2 中藥復(fù)方 韋國雨等[22]采用rt-PCR法,對比當(dāng)歸四逆湯治療前后RA患者血清中Wnt3a、β-catenin及骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2(BMP-2)基因表達(dá),與治療前相比,Wnt3a、β-catenin及BMP-2表達(dá)均下調(diào),當(dāng)歸四逆湯靶向調(diào)節(jié)作用能有效緩解RA患者關(guān)節(jié)疼痛并改善關(guān)節(jié)功能。李波等[23]發(fā)現(xiàn),清熱活血方通過調(diào)控Wnt/Dkk1途徑,促進(jìn)成骨細(xì)胞分化而發(fā)揮對RA的骨保護(hù)作用。CIA大鼠經(jīng)清熱活血方干預(yù)后,在血清及滑膜中均發(fā)現(xiàn)Dkk1表達(dá)下降,從而激活Wnt經(jīng)典通路的骨保護(hù)機(jī)制。斷藤益母湯[24]同樣調(diào)控Wnt/Dkk1途徑以減緩RA的骨破壞。通痹顆粒可有效緩解CIA大鼠滑膜及血管增生情況,與模型組相比,治療組大鼠血清中Dkk1和β-catenin表達(dá)下降,可見通痹顆粒對滑膜細(xì)胞的抑制與Wnt/β-catenin呈正相關(guān)[25]。

    3.3 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究 CIA與RA在病理上都表現(xiàn)出滑膜炎性細(xì)胞浸潤、滑膜增生、軟骨破壞、骨侵蝕等相同特質(zhì),所以CIA模型大鼠作為經(jīng)典的RA模型,被廣泛運(yùn)用于RA的實(shí)驗(yàn)研究[26]。繆成貴等[27]通過構(gòu)建CIA模型大鼠,在造模后17 d出現(xiàn)多處紅腫、結(jié)節(jié),采用滁菊花提取物滁菊總黃酮對CIA大鼠進(jìn)行干預(yù),發(fā)現(xiàn)治療組大鼠滑膜中SFRP4基因表達(dá)增加,而β-catenin、C-myc基因表達(dá)下降,從而抑制滑膜細(xì)胞增殖。桑黃中活性物質(zhì)多糖,經(jīng)干預(yù)CIA模型大鼠后,采用rt-PCR法檢測發(fā)現(xiàn),大鼠滑膜組織中SFRP1、SFRP2基因高表達(dá),而β-catenin、C-myc等Wnt正向基因表達(dá)下調(diào),且纖維連接蛋白表達(dá)下降,由此推測,桑黃多糖對CIA大鼠的作用機(jī)制可能是通過抑制Wnt/β-catenin信號(hào)通路,減少纖維連接蛋白合成,從而抑制FLS的激活[28]。杜仲黃酮聯(lián)合蜂毒素干預(yù)CIA大鼠,能增強(qiáng)蜂毒素的抗炎作用,同時(shí)減少蜂毒素溶血反應(yīng)的發(fā)生率。經(jīng)實(shí)驗(yàn)證實(shí),杜仲黃酮與蜂毒素單藥及聯(lián)合使用,均發(fā)現(xiàn)RA-FLS中Wnt1、β-catenin、C-myc、Dkk1表達(dá)低于模型組大鼠,在信號(hào)機(jī)制上論證了杜仲黃酮與蜂毒素治療RA的作用靶點(diǎn)[29]。

    4 小結(jié)與展望

    中醫(yī)藥干預(yù)RA的研究取得很大進(jìn)步,單味中藥及復(fù)方在抑制滑膜異常增生及改善RA骨破壞方面具有療效,因此,基于Wnt/β-catenin信號(hào)通路挖掘中醫(yī)藥治療RA的潛在價(jià)值具有理論可行性。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,人體正氣與疾病發(fā)生關(guān)系高度密切,如《濟(jì)生方》云:“體虛,表不固,外感而成痹。”認(rèn)為“體虛”致痹,治療痹病時(shí)注重補(bǔ)益藥的運(yùn)用。補(bǔ)腎活血方通過抑制滑膜細(xì)胞中β-catenin表達(dá)量,從而改善骨關(guān)節(jié)炎滑膜炎癥[30]。目前尚無其治療RA的直接證據(jù),基于該方在滑膜細(xì)胞的靶向分子作用,值得研究探討在RA方面的療效?,F(xiàn)階段在Wnt經(jīng)典信號(hào)通路下,有關(guān)RA的中醫(yī)藥研究多以滑膜細(xì)胞為靶點(diǎn),缺乏該通路對RA骨侵蝕機(jī)制的研究。Wnt經(jīng)典信號(hào)通路在多種細(xì)胞、組織中都發(fā)揮重要調(diào)控作用。Dkk-1、SPRF-1等Wnt拮抗劑通過抑制Wnt/β-catenin信號(hào)通路,從而抑制滑膜過度增生,但其高表達(dá)同時(shí)激活破骨細(xì)胞活性,導(dǎo)致成骨、破骨細(xì)胞分化失衡,造成骨破壞。Wnt/β-catenin信號(hào)通路對RA的雙向調(diào)節(jié)作用,使其成為一把雙刃劍。目前,改善病情抗風(fēng)濕藥及糖皮質(zhì)激素等治療RA同樣存在該弊端;因此,從分子機(jī)制深入研究中醫(yī)藥作用靶點(diǎn)及機(jī)制,有利探索中醫(yī)藥治療RA的隱患,并發(fā)揮其最大優(yōu)勢。

    參考文獻(xiàn)

    [1] MCINNES IB,SCHETT G.The pathogenesis of rheumatoid arthritis[J].N Engl J Med,2011,365(23):2205-2219.

    [2] YOU S,KOH JH,LENG L,et al.The Tumor-Like Phenotype of Rheumatoid Synovium:Molecular Profiling and Prospects for Precision Medicine[J].Arthritis Rheumatol,2018,70(5):637-652.

    [3] 王秋燚,張小玲,寧喬怡,等.白細(xì)胞介素-17 [J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎,2017,6(5):68-72.

    [4] RAM MAKENA M,GATLA H,VERLEKAR D,et al.Wnt/β-Catenin Signaling:The Culprit in Pancreatic Carcinogenesis and Therapeutic Resistance[J].Int J Mol Sci,2019,20(17):4242.

    [5] CLEVERS H,NUSSE R.Wnt/β-catenin signaling and disease[J].Cell,2012,149(6):1192-205.

    [6] KAHN M.Can we safely target the WNT pathway[J].Nat Rev Drug Discov,2014,13(7):513-532.

    [7] LIANG JJ,LI HR,CHEN Y,et al.ZNRF3 Regulates Collagen-Induced Arthritis Through NF-κB and Wnt Pathways[J].Inflammation,2020,43(11):1077-1087.

    [8] 樊梅,唐芳,馬武開,等.Runx2基因參與Wnt/β-catenin信號(hào)通路中骨代謝疾病的研究進(jìn)展[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎,2019,8(10):68-71,75.

    [9] MIAO CG,YANG YY,HE X,et al.Wnt signaling pathway in rheumatoid arthritis,with special emphasis on the different roles in synovial inflammation and bone remodeling[J].Cell Signal,2013,25(10):2069-2078.

    [10] StefaneLLI VL,CHOUDHURY S,HU P,et al.Citrullination of fibronectin alters integrin clustering and focal adhesion stability promoting stromal cell invasion[J].Matrix Biol,2019,82(4):86-104.

    [11] YUKIO NAKAMURA,MASASHI NAWATA,SHIGEYUKI WAKITANI.Expression Profiles and Functional Analyses of Wnt-Related Genes in Human Joint Disorders[J].Am J Pathol,2005,167(1):97-105.

    [12] 劉興振,綦柯,范潔,等.Dishevelled 2對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎成纖維樣滑膜細(xì)胞血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)的影響[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志,2016,20(10):659-662.

    [13] KOV?CS B,VAJDA E,NAGY EE.Regulatory Effects and Interactions of the Wnt and OPG-RANKL-RANK Signaling at the Bone-Cartilage Interface in Osteoarthritis[J].Int J Mol Sci,2019,20(18):4653.

    [14] FASSIO A,ADAMI G,GATTI D,et al.Inhibition of tumor necrosis factor-alpha(TNF-alpha) in patients with early rheumatoid arthritis results in acute changes of bone modulators[J].Int Immunopharmacol,2019,67(1):487-489.

    [15] CICI D,CORRADO A,ROTONDO C,et al.Wnt Signaling and Biological Therapy in Rheumatoid Arthritis and Spondyloarthritis[J].Int J Mol Sci,2019,20(22):5552.

    [16] 鄭洋洋.紅景天苷對TNF-α誘導(dǎo)的人類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎成纖維樣滑膜細(xì)胞中Wnt/β-catenin信號(hào)通路的調(diào)控作用及其意義[D].長春:長春中醫(yī)藥大學(xué),2017.

    [17] 左衛(wèi)平,蔡昱,劉文英,等.虎杖化學(xué)成分研究[J].中國藥學(xué)雜志,2020,55(3):189-193.

    [18] 曾家順,董曉,劉俊,等.虎杖苷對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎大鼠的治療機(jī)制探究[J].天然產(chǎn)物研究與開發(fā),2018,30(10):1681-1686.

    [19] 謝妮.白藜蘆醇對TNF-α誘導(dǎo)人類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎成纖維樣滑膜細(xì)胞增殖的影響和調(diào)節(jié)Wnt信號(hào)通路的研究[D].瀘州:西南醫(yī)科大學(xué),2015.

    [20] 繆成貴,徐健,高虎,等.禹州漏蘆總黃酮抑制佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠Wnt信號(hào)[J].中國中藥雜志,2015,40(1):129-133.

    [21] 繆成貴,楊劍婷,何華奇,等.白頭翁皂苷調(diào)控RA模型大鼠FLS SFRP2表達(dá)[J].中國中藥雜志,2013,38(12):1977-1981.

    [22] 韋國雨,陳清雄,唐永亮,等.基于Wnt-β-catenin信號(hào)調(diào)控BMP-2表達(dá)探討當(dāng)歸四逆湯防治類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎臨床研究[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊,2017,35(1):243-246.

    [23] 李波,姜泉,鞏勛,等.清熱活血方藥對CIA大鼠Wnt信號(hào)通路成骨細(xì)胞相關(guān)因子的影響[J].中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志,2017,23(1):75-77,99.

    [24] 蔡敘東,林昌松,潘東梅,等.斷藤益母湯對破骨細(xì)胞活性及Wnt信號(hào)通路的影響研究[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊,2018,36(10):2332-2335.

    [25] 柳玉佳,王莘智,吳伊瑩,等.通痹顆粒對膠原性關(guān)節(jié)炎大鼠Wnt信號(hào)通路DKK1、β-catenin表達(dá)的影響[J].江蘇中醫(yī)藥,2020,52(2):83-86.

    [26] 任妮娜,凌益,姚血明,等.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模型研究進(jìn)展[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎,2019,8(10):62-67.

    [27] 繆成貴,劉健,張永和,等.滁菊總黃酮調(diào)控類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎模型大鼠滑膜組織Wnt通路SFRP4表達(dá)[J].中南大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2013,38(7):715-721.

    [28] 繆成貴,周國梁,秦梅頌,等.桑黃多糖對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎模型大鼠關(guān)節(jié)滑膜經(jīng)典Wnt信號(hào)的影響[J].四川大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2015,46(3):376-379.

    [29] 楊亞旭.蜂毒素聯(lián)合杜仲黃酮治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的實(shí)驗(yàn)研究[D].揚(yáng)州:揚(yáng)州大學(xué),2017.

    [30] 肖志鋒,王德剛,許傳勇,等.補(bǔ)腎活血方對Wnt/β-catenin信號(hào)通路介導(dǎo)的人滑膜細(xì)胞與正常軟骨細(xì)胞共培養(yǎng)體系的調(diào)控作用[J].中國中醫(yī)骨傷科雜志,2016,24(4):1-6.

    收稿日期:2020-04-16;修回日期:2020-05-25

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