類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并獲得性血友病A1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

蔣軍艷 唐寒英 聶輝 鄭聰 宋利梅 劉柳 高旭

【關(guān)鍵詞】 關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕;獲得性血友病A;早診斷;早治療;醫(yī)案

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）以對(duì)稱性多關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)，臨床上常以對(duì)稱性小關(guān)節(jié)疼痛、晨僵、腫脹，甚至關(guān)節(jié)畸形等多見。病理變化表現(xiàn)為關(guān)節(jié)滑膜細(xì)胞增生、軟骨與骨組織受侵蝕或破壞等[1]。本病屬于全身性疾病，不僅累及關(guān)節(jié)，同時(shí)也會(huì)累及心、肝、血液系統(tǒng)以及神經(jīng)系統(tǒng)等。獲得性血友病A（acquired hemophilia A，AHA）是以循環(huán)血液中出現(xiàn)抗凝血因子Ⅷ（FⅧ）的自身抗體為特征的一種自身免疫性疾病，臨床較為罕見，病情危重者可致死亡。AHA目前發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能與腫瘤、感染、自身免疫性疾病等因素相關(guān)。本文對(duì)收治的1例RA合并AHA患者進(jìn)行報(bào)道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

1 病例資料

患者，男，62歲，2019年6月1日就診。以反復(fù)多關(guān)節(jié)腫痛9年余，加重伴右臀部瘀斑2 d為主訴?；颊咦允?010年（具體時(shí)間不詳）開始無明顯誘因出現(xiàn)多關(guān)節(jié)疼痛，呈持續(xù)性脹痛，累及雙側(cè)肩、肘、腕、各掌指、各近端指間、髖、膝、踝、各跖指關(guān)節(jié)，伴晨僵（持續(xù)時(shí)間> 2 h）、乏力，2017年12月在中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九二四醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“本院”）住院治療，根據(jù)患者臨床癥狀、體征及輔助檢查結(jié)果，符合2010年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）修訂的RA分類標(biāo)準(zhǔn)，診斷為RA。2017年10月曾在本院住院治療，予來氟米特片10 mg，每日1次，美洛昔康片15 mg，每日1次，硫酸羥氯喹片0.2 g，每日2次等對(duì)癥支持治療后，病情好轉(zhuǎn)，出院后患者未規(guī)律就診，曾在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院治療，具體診治經(jīng)過不詳。2019年5月30日患者全身關(guān)節(jié)疼痛加重，右髖及右臀部疼痛劇烈，活動(dòng)受限，右臀部可見皮下瘀斑，無發(fā)熱、脫發(fā)、眼干、口干、口腔潰瘍、光過敏，無腹痛、腹瀉。否認(rèn)近期外傷史，否認(rèn)近期服藥史。既往史：2010年因胸痛曾在外院治療，診斷為胸腔積液，痊愈后出院。2017年10月在本院住院治療，查關(guān)節(jié)X線片示左髖關(guān)節(jié)半脫位、左側(cè)股骨頭缺血性壞死，曾自服藥物，未行手術(shù)治療。體格檢查：生命體征正常。神清，痛苦面容，重度貧血貌，眼瞼蒼白，無法行走，心肺腹無異常。?？魄闆r：雙腕、雙膝、左髖關(guān)節(jié)腫脹1級(jí)，壓痛2級(jí)，活動(dòng)稍受限，合掌試驗(yàn)完成度75%，右臀部可見散在片狀瘀斑，最大約5 cm×3 cm，局部腫脹，壓痛，無破潰，右髖關(guān)節(jié)腫脹2級(jí)，壓痛3級(jí)，活動(dòng)明顯受限，雙下肢無水腫，肢端血運(yùn)、感覺正常，足背動(dòng)脈可觸及。輔助檢查：白細(xì)胞14.74×109·L-1，中性粒細(xì)胞百分比79.5%，紅細(xì)胞2.26×1012·L-1，血紅蛋白65 g·L-1，血小板328×109·L-1;凝血4項(xiàng)：活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）97.7 s，凝血酶原時(shí)間（PT）、凝血酶時(shí)間（TT）、纖維蛋白原（FIB）、凝血酶時(shí)間正常。凝血因子3項(xiàng)：FⅧ活性4.20%（正常70%～150%）、FⅨ活性78.80%（正常70%～120%）、FⅪ活性43.50%（正常70%～120%）。血漿D-二聚體測(cè)定4.32 mg·L-1（正常0～0.55 mg·L-1）;三P試驗(yàn)陰性，Coomb's試驗(yàn)陰性，地中海貧血基因檢測(cè)未見缺失，葡萄糖測(cè)定7.21 mmol·L-1;心肌酶全套示肌酸激酶（CK）572 U·L-1、乳酸脫氫酶（LDH）412 U·L-1，余項(xiàng)正常;N端腦鈉肽前體（N-proBNP）2901 pg·mL-1。

自身抗體全套示抗核抗體測(cè)定（ANA）：核均質(zhì)型1∶100（+），抗環(huán)瓜氨酸肽抗體陰性，AKA弱陽性，余項(xiàng)陰性。類風(fēng)濕因子（RF）120 U·mL-1，C-反應(yīng)蛋白（CRP）60.59 mg·L-1，紅細(xì)胞沉降率（ESR）14 mm·h-1;狼瘡抗體全套陰性。免疫球蛋白、維生素B12、葉酸、肝腎功能、降鈣素原、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶、腫瘤標(biāo)志物、鐵蛋白、尿常規(guī)、糞便常規(guī)等未見異常，輸血前四項(xiàng)陰性;患者拒絕行骨髓穿刺+病理活檢術(shù)。心電圖示：竇性心動(dòng)過速（117 bpm）。雙下肢血管彩超示：①右足背動(dòng)脈血流稀疏，考慮血管部分閉塞;②右小腿皮下積液;③余雙下肢動(dòng)脈、深靜脈可見段血流未見異常。X線片示：①兩下肺間質(zhì)性病變;②右側(cè)第6～9肋陳舊性骨折;③胸12、腰2、腰4椎體陳舊壓縮性骨折，腰椎側(cè)彎，腰椎退變;④右腎結(jié)石;⑤左股骨頭缺血性壞死，左髖關(guān)節(jié)陳舊半脫位并假關(guān)節(jié)形成，創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎。CT示：①右肺中葉、左肺下舌段陰影，炎癥？②右側(cè)水平裂結(jié)節(jié)，建議隨診;③右側(cè)胸膜局部稍增厚;④右側(cè)第6～9肋陳舊性骨折;⑤左髖關(guān)節(jié)炎符合類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎改變，左髖關(guān)節(jié)半脫位，左股骨頭缺血性壞死;⑥右臀部包塊。根據(jù)以上臨床資料，反復(fù)追問患者，患者否認(rèn)關(guān)節(jié)肌肉出血等血友病病史，既往曾在本院住院治療，明確診斷RA，經(jīng)過治療后好轉(zhuǎn)出院，后未規(guī)律治療，因此推測(cè)，免疫因素可導(dǎo)致FⅧ抗體滴度升高，導(dǎo)致合成FⅧ因子減少，F(xiàn)Ⅷ因子活性減低，使APTT延長(zhǎng)，繼而出現(xiàn)全身多處出血，根據(jù)血友病A的診斷參考標(biāo)準(zhǔn)，（1）臨床表現(xiàn)：①男性患者，有或無家族史，有家族史者符合X連鎖隱性遺傳規(guī)律;②關(guān)節(jié)、肌肉、深部組織出血，可呈自發(fā)性，或發(fā)生于輕度損傷、小型手術(shù)后，易引起血腫及關(guān)節(jié)畸形。（2）實(shí)驗(yàn)室檢查：①出血時(shí)間、血小板計(jì)數(shù)及PT正常;②APTT重型明顯延長(zhǎng);③FⅧ的活性水平明顯低下;④血管性血友病因子抗原（vWF：Ag）正常[2]。本病例符合AHA診斷。

AHA起病急，病情兇險(xiǎn)，可危及生命，需要予止血和清除FⅧ抑制物等治療?；颊叱鲅獓?yán)重，血紅蛋白進(jìn)行性下降，需及時(shí)輸血及干預(yù)止血治療。立即予輸注紅細(xì)胞、血漿改善貧血，補(bǔ)充凝血因子，予免疫球蛋白0.4 g·kg-1·d-1，注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉1～2 mg·kg-1·d-1，免疫抑制劑環(huán)磷酰胺1～2 mg·kg -1·d-1，凝血酶原復(fù)合物每次50～100 U·kg-1等對(duì)癥支持治療后，復(fù)查凝血指標(biāo)逐漸好轉(zhuǎn)，F(xiàn)Ⅷ抑制物水平逐漸下降，血紅蛋白上升，治療14 d后，患者康復(fù)出院。后患者規(guī)律就診，注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉逐漸減至維持量，環(huán)磷酰胺累積量足后，予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉+硫酸羥氯喹片+環(huán)孢素軟膠囊免疫抑制治療，多次門診隨訪，患者病情均平穩(wěn)。

2 討 論

AHA是一種少見但常危及生命，由體內(nèi)產(chǎn)生FⅧ特異性自身抗體的出血性疾病，男女均可發(fā)病，多見于中老年人[3]。本病病因尚不清楚，約50%的患者有原發(fā)疾病，如自身免疫性疾病、感染、惡性腫瘤、藥物及妊娠等[4-5]。AHA可繼發(fā)于各種自身免疫性疾病，如RA、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、肌炎、干燥綜合征、未分化結(jié)締組織病等[6-7]，其中RA發(fā)病率占4%～8%[8];因此，要重視自身免疫性疾病在AHA治療中的作用。本例患者無血友病家族史，無外傷及手術(shù)史，既往有RA病史9年余，此次急性發(fā)病，病情兇險(xiǎn)，發(fā)病前已停藥數(shù)月，近期未服藥，考慮患者自身免疫疾病導(dǎo)致AHA發(fā)病可能性較大。

AHA出血雖極為嚴(yán)重甚至危及生命，但若診治及時(shí)，可達(dá)到有效止血效果，對(duì)改善疾病預(yù)后具有重要意義[9]。因此，一旦確診應(yīng)立即給予免疫抑制以清除FⅧ抑制物，達(dá)到徹底治愈的目的，治療包括止血和清除抑制物兩部分[10]。旁路途徑治療為AHA止血的一線治療方法，包括重組人活化凝血因子Ⅶ（rFⅦa）和活化人凝血酶原復(fù)合物（aPCC），目前我國(guó)尚無aPCC產(chǎn)品，但臨床上使用的國(guó)產(chǎn)aPCC止血也有效果[11]。一線方案包括糖皮質(zhì)激素單用（潑尼松1.0 mg·kg-1·d-1）或者聯(lián)合環(huán)磷酰胺（1.5～2.0 mg·kg-1·d-1）;若治療4～6周后無反應(yīng)，應(yīng)考慮換單用利妥昔單抗或者聯(lián)合糖皮質(zhì)激素的替代治療方案。近年臨床發(fā)現(xiàn)，利妥昔單抗可靶向作用于自主反應(yīng)性B細(xì)胞，進(jìn)而快速清除大部分循環(huán)中的B細(xì)胞，在多種自身抗體介導(dǎo)的疾病治療中均可取得良好療效[12]。但資料顯示，利妥昔單抗極易損傷機(jī)體免疫系統(tǒng)，進(jìn)而引發(fā)相關(guān)不良事件，且其不良反應(yīng)與劑量呈相關(guān)性[13]。有報(bào)道稱，在免疫抑制劑基礎(chǔ)上聯(lián)合小劑量利妥昔單抗治療AHA，效果顯著，有利于改善患者凝血功能，且不會(huì)增加免疫損害，具有一定的安全性，對(duì)提高患者生活質(zhì)量具有積極意義[14]。上述治療無效者可使用硫唑嘌呤、長(zhǎng)春新堿、麥考酚酯和環(huán)孢素等[11]。

此外，大劑量免疫球蛋白沖擊治療并不能增加AHA患者的抗體清除效果[15-16]。如果患者抗體滴度高，伴有危及生命難治性出血，血漿置換或免疫吸附法可快速去除血漿中抑制物，增加替代治療的敏感性，但療效短暫[17]。本例患者入院后完善相關(guān)檢查，確診AHA后，立即予免疫球蛋白+激素注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉+免疫抑制劑環(huán)磷酰胺治療，予rFⅦa、aPCC、血漿、冷沉淀等對(duì)癥支持治療，經(jīng)治療后病情明顯好轉(zhuǎn)，康復(fù)出院。

RA是一種可累及全身多系統(tǒng)、多器官的自身免疫性疾病，AHA是臨床上罕見出血性疾病，RA合并AHA在臨床上較為少見，一旦發(fā)病，病情發(fā)展迅速。有數(shù)據(jù)顯示，AHA重度或危及生命的出血占80%以上，病死率約20%，對(duì)患者身心健康及生命安全造成嚴(yán)重威脅[18]。因此，早期診斷及治療尤為關(guān)鍵。在自身免疫性疾病的治療過程中，囑患者定期完善相關(guān)檢查，尤其是凝血功能的檢測(cè)，避免誤診、漏診發(fā)生。如果確診AHA，應(yīng)當(dāng)盡早治療，以免延誤病情。

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