8種抗組胺藥治療慢性蕁麻疹的療效和安全性網(wǎng)狀Meta分析

陳思文，李湘鵬，許馥容，唐源苑，向麗萍

（1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 410208；2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，湖南 410005）

慢性蕁麻疹（chronic urticaria，CU）是一種常見(jiàn)的皮膚病，以自發(fā)性風(fēng)團(tuán)、血管性水腫或兩者并存為主要發(fā)病特點(diǎn)［1］。其病因復(fù)雜，易反復(fù)，瘙癢難忍，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量。研究顯示，不同地區(qū)之間CU的患病率存在實(shí)質(zhì)性差異，全球范圍內(nèi)患病率約為0.5%～1%，且其發(fā)病率在日益上升［2，3］。慢性蕁麻疹臨床以非鎮(zhèn)靜類抗組胺藥作為第一線治療方法，但其種類眾多且療效各有差異。目前相關(guān)Meta分析多為兩種抗組胺藥療效的直接對(duì)比［4，5］，缺乏多種抗組胺藥的相對(duì)療效評(píng)價(jià)。因此，本研究選取左西替利嗪、依巴斯汀、氯雷他定、地氯雷他定、咪唑斯汀、奧洛他定、盧帕他定、非索非那定8種抗組胺藥，通過(guò)網(wǎng)狀Meta分析（network meta-analysis，NMA）對(duì)現(xiàn)有的隨機(jī)證據(jù)進(jìn)行分析，從而評(píng)估其治療CU的療效和安全性，并進(jìn)行最佳概率排序，以期為臨床實(shí)踐提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①P：慢性蕁麻疹患者，年齡＞12歲；②I：左西替利嗪、依巴斯汀、氯雷他定、地氯雷他定、咪唑斯汀、奧洛他定、盧帕他定、非索非那定；③C：不同于干預(yù)措施的其他7種抗組胺藥；④O：包括有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率。納入研究的療效標(biāo)準(zhǔn)均按4級(jí)評(píng)分法，并以癥狀評(píng)分降低指數(shù)(SSRI)來(lái)判定療效，SSRI=（治療前總分-治療后總分）/治療前總分×100%，計(jì)算有效率時(shí)SSRI≥60%。⑤S：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①研究對(duì)象含急性蕁麻疹患者或?yàn)閮和允n麻疹、寒冷性蕁麻疹、皮膚劃痕征等特殊類型蕁麻疹患者；②多種抗組胺藥物合用的研究；③治療組或?qū)φ战M＜30例；④無(wú)可用結(jié)局指標(biāo)或數(shù)據(jù)無(wú)法獲取的文獻(xiàn)；⑤非RCT、綜述、系統(tǒng)評(píng)價(jià)或重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.3 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索 CNKI、Wanfang、CBM、PubMed、Embase，時(shí)間界定為建庫(kù)至2019年12月。中文檢索詞包括：慢性蕁麻疹、蕁麻疹、左西替利嗪、依巴斯汀、氯雷他定、地氯雷他定、咪唑斯汀、奧洛他定、盧帕他定、非索非那定、隨機(jī)等；英文檢索詞：（chronic urticaria OR urticaria）AND （levocetirizine OR ebastine OR loratadine OR desloratadine OR mizolastine OR olopatadine OR rupatadine OR fexofenadine）AND（random ORrandomizedORrandomizedcontrolledtrail）。

1.4 文獻(xiàn)篩選和質(zhì)量評(píng)價(jià) 首先剔除重復(fù)文獻(xiàn)，再由2位研究者分別閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要以排除不符要求文獻(xiàn)，最后仔細(xì)閱讀全文，篩選適合文獻(xiàn)并將文獻(xiàn)相關(guān)內(nèi)容分類整理，有分歧則聽(tīng)取第三位研究者的意見(jiàn)。使用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)從具體隨機(jī)方案、分配隱藏方法、盲法、有無(wú)缺失結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)、選擇性結(jié)局報(bào)告情況、其他偏倚6個(gè)方面評(píng)估納入文獻(xiàn)的總體質(zhì)量。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用Stata 15.1繪制證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖，并制作比較-校正漏斗圖，評(píng)價(jià)納入研究是否存在小樣本效應(yīng)。同時(shí)運(yùn)用ADDIS 1.16.8軟件對(duì)整理的數(shù)據(jù)進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)Meta分析。以比值比（OR）及95%置信區(qū)間（CI）為效應(yīng)指標(biāo)。使用點(diǎn)分法模型進(jìn)行不一致性檢驗(yàn)，若P＞0.05，提示納入研究異質(zhì)性較小，選擇一致性模型進(jìn)行分析；反之則選擇非一致性模型進(jìn)行分析。收斂性以潛在尺度縮減因子PSRF表示，當(dāng)PSRF接近或等于1，說(shuō)明收斂性良好，一致性模型分析結(jié)果可信度較高［6］。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索 初檢得到相關(guān)文獻(xiàn)4 800篇，經(jīng)逐層篩選后，最終納入37篇RCT。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 納入研究的基本特征和偏倚風(fēng)險(xiǎn)結(jié)果 37篇RCT［7-43］總樣本量為 4 677 例，1 項(xiàng)［43］為 4 臂研究，其余均為雙臂研究；所有RCT均對(duì)有效率進(jìn)行報(bào)道，1篇RCT［41］未報(bào)道不良反應(yīng)，1 篇 RCT［21］缺乏兩組不良反應(yīng)具體數(shù)據(jù)。所有研究均提及隨機(jī)，其中13項(xiàng)敘述隨機(jī)方案，2 項(xiàng)提及分配隱藏，12 項(xiàng)實(shí)施雙盲，2 篇文獻(xiàn)［16，37］結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)不完整。納入RCT均未出現(xiàn)選擇性報(bào)告研究指標(biāo)，未發(fā)現(xiàn)其他偏倚。見(jiàn)表1。

2.3 網(wǎng)狀Meta分析

2.3.1 證據(jù)網(wǎng)絡(luò) 納入的37個(gè)RCT共涉及8種治療措施，其網(wǎng)絡(luò)關(guān)系見(jiàn)圖2。圖中圓點(diǎn)的大小對(duì)應(yīng)該干預(yù)方案的研究數(shù)量；連線表示兩種干預(yù)方案之間存在直接比較，線的粗細(xì)對(duì)應(yīng)該研究的樣本量。

2.3.2 一致性檢驗(yàn)及收斂性診斷 點(diǎn)分法模型結(jié)果顯示所有P＞0.05，提示直接比較和間接比較異質(zhì)性較小。研究結(jié)局指標(biāo)PSRF均近等于1，表明收斂性良好，故選擇一致性模型進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析。

2.3.3 有效率 37項(xiàng)研究均報(bào)道了治療后的有效率。網(wǎng)狀Meta分析顯示，依巴斯汀、地氯雷他定、咪唑斯汀的有效率均優(yōu)于氯雷他定，其余各組間的比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表2。對(duì)8種干預(yù)措施有效率進(jìn)行概率排序，Rank1數(shù)值越大越好，最佳概率排序：依巴斯汀（P=0.47）＞非索非那定（P=0.18）＞地氯雷他定（P=0.15）＞盧帕他定（P=0.12）＞奧洛他定（P=0.06）＞咪唑斯?。≒=0.02）＞左西替利嗪（P=0.00）=氯雷他定（P=0.00），見(jiàn)表3。

2.3.4 不良反應(yīng)發(fā)生率 35項(xiàng)研究報(bào)告了不良反應(yīng)情況，主要包括口干、嗜睡、乏力、頭暈、頭痛、心悸。網(wǎng)狀Meta分析顯示，8種抗組胺藥之間的不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表4。

2.3.5 小樣本效應(yīng)評(píng)估 根據(jù)臨床有效率繪制比較-校正漏斗圖（見(jiàn)圖3），結(jié)果顯示納入研究分布對(duì)稱性一般，提示可能存在小樣本效應(yīng)。

表4 不良反應(yīng)發(fā)生率的網(wǎng)狀Meta分析

圖3 比較-校正漏斗圖

3 討論

慢性蕁麻疹是臨床常見(jiàn)的過(guò)敏性疾病，目前首選非鎮(zhèn)靜類抗組胺藥治療。非鎮(zhèn)靜類抗組胺藥不易透過(guò)血腦屏障，且H1受體選擇性高，一般不產(chǎn)生中樞神經(jīng)抑制作用［44］，其具有良好的抗組胺和抗過(guò)敏作用，能有效減少蕁麻疹患者風(fēng)團(tuán)的數(shù)量、大小及風(fēng)團(tuán)持續(xù)的時(shí)間，并能減輕瘙癢癥狀［45］。

網(wǎng)狀Meta分析結(jié)合了基于臨床試驗(yàn)的直接和間接證據(jù)，目前認(rèn)為其對(duì)干預(yù)措施優(yōu)勢(shì)評(píng)價(jià)具有較高的參考價(jià)值。本研究共納入37個(gè)RCT，通過(guò)NMA對(duì)8種抗組胺藥治療CU的有效性及安全性進(jìn)行評(píng)估，研究結(jié)果表明，依巴斯汀、地氯雷他定、咪唑斯汀的療效均優(yōu)于氯雷他定，其余藥物之間的有效率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；8種抗組胺藥間的不良反應(yīng)發(fā)生率均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示本研究納入的8種抗組胺藥安全性相當(dāng)；概率排序圖顯示有效率從優(yōu)到劣依次為依巴斯汀、非索非那定、地氯雷他定、盧帕他定、奧洛他定、咪唑斯汀、左西替利嗪和氯雷他定。

本次研究第一次采用網(wǎng)狀Meta分析的方法，比較了左西替利嗪、依巴斯汀、氯雷他定、地氯雷他定、咪唑斯汀、奧洛他定、盧帕他定、非索非那定8種抗組胺藥之間的療效、安全性差異，并對(duì)其療效優(yōu)劣進(jìn)行排序，為臨床上抗組胺藥物的選擇提供了證據(jù)支持，但也存在一定局限性，如：一些納入研究沒(méi)有充分報(bào)告隨機(jī)化、盲法和分配隱藏，這些因素可能會(huì)破壞總體研究結(jié)果的有效性；納入研究均為中文文獻(xiàn)，可能存在語(yǔ)言偏倚；部分治療措施缺乏直接比較，雖然NMA方法在一定程度上解決了這一局限，但仍需要更直接的證據(jù)才能得出更穩(wěn)健、更可靠的結(jié)論。

綜上所述，基于本研究，納入的8種抗組胺藥治療慢性蕁麻疹均有一定療效，其中依巴斯汀成為治療慢性蕁麻疹的最優(yōu)用藥選擇的可能性最大。但本研究結(jié)論尚需更多高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行證實(shí)。