劉 淑,王 強,孟亞飛,曲 磊,王婉婷,趙 微
(天津中新藥業(yè)集團股份有限公司達仁堂制藥廠,天津 300457)
隨著循證醫(yī)學(xué)在中醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用,要求采用規(guī)范的臨床試驗來評價中醫(yī)藥療效,安慰劑對照可以克服研究者和受試者由于諸多因素造成的偏倚,直接量度在試驗條件下試驗藥物和安慰劑之間的差別。因此中醫(yī)藥臨床研究中,安慰劑對照臨床試驗的地位將會進一步提高[1-3]。為順利開展清宮壽桃丸治療遺忘型輕度認(rèn)知損害隨機、雙盲、雙模擬、平行、對照多中心臨床試驗,本次研究通過對清宮壽桃丸的工藝及物理特性(外觀、直徑、顏色、裝量和氣味)的考察[1,4],根據(jù)不同的賦形劑、黏合劑、色素、處方比例、蜜比進行正交試驗考察,最終確定清宮壽桃丸臨床安慰劑的處方及工藝條件。
面粉(五得利面粉集團有限公司,批號20141121),黃豆粉(益海嘉里糧油食品工業(yè)有限公司,批號20141211),淀粉(遼寧東源藥業(yè)有限公司,批號20141103),焦糖色素(河南新鄉(xiāng)科興添加劑有限公司,批號20141010),清宮壽桃丸全粉(天津中新藥業(yè)集團股份有限公司達仁堂制藥廠,批號150101),蜂蜜(天津市安氏蜂業(yè)有限公司,批號RE1201),純化水。中藥制丸機WZ-120(黑龍江迪爾制藥機械有限責(zé)任公司),高溫?zé)岜盟幫韬娓蓹CGM-28II(天津市國民制藥機械有限公司),糖衣機BY1000(天津市康亞制藥機械有限公司)。
2.1 賦形劑篩選 清宮壽桃丸由于組成藥味多,成分復(fù)雜,而且全部采用古法手工炮制,奶潤酒煮,九蒸九曬,產(chǎn)品工藝較為復(fù)雜。所以賦形劑選擇為面粉、面粉與淀粉、黃豆粉、黃豆粉與淀粉四個方案進行考察。
根據(jù)清宮壽桃丸的工藝參數(shù),分別對粉末性狀,藥坨性狀,丸條性狀,濕丸性質(zhì)進行考察比較,確定最佳的賦形劑。根據(jù)不同賦形劑的特性,確定評分標(biāo)準(zhǔn)對不同方案進行比較。評分標(biāo)準(zhǔn)見表1。
根據(jù)不同方案的最終評分得出黃豆粉與淀粉混合粉分值最高,其物理性質(zhì)與清宮壽桃丸全粉也很接近,最終確定黃豆粉和淀粉作為賦形劑的方案為最優(yōu)選擇。
2.2 黏合劑比例、色素加入量、藥粉加入量的考察 根據(jù)“2.1”項下的結(jié)果,確定黃豆粉與淀粉的混合粉作為賦型劑,依據(jù)清宮壽桃丸的制備工藝,對安慰劑的外觀、直徑、裝量、顏色、氣味進行評分比較,見表2,并設(shè)計正交試驗確定最佳的黏合劑(蜂蜜)的比例、色素加入量和藥粉加入量。依據(jù)總分計算原則,正交試驗結(jié)果中最佳工藝組分組合為A2B2C3D3,即黃豆粉與淀粉比為0.8∶1;黏合劑比例為65%,焦糖色素加入量為2%,藥粉加入量為3%。見表3和表4。
表1 賦形劑評分標(biāo)準(zhǔn)
表2 辨識度評分標(biāo)準(zhǔn)
表3 正交因素水平表
表4 正交試驗表L9(34)
2.3 工藝參數(shù)的驗證 根據(jù)“2.2”項下的結(jié)果最佳組分工藝以及清宮壽桃丸實際生產(chǎn)過程中烘干時間(16 h)和溫度(55℃)做為安慰劑工藝參數(shù),以溶散時限(60 min以內(nèi))和水分(≤14%)作為考察合格指標(biāo),對上述最佳工藝組分及參數(shù)進行驗證考察。根據(jù)試驗確定,清宮壽桃丸安慰劑在處方工藝條件即黃豆粉與淀粉比例0.8∶1,焦糖色素加入量2%,藥粉使用量3%,黏合劑比例65%,烘干溫度55℃,烘干時間16 h制得安慰劑質(zhì)量符合要求。
根據(jù)“2.2”項下表2辨識度的評分標(biāo)準(zhǔn),制好的清宮壽桃丸的安慰劑成品辨識度達90%,清宮壽桃丸安慰劑成品與清宮壽桃丸成品相似程度比較高,符合要求。結(jié)果見表5和表6。
表5 烘干溫度驗證
表6 烘干時間考察
在中藥臨床試驗中,安慰劑的質(zhì)量是保證臨床試驗質(zhì)量的關(guān)鍵之一,2014年由國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心舉辦的“中藥新藥臨床研究常見問題及案例分析”培訓(xùn)會上,針對安慰劑制備研究中明確,可加入低于有效劑量處方藥物的1/20~1/10,使得安慰劑的外觀、味道和氣味與試驗藥物具有一定的相似性,故本次研究將試驗藥粉加入量1%、2%和3%作為考察因素。根據(jù)試驗方案,對外觀、直徑、裝量、顏色和氣味的評定,最終確定了清宮壽桃丸臨床安慰劑的處方工藝:黃豆粉與淀粉比例0.8∶1,焦糖色素加入量2%,藥粉加入量3%,黏合劑比例65%,烘干溫度55℃,烘干時間16 h,該工藝條件下清宮壽桃丸安慰劑與清宮壽桃丸相似程度比較高。