中西醫(yī)治療痛風性腎病的研究進展

孫宇潔 奚然然 付書璠 郭錦晨

【摘 要】 通過查閱整理近年國內(nèi)外痛風性腎病相關(guān)的文獻期刊，全面了解痛風性腎病治療的最新研究進展。目前，西醫(yī)在尿液、血漿、腎組織中均發(fā)現(xiàn)了可能引起痛風性腎病的多種標志物，可供未來進一步探索。痛風性腎病的治療仍缺乏特效藥，以對癥治療、兼顧并發(fā)癥治療為主要原則，聯(lián)合用藥更能提高有效率;中醫(yī)對痛風性腎病病因病機的認識較為統(tǒng)一，本虛標實被歷代醫(yī)家所認可，治療上多分期分型論治相結(jié)合，不少醫(yī)著中對痛風所引起的腎病有所論述，值得深入挖掘。

【關(guān)鍵詞】 痛風性腎病;中西醫(yī)治療;發(fā)病機制;臨床治療;效果評估;綜述

痛風性腎?。╣outy nephropathy，GN）是指由于過高濃度的尿酸滯留在小管或腎間質(zhì)形成結(jié)晶所致的腎臟損害。痛風在19世紀中期已被認為是慢性腎病的原因之一，在降低尿酸水平的治療方法出現(xiàn)之前，痛風患者中常出現(xiàn)終末期腎病[1]。高尿酸血癥與腎臟疾病之間的關(guān)系十分緊密，不僅是慢性腎臟疾病新發(fā)的獨立危險因素，也是促進其進展的獨立危險因素[2]。筆者整理了近年來中西醫(yī)對于GN發(fā)病機制的認識、臨床治療及相關(guān)實驗研究，綜述如下。

1 發(fā)病機制

1.1 西醫(yī)發(fā)病機制 現(xiàn)在普遍認為，GN的發(fā)病與高尿酸血癥及尿酸鹽結(jié)晶在體內(nèi)沉積關(guān)系密切，是因為大部分患者的腎小管和腎間質(zhì)中有尿酸鹽結(jié)晶，尤其是在腎外髓質(zhì)，然而這些晶體有時也存在于沒有腎臟疾病的受試者身上。此外，許多痛風患者還同時存在高血壓和血管疾病，使得有些專家認為痛風的腎損傷是由這些并發(fā)癥引起，并非由尿酸本身引起，其具體發(fā)病機制尚未完全明晰，近年中外醫(yī)學科研活動中發(fā)現(xiàn)可能對GN的發(fā)生產(chǎn)生影響的因子。ZHANG等[3]發(fā)現(xiàn)，GN患者外周血單核細胞中Nod樣受體蛋白3（NLRP3）炎性小體的表達以及血漿中白細胞介素（IL）-1β和IL-18的水平較健康人、單純痛風患者更高，鑒定出46種代謝物為潛在的血漿代謝生物標記物，這些代謝物大部分參與脂質(zhì)代謝，特別是磷脂酶A2的活性和β-氧化。這些數(shù)據(jù)提示脂質(zhì)代謝和NLRP3炎性小體在GN的發(fā)病中起關(guān)鍵作用。WU等[4]分析痛風患者、慢性腎病患者及健康人的尿液和血液樣本，結(jié)果顯示，痛風患者的尿調(diào)節(jié)素/肌酐比值明顯低于無慢性腎病組，慢性腎病和痛風患者尿調(diào)節(jié)素/肌酐比值低于單純痛風患者（P = 0.028）。張寧寧等[5]通過對GN大鼠模型腎組織中基質(zhì)金屬蛋白酶-3（MMP-3）、富含半胱氨酸蛋白61（Cyr61）分布及表達變化的記錄，得出可降解腎小球基底膜的MMP-3在患病大鼠腎組織中的表達明顯減弱，Cyr61作為機體抵抗纖維化的防御性蛋白，在腎損傷早期腎組織中的陽性表達增加，在腎損傷末期誘導(dǎo)作用減弱，代償能力下降。這些已有的成果為未來進一步研究痛風的發(fā)病機制提供了可能。

1.2 中醫(yī)病因病機 中醫(yī)學雖沒有“痛風性腎病”病名，但類似癥狀病機的疾病記載歷史悠久，對于本病的研究可參考“痹證”“虛勞”“歷節(jié)病”及《素問·痹論篇》中“腎痹”“胞痹”[6]。古今各醫(yī)家對其病機的論述較為一致，綜合而言，以脾腎虧虛為本，濁邪瘀血為標，濁邪久羈不解，聚而成毒，郁于腎絡(luò)，致使氣化及藏精功能失用，精氣下泄。因濁邪而起，又因濁邪阻滯而愈發(fā)虧損[7]。濁邪瘀毒深入血絡(luò)，沉積于關(guān)節(jié)，可導(dǎo)致關(guān)節(jié)腫大變形，濁邪積于腎絡(luò)化為伏邪，當遇外邪引動在內(nèi)伏邪或勞累體虛，正氣無力固守，則伏邪發(fā)病。趙振昌[8]認為，外邪侵襲、陰陽失調(diào)、七情內(nèi)傷、飲食不節(jié)等均為臟腑功能失調(diào)的致病因素，代謝產(chǎn)物聚集不能及時排出，從而蘊結(jié)成毒，以脾腎虧虛為本，邪毒貫穿疾病的始終。鐘穎[9]認為，無論水毒、濕毒、瘀毒、熱毒等，皆因脾虛失運、腎虛氣化無權(quán)、水液代謝失常所致，皆可歸為濁毒。在發(fā)病機制中，濁毒既是病理產(chǎn)物，又是導(dǎo)致疾病加重的重要致病因素。李培旭[10]認為，稟賦不足、過食肥甘致脾腎功能失調(diào)，失其正常運化水濕和主水之職，造成水濕停留，濕熱內(nèi)生，郁久化毒，聚濕為痰，濕阻血瘀，痹阻絡(luò)脈;或因飲食不節(jié)，濕濁毒熱內(nèi)生，痹阻絡(luò)脈，與瘀互結(jié)，致使?jié)駶嶂凶?，胃失和降，形成本病?/p>

2 臨床治療

2.1 西醫(yī)臨床治療 目前，西醫(yī)治療本病主要應(yīng)用別嘌呤醇、非布司他、丙磺舒、苯溴馬隆等藥物。多為對癥治療，前兩類藥物雖降尿酸作用較強，但長期服用有加重腎臟負擔的風險，導(dǎo)致腎功能不全的患者使用受限;同時患者使用別嘌呤醇時易發(fā)生致命的過敏反應(yīng)。非布司他為一種新的黃嘌呤氧化酶抑制劑，可明顯降低血尿酸水平，同時能有效維持血尿酸濃度，誘導(dǎo)尿酸鹽結(jié)晶逐步溶解[11]。苯溴馬隆作用于腎臟近曲小管S1及S3段，強效抑制尿酸-陰離子轉(zhuǎn)運蛋白1的活性，降低腎小管對尿酸的重吸收，致使尿酸大部分從尿液排出，達到降低血尿酸的目的[12]。前列地爾是廣泛存在于人體內(nèi)的生物活性物質(zhì)，可降低外周阻力、有一定的直接溶栓作用;同時可降低血脂和血黏度，并可改善微循環(huán)，減緩腎間質(zhì)、腎小管的纖維化。目前，臨床多項結(jié)果證明，多藥聯(lián)合使用可顯著提高治療總有效率。余國銘[13]使用非布司他聯(lián)合別嘌醇治療GN患者，結(jié)果聯(lián)合治療總有效率明顯高于單純使用別嘌醇，同時腎功能和血脂狀態(tài)都得到了改善。段崇毅[14]使用前列地爾聯(lián)合非布司他治療GN的總有效率為88.0%，顯著高于僅使用苯溴馬隆或別嘌醇治療的70.0%（P < 0.05）。目前，新型西藥的研發(fā)也在穩(wěn)步推進中，如促進腎轉(zhuǎn)運活性的Yokuininto[15]，可通過增加尿酸排泄和減少尿酸產(chǎn)生來降低尿酸水平，同時可抑制高尿酸血癥患者的炎癥反應(yīng)，降低腎損傷。

2.2 中醫(yī)臨床治療

2.2.1 分期分型治療 王自敏[16]指出在本病的辨證論治過程中，明確急性發(fā)作期或慢性恢復(fù)期尤為重要，常用蒼術(shù)、萆薢、威靈仙、黃柏、白術(shù)、丹參、知母、雞血藤等藥物。張佩青[17]在辨別急性發(fā)作期與慢性緩解期的基礎(chǔ)上劃分證型，風痰入絡(luò)、痰瘀內(nèi)阻，方用上中下通用痛風方加減;風邪外襲、濕熱阻內(nèi)，方用大秦艽湯加減;脾腎虧虛、濕濁瘀血阻滯，方用參芪地黃湯合解毒活血湯加減。張喜奎[18]認為，急性發(fā)作期用芍藥甘草湯加減（白芍、炙甘草、山慈菇、土茯苓、百合、薏苡仁、黃芪、雞血藤）。慢性緩解期分為氣陰兩虛和脾腎陽虛兩型論治，氣陰兩虛型用黃芪二至丸化裁（茯苓、黃芪、墨旱蓮、女貞子、薏苡仁、山慈菇、百合）;脾腎陽虛型用大黃附子湯加減（炮附子、山慈菇、黃芪、生大黃、白條參）。

2.2.2 驗方加減治療 王昕等[19]在用別嘌醇治療基礎(chǔ)上加用自擬中藥復(fù)方痹寧湯方（紅花、蒼術(shù)、威靈仙、天南星、桃仁、川芎、羌活、防己、神曲、白芷、黃柏），結(jié)果顯示總有效率提高，各項腎功能評價指標均有所改善（P < 0.05）。王銀萍等[20]發(fā)現(xiàn)，在歷代痛風所致腎病常用驗方中存在某些高頻次使用藥物，通過多方查閱文獻資料整理出綿萆薢、虎杖、黃柏、大黃、威靈仙、雞矢藤6味單味藥治療GN的有效成分及作用機制。王寧[21]以濕熱阻絡(luò)型GN患者作為樣本，采用當歸拈痛湯（虎杖、羌活、萆薢、苦參、防風、蒼術(shù)、白術(shù)、知母、丹參、當歸、豬苓、生大黃、甘草、澤瀉、茵陳、人參、葛根、升麻）治療，也取得了不錯的療效。

2.2.3 中醫(yī)外治法 研究證實，正常人攝入蛋白產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物及毒素，75%從腎臟排泄，25%由腸道排泄。在腎功能減退時，腸道發(fā)揮代償作用，代謝產(chǎn)物排出量上升至80%，同時因腸道靜脈叢豐富，便于藥物經(jīng)門靜脈進入體循環(huán)發(fā)揮治療作用，更減少了對肝臟的損害。劉永紅等[22]在給予別嘌呤醇、碳酸氫鈉片口服基礎(chǔ)上加用大黃牡蠣湯保留灌腸，總有效率得到了一定程度的提高，血尿酸及蛋白尿等并發(fā)癥也有改善。宋林萱[23]運用純中藥灌腸治療方法，基礎(chǔ)方為牡蠣、土茯苓、蒲公英、車前子、金錢草、炙甘草、大黃、萆薢，并隨證加減。薛喆等[24]將GN分為濕熱壅滯證、痰瘀互結(jié)證、氣陰兩虛證、脾腎虧虛證4型論治，根據(jù)證型選擇湯劑同時保留灌腸，結(jié)果顯示，使用中藥灌腸患者的尿素、肌酐、尿酸、24 h尿蛋白定量等指標較西藥一般治療患者明顯降低，內(nèi)生肌酐清除率明顯升高，臨床總有效率顯著提高（P < 0.05）。張保球等[25]采用隔附子餅灸三陰交、陰陵泉穴，針刺三重穴的方法治療GN患者，結(jié)果顯示，隔附子餅灸兼針刺法患者的總有效率、肌酐、尿酸指標明顯優(yōu)于口服別嘌醇患者。李楠等[26]運用降酸除痹方（生薏苡仁、佩蘭、懷牛膝、秦艽、澤瀉、威靈仙、土茯苓、廣藿香、蒼術(shù)、黃柏、雞血藤、白茅根、大黃、煅牡蠣、淡竹葉、杜仲、黃精、川芎、葛根）與耳穴埋籽（穴位：腎、腎俞、肝、腰）相結(jié)合的方法治療GN，患者的各項腎功能指標得到改善。

2.3 中西醫(yī)結(jié)合臨床治療 王煥程等[27]使用別嘌醇緩釋膠囊聯(lián)合百令膠囊（冬蟲夏草粉發(fā)酵制成的膠囊，具有補肺腎、益精氣之功效）治療GN，結(jié)果患者尿素氮、肌酐、血尿酸、24 h尿蛋白定量以及外周血淋巴細胞亞群水平均得到改善。林斌

等[28]給予別嘌醇片聯(lián)合加味二妙散（以黃柏、蒼術(shù)、漢防己、當歸、綿萆薢、秦艽、知母、紅花、川牛膝、薏苡仁、炒龜甲、甘草為基礎(chǔ)方）治療GN患者40例，結(jié)果總有效率顯著高于僅使用別嘌醇片的對照組，血尿酸水平低于對照組，胱抑素水平相近（P > 0.05）。張逸等[29]應(yīng)用非布司他片聯(lián)合自制劑加味玉腎露（黃芪、枸杞子、山茱萸、白術(shù)、太子參、蒼術(shù)、黃柏、薏苡仁）治療GN患者34例，與僅使用非布司他片相比，血尿酸、血清肌酐、尿素氮、β2-微球蛋白、總膽固醇及三酰甘油水平下降（P < 0.05），高密度脂蛋白水平升高（P < 0.05），不僅能夠改善腎功能，更能改善血脂狀態(tài)。

3 實驗研究

趙宏等[30]應(yīng)用車前子治療GN大鼠，結(jié)果腎組織病變程度有一定減輕，通過分析大鼠各項指標發(fā)現(xiàn)，車前子水煎液可降低大鼠腎組織中NLRP3炎性小體信號通路蛋白表達，起到抗GN、保護腎臟的作用。樊海瑞等[31]使用痛風寧膠囊（由土茯苓、黃柏、蠶砂、澤蘭、大黃和金錢草等組成）治療GN，實驗小鼠腎臟的一系列病理變化均有一定程度改善，其作用機制可能為痛風寧膠囊中所含黃酮類化合物發(fā)揮了作用。律廣富等[32]通過實驗發(fā)現(xiàn)，玉米須總黃酮提取物可促進離體大鼠腎臟排泄尿酸，這可能是由于該提取物通過調(diào)節(jié)腎臟中某些蛋白的生理活性，從而達到修復(fù)損傷的目的。

4 討 論

對于GN的病機，中醫(yī)學認為是由于脾腎二臟虧虛，加之濁邪瘀血久郁于腎絡(luò)，致使腎臟氣化及藏精功能失調(diào)[33]。而西醫(yī)對于GN的具體發(fā)病機制目前并未明確，一般認為與尿酸鹽結(jié)晶在腎內(nèi)滯留，阻塞腎小管及腎間質(zhì)密切相關(guān)。近年研究發(fā)現(xiàn)外周血單個核細胞中NLRP3炎性小體，血漿

IL-1β、IL-18，尿調(diào)節(jié)素/肌酐比值，腎組織中MMP-3、Cyr61等標志物可能被用來解釋其發(fā)病機制，可作為未來研究的方向。由于缺乏特效藥，西醫(yī)以對癥治療為主，主要應(yīng)用別嘌呤醇、非布司他、丙磺舒、苯溴馬隆等藥物，聯(lián)合用藥往往比單一用物收效更佳，但目前臨床使用的降尿酸藥都存在腎損傷、過敏等不良反應(yīng)[34]。在長期的醫(yī)療實踐中，中醫(yī)對于各個證型GN的治療已形成一些固定的驗方和常用藥，如大秦艽湯、參芪地黃湯、芍藥甘草湯、黃芪二至丸、大黃附子湯，分期分型相結(jié)合，再根據(jù)患者具體癥狀和體質(zhì)進行加減，更有使用中藥湯劑灌腸、針灸等外治法者，往往收效頗佳且不良反應(yīng)小[35];同時，因為中醫(yī)藥歷史悠久，歷代醫(yī)家記載了大量相關(guān)的方劑可供探索挖掘。臨床亦有在傳統(tǒng)降尿酸西藥上加中藥湯劑及中成藥合并治療者，如別嘌醇緩釋膠囊聯(lián)合百令膠囊、別嘌醇片聯(lián)合加味二妙散、非布司他片聯(lián)合自制劑加味玉腎露。中西醫(yī)結(jié)合，標本兼顧，不僅能緩解癥狀，更能減輕不良反應(yīng)。此外，治療GN藥物如車前子、痛風寧膠囊、玉米須總黃酮提取物作用機制的相關(guān)實驗也在進行中。

綜上所述，通過對中西醫(yī)治療痛風各項最新進展的總結(jié)整理，對于未來中西醫(yī)結(jié)合治療痛風的臨床思路有所啟示，急性發(fā)作期應(yīng)著重對癥治療，高效止痛以盡快控制病情發(fā)展，最大限度地減輕患者痛苦，緩解期應(yīng)著重控制患者血尿酸水平，預(yù)防各項并發(fā)癥的產(chǎn)生。然而，現(xiàn)有研究中仍然存在著一些不容忽視的問題，由于所用中藥方劑多為自擬方，雖有療效，但個體差異較大，對于痛風慢性期、遠期中西醫(yī)結(jié)合治療的臨床對照試驗研究較少，試驗樣本尚不充足，說服力不強。建議在今后的研究中，設(shè)計科學嚴謹?shù)拇髽颖倦S機對照實驗，細化各變量對于治療結(jié)果的影響，對中西醫(yī)結(jié)合治療痛風的作用機制和有效性進行進一步驗證。