基于文獻(xiàn)分析的精準(zhǔn)乳腺癌個(gè)體化醫(yī)療進(jìn)展研究

房晨,張秀梅,劉思宏

乳腺癌是中國(guó)女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤,近年來(lái)發(fā)病率也逐年上升[1]。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展,乳腺癌的最新診斷、治療及預(yù)防方法一直是科研工作者密切關(guān)注的話題。2015年美國(guó)總統(tǒng)奧巴馬首次提出了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的概念[2],我國(guó)“十三五”科技發(fā)展重大專項(xiàng)中也包含精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)項(xiàng)目[3]。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展為乳腺癌更加精細(xì)化、個(gè)體化的診斷、治療提供了契機(jī)[4-5]。

精準(zhǔn)醫(yī)療是隨基因測(cè)序和生物信息大數(shù)據(jù)科學(xué)交叉應(yīng)用發(fā)展起來(lái)的,是將個(gè)體基因、環(huán)境、生活習(xí)慣考慮在內(nèi)的疾病診斷與治療、預(yù)防與處置的新型醫(yī)療模式。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展最終是以實(shí)現(xiàn)個(gè)體化醫(yī)療模式為目標(biāo)。傳統(tǒng)個(gè)體化醫(yī)學(xué)的概念主要是指中醫(yī)“同病不同方”,而現(xiàn)代個(gè)體化醫(yī)學(xué)并不止于此[6]。現(xiàn)代個(gè)體化醫(yī)學(xué)與精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)概念相似,精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)更重視形成高水平醫(yī)療技術(shù),個(gè)體化醫(yī)學(xué)則是在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)發(fā)展的基礎(chǔ)上,實(shí)現(xiàn)根據(jù)每位患者的個(gè)體差異來(lái)調(diào)整疾病的預(yù)防和治療方法,是一種根據(jù)患者的不同,進(jìn)行醫(yī)療方法定制的醫(yī)療模型。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)作為基礎(chǔ)研究?jī)?nèi)容,是研究個(gè)體化醫(yī)療不可缺少的一部分。

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的理念和方法得到越來(lái)越多的重視,國(guó)內(nèi)外的相關(guān)研究也越來(lái)越多[7],但是針對(duì)乳腺癌精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)方面研究的最新文獻(xiàn)計(jì)量文章較少,能夠查到的乳腺癌國(guó)內(nèi)熱點(diǎn)研究文章已是2006、2010年的研究[4，8],國(guó)外在2008年有關(guān)于50年來(lái)乳腺癌研究成果的統(tǒng)計(jì)[9],2010年以來(lái)有對(duì)某個(gè)國(guó)家的乳腺癌文章的計(jì)量學(xué)研究,如墨西哥[10]、法國(guó)[11],2016年有關(guān)于三陰性乳腺癌研究趨勢(shì)的文章[12]。近些年關(guān)于乳腺癌精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的文獻(xiàn)計(jì)量文章多為關(guān)于乳腺癌的某個(gè)特定研究方向,如MRI研究[13]、轉(zhuǎn)移相關(guān)基因研究[14]、患者創(chuàng)傷后成長(zhǎng)研究[15]、循環(huán)腫瘤細(xì)胞分析[16]、新輔助治療腋窩淋巴結(jié)[17-18]、分子分型[19]、多基因檢測(cè)[20],乳腺癌納米醫(yī)學(xué)研究全球趨勢(shì)[21]、乳腺癌基因治療的創(chuàng)新現(xiàn)狀[22]、年輕乳腺癌的個(gè)體化治療[23],并沒有從整體上分析乳腺癌精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)發(fā)文量及目前國(guó)內(nèi)外的研究熱點(diǎn)。

為了全面了解乳腺癌在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)方向的高水平國(guó)內(nèi)外文章、明確精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和個(gè)體化醫(yī)學(xué)的共同點(diǎn)與差異之處,我們對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行了抽取和基于文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)方法的文獻(xiàn)分析。文獻(xiàn)計(jì)量分析有助于研究人員從整體上了解該領(lǐng)域研究趨勢(shì)和熱點(diǎn),因此本文以萬(wàn)方醫(yī)學(xué)網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)、Web of Science 數(shù)據(jù)庫(kù)中的乳腺癌精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究相關(guān)文獻(xiàn)為研究對(duì)象,分析乳腺癌精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)中外文發(fā)文情況,客觀反映相關(guān)作者、機(jī)構(gòu)在該領(lǐng)域的科學(xué)研究能力和影響力,以期為研究人員提供參考。

1 文獻(xiàn)數(shù)據(jù)

以萬(wàn)方醫(yī)學(xué)網(wǎng)絡(luò)版和SCI網(wǎng)絡(luò)版ISI Web of Science 數(shù)據(jù)庫(kù)為檢索對(duì)象,時(shí)間跨度為2014年至2019年,數(shù)據(jù)庫(kù)更新時(shí)間為2019年8月21日。為提高查全率和查準(zhǔn)率,選擇高級(jí)檢索方式,中文檢索式為“(精準(zhǔn) OR 基因 OR 分子靶向 OR 藥物靶點(diǎn) OR 腫瘤標(biāo)志物 OR 多組學(xué) OR ctDNA OR 免疫治療 OR 二代測(cè)序 OR 液體活檢 OR 基因檢測(cè)) AND 乳腺癌”;英文檢索式為“TS=(Precision OR Molecular Targeting OR Drug Target OR Tumor Marker OR Multi-omics OR ctDNA OR Immunotherapy OR Second Generation Sequencing OR Liquid Biopsy OR Gene Detection) AND TI=Breast Cancer”。

使用excel軟件、在線可視化分析工具及Web of Science 自帶的“分析檢索功能”、“創(chuàng)建引文報(bào)告”功能對(duì)檢索到的結(jié)果進(jìn)行計(jì)量分析,內(nèi)容包括相關(guān)文獻(xiàn)的年發(fā)文量、主要國(guó)家和地區(qū)、研究機(jī)構(gòu)、作者、來(lái)源出版物、高被引論文排名,分析主要研究方向和高頻關(guān)鍵詞,以期全面了解目前乳腺癌在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的國(guó)內(nèi)外研究進(jìn)展。

2 分析結(jié)果

根據(jù)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析,萬(wàn)方醫(yī)學(xué)網(wǎng)絡(luò)版數(shù)據(jù)庫(kù)共檢索出科技核心期刊相關(guān)文獻(xiàn)3 336篇;SCI網(wǎng)絡(luò)版Web of Science 數(shù)據(jù)庫(kù)共檢索出相關(guān)文獻(xiàn)20 241篇,其中87%為期刊文章,包括綜述2 406篇,會(huì)議論文1 741篇,專利595篇。并通過(guò)對(duì)乳腺癌精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)的分析,初步構(gòu)建了個(gè)體化醫(yī)學(xué)模式。

2.1 總發(fā)文趨勢(shì) 乳腺癌是一種高發(fā)癌癥,隨著近些年精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究的熱度不斷增加,為了解總發(fā)文趨勢(shì),我們統(tǒng)計(jì)了該領(lǐng)域近二十年的年發(fā)文量(其余內(nèi)容統(tǒng)計(jì)皆為近5年)。乳腺癌在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)方面的發(fā)文在國(guó)內(nèi)外均呈現(xiàn)總體增長(zhǎng)趨勢(shì),尤其在國(guó)外高水平期刊上的發(fā)文量,更是增長(zhǎng)迅速,從20世紀(jì)初的年發(fā)文500+篇,到2018年全年,國(guó)際期刊年發(fā)文量已達(dá)4 000+篇;而在國(guó)內(nèi)期刊的發(fā)文量呈現(xiàn)緩慢增長(zhǎng)甚至穩(wěn)定的趨勢(shì),自2003年之后的10年時(shí)間里,年發(fā)文量有增長(zhǎng)趨勢(shì),但自2012年,年發(fā)文量逐漸趨于平穩(wěn)。以上數(shù)據(jù)產(chǎn)生的可能原因?yàn)?隨著研究的不斷深入,國(guó)內(nèi)期刊數(shù)量較少、內(nèi)容深度不足已不能滿足研究者的發(fā)文需求,轉(zhuǎn)而投向更高水平的國(guó)際期刊。

2.2 國(guó)家地區(qū)分布 國(guó)際期刊的發(fā)文數(shù)量可以客觀反映相關(guān)國(guó)家和地區(qū)在該領(lǐng)域的研究成果情況,對(duì)各國(guó)發(fā)文量的統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn),發(fā)文量最高的是美國(guó)6 340篇(30.4%),其次為中國(guó)5 005篇(24.0%),第三為意大利1 085篇(5.2%)。以上數(shù)據(jù)可以看出,其他國(guó)家和地區(qū)與中美的發(fā)文量差距較大,中國(guó)發(fā)文量略低于美國(guó),差距較小。說(shuō)明該領(lǐng)域的研究引領(lǐng)者為中美兩國(guó),我國(guó)研究者在乳腺癌精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)方面的研究做出了突出的貢獻(xiàn)。其他發(fā)文量排名較靠前的國(guó)家依次為英國(guó)(1 042篇)、德國(guó)(978篇)、加拿大(815篇)、韓國(guó)(813篇)、日本(721篇)、法國(guó)(687篇)、印度(681篇)。

2.3 國(guó)內(nèi)高發(fā)文機(jī)構(gòu)分布 通過(guò)機(jī)構(gòu)發(fā)文量情況可以了解到該機(jī)構(gòu)在該領(lǐng)域的研究成果情況及相應(yīng)影響力,發(fā)文量排名前十的絕大多數(shù)為美國(guó)的高校和科研機(jī)構(gòu),僅有一個(gè)中國(guó)的機(jī)構(gòu),即中國(guó)科學(xué)院系統(tǒng)(295篇/1.415%),說(shuō)明中科院系統(tǒng)的科研水平在國(guó)內(nèi)和國(guó)際上都獲得了較高的認(rèn)可,但國(guó)內(nèi)機(jī)構(gòu)與美國(guó)的科研機(jī)構(gòu)和高校相比還有較大的差距。經(jīng)統(tǒng)計(jì),排名在中科院之后的國(guó)內(nèi)機(jī)構(gòu)依次為南京醫(yī)科大學(xué)(277篇/1.329%)、中山大學(xué)(268篇/1.286%)、復(fù)旦大學(xué)(264篇/1.266%)等。

2.4 國(guó)內(nèi)外熱門研究領(lǐng)域與高頻關(guān)鍵詞分布 乳腺癌作為一種高發(fā)癌癥,首先在腫瘤領(lǐng)域的精準(zhǔn)診斷和治療方面有了長(zhǎng)足的發(fā)展;其次,在針對(duì)乳腺癌的各種分期、分型和不同的病癥方面,同樣需要開展精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究。根據(jù)所檢索的文獻(xiàn)進(jìn)行關(guān)鍵詞分析,乳腺癌精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)方向的研究熱詞包括四個(gè)方向(如圖1):① 基因測(cè)序、二代測(cè)序、基因檢測(cè)[24];② 分子靶向、藥物靶點(diǎn)、腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)、多組學(xué)、免疫治療、靶向治療[24];③ 液體活檢、外泌體、ctDNA、腫瘤血小板[25-27];④ 手術(shù)治療精準(zhǔn)微創(chuàng)[28-30]等,主要的研究領(lǐng)域集中在分子生化、遺傳、藥理、細(xì)胞生物、免疫、生殖生物等方面。

圖1 乳腺癌精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)熱詞分布

2.5 個(gè)體化醫(yī)學(xué)模式

當(dāng)前乳腺癌個(gè)體化醫(yī)學(xué)模式仍處在以精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)的初級(jí)發(fā)展階段。在基礎(chǔ)科研方面,其主要研究方向是借助基因測(cè)序等技術(shù)手段實(shí)現(xiàn)乳腺癌的精準(zhǔn)診斷;在治療方面,主要是分子靶向治療、免疫治療、精準(zhǔn)外科微創(chuàng)等療效更強(qiáng)、副作用更小的治療方法的應(yīng)用;在針對(duì)患者方面,乳腺癌的個(gè)體化醫(yī)學(xué)偏向于分子分型和不同人群的不同治療方式,比如年輕患者的保乳治療。當(dāng)前個(gè)體化醫(yī)學(xué)模式以疾病為中心而不是以患者為中心,當(dāng)然,要想實(shí)現(xiàn)以患者為中心的個(gè)體化醫(yī)學(xué)模式,必然要先把實(shí)現(xiàn)疾病的精準(zhǔn)診斷和治療作為基礎(chǔ)。

個(gè)體化醫(yī)學(xué)要成為現(xiàn)實(shí),還有待各方面的努力。科學(xué)家要了解疾病發(fā)生的機(jī)制;患者要愿意配合做有關(guān)的基因型和表型相互關(guān)系的實(shí)驗(yàn);醫(yī)生要根據(jù)患者的基因型選擇特定藥物和最佳劑量;藥劑師要對(duì)藥物安全性有充分的理解,并提醒患者可能存在的藥物間相互作用;廣大群眾要掌握合理用藥的有關(guān)知識(shí);個(gè)體化醫(yī)學(xué)的理想是,在不遠(yuǎn)的將來(lái),患者就醫(yī)時(shí)隨身帶上一張智能卡,上面除了姓名、性別、年齡、生活史等常規(guī)資料外,還存儲(chǔ)著與藥物代謝以及與療效有關(guān)的各種基因型資料。據(jù)此,醫(yī)生可以預(yù)測(cè)各種藥物的效應(yīng),并“量體裁衣”式地對(duì)患者合理用藥。

3 結(jié)論與討論

自20世紀(jì)初,精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)越來(lái)越受到各國(guó)研究人員的關(guān)注和重視,尤其近十年時(shí)間里,成為醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)[31],該領(lǐng)域發(fā)文量也在逐年上升,精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在乳腺癌專病領(lǐng)域也得到了較大的發(fā)展,包括預(yù)防、診斷、治療[22]等。從該領(lǐng)域的文獻(xiàn)分析結(jié)果可以得知,美國(guó)在此方向的投入、研究和成果都處在較為領(lǐng)先的地位,值得我們學(xué)習(xí)和借鑒。我國(guó)的研究雖然起步較晚,但也做了大量的基礎(chǔ)工作,在乳腺癌精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域占有一席之地,為以后的高速發(fā)展奠定了基石。

乳腺癌精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)偏向于基礎(chǔ)研究和以臨床為導(dǎo)向的精準(zhǔn)診斷、治療,未來(lái)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的研究方向應(yīng)當(dāng)不止于此,在做好分子、基因研究的基礎(chǔ)上,也應(yīng)以患者個(gè)體為精準(zhǔn)研究對(duì)象,以個(gè)體化醫(yī)學(xué)為長(zhǎng)遠(yuǎn)目標(biāo),開展精準(zhǔn)個(gè)體化治療和預(yù)防,使醫(yī)生更好的為患者服務(wù),實(shí)現(xiàn)患者價(jià)值最大化。