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    燈盞花乙素苷元結(jié)構(gòu)修飾的研究進(jìn)展

    2020-09-10 12:36:21韓官甫李潤濤張偉
    關(guān)鍵詞:合成溶解度

    韓官甫 李潤濤 張偉

    【摘 要】 燈盞花乙素是從燈盞細(xì)辛中提取的有藥理活性的化合物,目前主要用于治療缺血性心腦血管疾病。燈盞花乙素苷元是燈盞花乙素在人體內(nèi)的主要吸收形式,但是燈盞花乙素苷元存在溶解度和穩(wěn)定性差,生物利用度低、腦分布低、活性弱等缺陷?;谝延械臒舯K花乙素苷元的構(gòu)效關(guān)系發(fā)現(xiàn),燈盞花乙素苷元A環(huán)的6、7、8位和B環(huán)的4′位對活性影響較小。對燈盞花乙素苷元在A環(huán)和B環(huán)上的結(jié)構(gòu)優(yōu)化進(jìn)行總結(jié),為進(jìn)一步開發(fā)以燈盞花乙素苷元為先導(dǎo)化合物的新藥提供參考。

    【關(guān)鍵詞】 燈盞花乙素苷元;溶解度;結(jié)構(gòu)修飾;合成

    【中圖分類號(hào)】R914.5 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A【文章編號(hào)】1007-8517(2020)14-0060-04

    Research Progress on Structural Modification of Scutellarin

    HAN Guanfu1, 2LI Runtao3ZHANG Wei2 *

    1.School of Pharmaceutical Science & Yunnan Key Laboratory of Pharmacology for Natural Products, Kunming

    Medical University,Kunming 650500,China;

    2.Kunming Longjin Pharmaceutical CO.,LTD, Kunming? 650503,China;

    3.Beijing Peking University school of pharmaceutical sciences,Beijing 100191,China

    Abstract: Scutellarin, which is extracted from Erigeron breviscapine, is a definitely pharmacologically active nature product. It is widely used in the treatment of ischemic cardiovascular and cerebrovascular diseases. The scutellarein is the main form of absorption of scutellarin in the human body, however, there are some defects such as poor solubility and stability, low bioavailability, low brain distribution and weak activity. Based on the existing structure-activity relationship of scutellarein, we found that 6,7,8 positions in A ring and 4′ positions in B ring of scutellarein had little effect on activity.? In this paper, the structure optimization of scutellarein in A and B rings is summarized, which provides a reference for the further development of new drugs with scutellarein as the leading compound.

    Keywords:Scutellarein;Solubility; Structural Modification; Synthesis

    《柳葉刀》2017全球疾病負(fù)擔(dān)研究(Global Burden of Disease Study 2017, GBD)顯示目前世界范圍內(nèi),慢性非傳染性疾?。∟CD)死亡人數(shù)占全球總死亡人數(shù)的73.4%(4110萬),其中心腦血管疾病死亡的人數(shù)(1780萬)是NCD最大的死亡原因,在2007~2017年十年間,全球因心腦血管疾病造成的死亡人數(shù)同比增加21.1%,針對心腦血管疾病的防治面臨極大的挑戰(zhàn)[1]。

    目前,中藥在心腦血管疾病的預(yù)防和治療中發(fā)揮著重要作用,我國腦血管病治療方案已經(jīng)成為國際最高標(biāo)準(zhǔn)。心腦血管疾病是機(jī)體復(fù)雜因素引起,血瘀是中醫(yī)理論中心腦血管疾病的主要發(fā)病原因,中藥治療心腦血管疾病的機(jī)理主要通過改善心腦及周圍血管功能,提高靶器官血液循環(huán),抑制組織增生,調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫力等多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)作用來發(fā)揮療效[2]。通過對已有的,有明確藥理活性的中藥有效成分進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造是目前開發(fā)新藥的有效手段之一。自20世紀(jì)七十年代起,燈盞花乙素(圖1.1)就被制成各種制劑用于治療心腦血管疾病,有巨大的發(fā)展?jié)摿Γ档盟帉W(xué)工作者深入研究。

    燈盞花又名燈盞細(xì)辛, 是菊科植物短葶飛蓬Erigeron breviscapus(Vant.) Hand.-Mazz.的干燥全草,以根或全草入藥, 微苦, 甘溫辛, 性溫, 歸心、肝經(jīng), 具有祛風(fēng)除濕、活絡(luò)止痛功效。燈盞花主要產(chǎn)于我國云南、湖南、貴州等地,其中云南省能入藥的燈盞花資源占全國總資源總量的95%以上[3]。燈盞花乙素是燈盞花中含有的明確藥效成分,主要藥理作用為抗炎、抗氧化、抗凋亡、抗纖維化、神經(jīng)保護(hù)、抗凝及改善循環(huán)[4],最近有報(bào)道稱其具有潛在的降血糖和保護(hù)腎臟等作用[5]。

    盡管燈盞花乙素(Scutellarin)在臨床使用中有著確切的療效,但該藥物目前也存在缺點(diǎn):水溶性差(0.056g/L)、脂溶性差(logP=-2.56,pH=4.2磷酸緩沖溶液)、口服生物利用度低(0.4%),半衰期短(52±29min)等缺點(diǎn),這些缺點(diǎn)限制了燈盞花乙素類藥物在臨床中的使用。

    燈盞花乙素苷元1-1(圖2)是燈盞花乙素在人體內(nèi)的主要吸收形式,且與燈盞花乙素相比,其口服生物利用度是燈盞花乙素的3倍[6],但是燈盞花乙素苷元也存在溶解度和穩(wěn)定性差,生物利用度低和活性弱等缺陷。將有活性的天然產(chǎn)物作為先導(dǎo)化合物,對其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾是目前新藥開發(fā)有效手段之一。因此對燈盞花乙素進(jìn)行相關(guān)結(jié)構(gòu)改造,希望以此獲得活性更高,溶解度更高,生物利用度改善的衍生物。目前,針對燈盞花乙素苷元的結(jié)構(gòu)優(yōu)化主要集中在A環(huán)和B環(huán)上,下面依次進(jìn)行介紹。

    1 燈盞花乙素苷元A環(huán)結(jié)構(gòu)改造

    1.1 燈盞花乙素苷元A環(huán)6位結(jié)構(gòu)改造 段金廒課題組[7]對燈盞花乙素苷元的四個(gè)羥基分別進(jìn)行單甲基化,雙甲基化和三甲基化后發(fā)現(xiàn):6-位甲基化燈盞花乙素苷元1-2(圖三)顯示出比燈盞花乙素苷元更優(yōu)的抗血栓形成活性,更強(qiáng)的抗氧化活性以及更好的溶解性和脂水分配系數(shù)。提示化合物1-2可以作為心腦血管疾病治療的先導(dǎo)化合物。該課題組[8]在此前工作的基礎(chǔ)上,為了改善代謝穩(wěn)定性及提高生物利用度,在燈盞花乙素苷元6位引入常見含氮藥效基團(tuán)。結(jié)果表明,當(dāng)6-位取代基為N,N-二異丙氨乙基時(shí)(圖3,1-3),該化合物的抗凝血活性、抗氧化活性及水溶性都有明顯提高。

    1.2 燈盞花乙素苷元A環(huán)7位結(jié)構(gòu)改造 楊麗梅[9]通過藥理活性測試初步證實(shí)燈盞花乙素結(jié)構(gòu)中的葡萄糖醛酸基團(tuán)對藥理活性作用不大,設(shè)計(jì)合成了18個(gè)燈盞花乙素苷元的衍生物:苷元酯類化合物3個(gè)、醚類苷元化合物14個(gè)和磺酸鈉鹽苷元化合物1個(gè),對其進(jìn)行藥理活性測試,發(fā)現(xiàn)化合物1-4(圖4)在保持燈盞花乙素苷元活性的同時(shí)對缺氧損傷的原代大鼠心肌細(xì)胞和SHSY5Y細(xì)胞具有更優(yōu)的保護(hù)作用。并根據(jù)活性測試結(jié)果推斷燈盞花乙素4′-羥基對缺氧損傷大鼠心肌細(xì)胞的保護(hù)起決定性因素。

    1.3 燈盞花乙素苷元A環(huán)8位結(jié)構(gòu)改造 李念光等[10]將燈盞花乙素苷元與凝血酶(2R2M)進(jìn)行分子對接發(fā)現(xiàn),燈盞花乙素苷元的B環(huán)和C環(huán)能夠很好的與凝血酶S2和S1口袋相結(jié)合,但是A環(huán)只能與S3口袋結(jié)合一部分,因此他們嘗試?yán)寐嵯7磻?yīng)在A環(huán)引入一系列脂肪胺和脂環(huán)族胺制備燈盞花乙素苷元8-氨基甲基化衍生物。并通過凝血酶原時(shí)間(PT),活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT),凝血酶時(shí)間(TT)和纖維蛋白原(FIB)的分析測試了所有化合物的凝血酶抑制活性。根據(jù)測試結(jié)果,在合成的一系列化合物中發(fā)現(xiàn)當(dāng)8位為嗎啉基亞甲基取代化合物1-5(圖5)時(shí)與燈盞花乙素苷元相比具有更強(qiáng)的抗凝活性,更好的水溶性和更優(yōu)的抗氧化活性,該結(jié)果對燈盞花乙素苷元進(jìn)一步結(jié)構(gòu)修飾提供了新思路。

    隨后,該課題組[11]為了進(jìn)一步解決燈盞花乙素苷元水溶性較差這一問題,繼續(xù)對8位進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾。目前,對類黃酮類化合物進(jìn)行磺酸化是增加其溶解度的有效方法之一 [12]。當(dāng)在燈盞花乙素苷元8位引入磺酸集團(tuán)后,發(fā)現(xiàn)化合物1-6(圖5)的溶解度為1949.64 μg/mL,而燈盞花乙素苷元僅為6.85 μg/mL,與此同時(shí)母體化合物的生物活性仍得以保留。

    2 燈盞花乙素苷元B環(huán)結(jié)構(gòu)改造

    藥物拼合是現(xiàn)代新藥開發(fā)的有效手段之一,通過將兩個(gè)不同藥效的化合物拼合在一起發(fā)揮協(xié)同作用,不但增加藥物的活性,同時(shí)能降低毒副作用等[13]。將燈盞花乙素苷元與其它藥效基團(tuán)拼接也為進(jìn)一步結(jié)構(gòu)改造提供了方向。

    2.1 燈盞花乙素苷元B環(huán)4位結(jié)構(gòu)改造(連接氨基酸類) 為了設(shè)計(jì)合成有較強(qiáng)神經(jīng)細(xì)胞氧化損傷保護(hù)作用的燈盞乙素苷元衍生物,傅曉鐘等[14] 以燈盞花乙素苷元為先導(dǎo)化合物,利用藥物拼合原理在其4-羥基上引入L-氨基酸酯、醚結(jié)構(gòu), 設(shè)計(jì)并合成11個(gè)衍生物。通過H2O2誘導(dǎo)PC12細(xì)胞氧化損傷模型對這一系列衍生物進(jìn)行體外抗氧化活性評價(jià), 同時(shí)進(jìn)行了目標(biāo)化合物理化性質(zhì)研究。發(fā)現(xiàn)設(shè)計(jì)合成的系列化合物均具有抗氧化活性,溶解度也有一定提高,但通過穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)燈盞乙素苷元4-L-氨基酸酯類化合物可能會(huì)在體內(nèi)分解為燈盞花乙素苷元致其相對生物利用度無明顯變化,尤其是在中性條件下酯類化合物降解半衰期(t1/2) 0.5 h。

    隨后該課題組[15]為了解決燈盞花乙素苷元4′-L-氨基酸酯類化合物在弱酸環(huán)境下不穩(wěn)定的缺點(diǎn),在氨基酸的羧基和氨基中插入苯環(huán)以防止其在體內(nèi)快速水解,獲得了一系列新的前藥衍生物,其中化合物1-7(圖6)的穩(wěn)定性得到極大提升,并且該衍生物能在體內(nèi)通過酶促反應(yīng)快速釋放原藥,進(jìn)一步發(fā)揮抗氧化作用,可以作為有潛力的候選藥物繼續(xù)進(jìn)行研究。

    2.2 燈盞花乙素苷元B環(huán)4位結(jié)構(gòu)改造(連接氮芥) 氮芥是最早用于治療腫瘤且效果明顯的抗腫瘤藥物,該藥物進(jìn)入人體后通過分子內(nèi)成環(huán)作用,形成高度活潑的乙酰亞胺離子,一方面可以有效的發(fā)揮抗癌作用,但另一方面也有極強(qiáng)的致癌副作用[16]。而燈盞花乙素作為天然的多酚類化合物,有著廣譜的生物活性和低毒性。其本身也有誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[17]、抑制遷移和侵襲[18]和對敏感細(xì)胞的化療[19]等作用。

    將燈盞花乙素苷元與氮芥進(jìn)行拼接有可能開發(fā)出一款新的抗腫瘤新藥。基于這一原理,李大宏課題組[20]將燈盞花乙素苷元與氮芥進(jìn)行拼合,得到3個(gè)化合物1-8 a-c(圖7),這三個(gè)化合物對MCF-7(乳腺癌)和Bel-7402(肝癌)細(xì)胞表現(xiàn)出良好的抗增殖活性,IC50值在1.50-9.07μM之間;1-8a和1-8c對A549(肺癌)細(xì)胞系表現(xiàn)出中等活性,IC50值分別為21.47 μM和23.51 μM。

    綜合以上體外活性結(jié)果,選擇對化合物1-8 a進(jìn)行MCF-7細(xì)胞系的相關(guān)研究。機(jī)理研究表明,1-8 a可以誘導(dǎo)MCF-7細(xì)胞凋亡,將MCF-7細(xì)胞周期阻滯在G1期,并以濃度依賴的方式引起線粒體功能障礙。此外,促凋亡蛋白caspase-9、caspase-3、Bax和cytochrome c,以及抗凋亡蛋白Bcl-2的表達(dá)降低,也都證實(shí)化合物1-8 a誘導(dǎo)MCF-7細(xì)胞內(nèi)在的凋亡途徑。強(qiáng)大的抗增殖活性和良好的選擇性使化合物1-8 a做為潛在的抗腫瘤藥物被該課題組進(jìn)一步開發(fā)。

    3 小結(jié)與展望

    對以上燈盞花乙素苷元的結(jié)構(gòu)修飾進(jìn)行總結(jié),發(fā)現(xiàn)目前得到活性較好的新化合物集中在A環(huán)的6、7、8位和C環(huán)的4位酚羥基的醚化或酯化,對芳香環(huán)的修飾還未觸及,仍有很大的改造空間;一些新藥中常見的藥效基團(tuán)如F、CF3和環(huán)丙烷等也可以作為電子等排體適當(dāng)引入,以期能得到活性更好,理化性質(zhì)更強(qiáng)的新藥;將兩個(gè)或多個(gè)相似活性的藥物進(jìn)行化學(xué)拼合以找到效果更好的藥物這一新藥開發(fā)手段也可以用于該化合物進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)修飾中。

    參考文獻(xiàn)

    [1]GBD 2017 Causes of Death Collaborators. Global, regional, and national age-sex-specific mortality for 282 causes of death in 195 countries and territories, 1980-2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017[J].The Lancet, 2018(392):1736-88.

    [2]孫德禹.臨床治療心腦血管的中藥[J].中西醫(yī)結(jié)合心血管病電子雜志,2014,2(10):92-93.

    [3]王寧,楊兆祥,楊生元.燈盞細(xì)辛研究開發(fā)的回顧和展望[J].云南中醫(yī)中藥雜志,2012,33(5):69-72

    [4]范婭丹,韓江全.燈盞花乙素的藥理作用及臨床應(yīng)用進(jìn)展[J].海南醫(yī)學(xué),2017,28(4):627-629.

    [5] LIU Y, WANG J,WANG D, et al. Scutellarin Exerts Hypoglycemic and Renal Protective Effects in db/db Mice via the Nrf2/HO-1 Signaling Pathway[J]. Oxidative medicine and cellular longevity,2019(2): 1-12.

    [6]車慶明,潘麗怡,何紅.燈盞花乙素苷元的藥動(dòng)學(xué)研究[J].中國藥學(xué)雜志,2007(18):1418-1421.

    [7]SWI Z H,LI N G,DUAN J-A,et al. Synthesis and biological evaluation of methylated scutellarein analogs based on metabolic mechanism of scutellarin in vivo.[J]. European journal of medicinal chemistry,2015(106):95-105.

    [8] DONG Z X,SHI Z H,DUAN J-A, et al. Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Scutellarein Derivatives Based on Scutellarin Metabolic Mechanism In Vivo [J]. Chemical biology & drug design,2016,87(6):956-957.

    [9]楊麗梅. 燈盞乙素的結(jié)構(gòu)改造及構(gòu)效關(guān)系研究[D].天津:天津醫(yī)科大學(xué),2010.

    [10] LI N G,LI S L,DUAN J-A, et al. Mannich bases of scutellarein as thrombin-inhibitors: Design, synthesis, biological activity and solubility[J]. Bioorganic & Medicinal Chemistry,2012,20(24):6919-6923.

    [11]TING G,YUE Z,LI Y T, et al. Synthesis and Bioactivity Characterization of Scutellarein Sulfonated Derivative[J]. Molecules, 2017, 22(6):1028-1036.

    [12] WOZ'NICKA E.? New sulfonic derivatives of quercetin as complexing reagents: Synthesis, spectral, and thermal characterization[J].J. Therm. Anal. Calorim,2015,120:351-361.

    [13]吳玉梅,熊曉云,羅曉星,等.新型的治療阿爾茨海默氏癥藥物(1-二甲基磷酰基-2,2,2-三氯)-乙基-1-醇煙酸酯對體外神經(jīng)細(xì)胞的作用[J].中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué),2005(10):1100-1103.

    [14]傅曉鐘,張偉,劉影,等.燈盞乙素苷元4′-L-氨基酸衍生物的設(shè)計(jì)、合成與抗氧化活性[J].藥學(xué)學(xué)報(bào),2011,46(5):548-555.

    [15]傅曉鐘,邢鳳晶,劉影,等.燈盞乙素苷元4′-N-取代氨甲基苯甲酸酯的合成及體外抗氧化活性研究[J].有機(jī)化學(xué),2011,31(7):1043-1048.

    [16]POVIRK L F,SHUKER D E.DNA damage and mutagenesis induced by nitrogen mustards[J]. Mutation research,1994,318(3):205-226.

    [17]WANG Z, YU J G,XU Z J,et al. Scutellarin protects cardiomyocyte ischemia-reperfusion injury by reducing apoptosis and oxidative stress[J]. Life Sciences,2016,157:200-207.

    [18]KE Y,BAO T H,WANG L, et al. Scutellarin suppresses migration and invasion of human hepatocellular carcinoma by inhibiting the STAT3/Girdin/Akt activity[J]. Biochemical and Biophysical Research Communications,2016,483(1):509-515.

    [19]GAO C, ZHOU Y,TIAN W,et al. Cytotoxic and chemosensitization effects of scutellarin from traditional Chinese herb Scutellaria altissima?L. in human prostate cancer cells Oncol[J]. Rep., 2017,38(3) :1491-1499.

    [20]HAN T,WANG Y,TIAN W,et al. Synthesis of scutellarein derivatives with antiproliferative activity and selectivity through the intrinsic pathway[J]. European Journal of Medicinal Chemistry,2018(158):493-501.

    (收稿日期:2020-06-16 編輯:程鵬飛)

    基金項(xiàng)目:

    作者簡介:韓官甫(1992-),男,漢族,碩士研究生在讀,研究方向?yàn)樗幬锘瘜W(xué)。E-mail:934299700@qq.com

    通信作者:張偉(1973-),男,彝族,碩士,正高級(jí)工程師,研究方向?yàn)樗幬锘瘜W(xué)與藥物分析。E-mail:wzhangkm@sohu.com

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