基于數(shù)據(jù)挖掘的抗腫瘤中藥方劑用藥規(guī)律分析

劉曾晶，張夢林，康前前，李玉玲*

(1.廣西醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院，廣西 柳州 545000，2.吉林大學(xué) 公共衛(wèi)生學(xué)院，吉林 長春 130021；3.長春中醫(yī)藥大學(xué)，吉林 長春 130117)

中醫(yī)藥治療腫瘤歷史悠久、療效獨(dú)特，大量臨床和實(shí)驗(yàn)研究證明，中醫(yī)藥可以緩解腫瘤癥狀、改善患者生存質(zhì)量、降低死亡率甚至可以徹底治愈部分患者[1]。隨著現(xiàn)代計算機(jī)技術(shù)及信息技術(shù)的不斷進(jìn)步和發(fā)展，數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)也越來越多地應(yīng)用于中國傳統(tǒng)中醫(yī)藥領(lǐng)域。當(dāng)前對于數(shù)據(jù)挖掘方法應(yīng)用于抗腫瘤方劑用藥規(guī)律的研究，很多學(xué)者做了大量研究并取得了一定成果，其數(shù)據(jù)來源多為CNKI或萬方中的文獻(xiàn)、某一名老中醫(yī)驗(yàn)方、臨床病案或各種腫瘤方劑專業(yè)書籍[2-4]，并且其研究對象主要是某一種腫瘤方劑，而以腫瘤為一群體，研究抗腫瘤中藥方劑的用藥規(guī)律的研究相對較少。本研究將以腫瘤為一群體，通過收集中國中醫(yī)科學(xué)院創(chuàng)建的“中國方劑數(shù)據(jù)庫”中收錄的抗腫瘤方劑，采用頻數(shù)分析、關(guān)聯(lián)規(guī)則Apriori算法建立模型，挖掘抗腫瘤方劑的用藥規(guī)律，以期為臨床應(yīng)用及新藥研發(fā)提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

本研究數(shù)據(jù)來源于中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)信息研究所建立的中國中醫(yī)藥數(shù)據(jù)庫檢索系統(tǒng)中的“中國方劑數(shù)據(jù)庫”，其收錄方劑共計84 464首，是目前最大且權(quán)威的方劑數(shù)據(jù)庫。

1.2 數(shù)據(jù)處理及標(biāo)準(zhǔn)化

首先，對所收集到的抗腫瘤方劑進(jìn)行清洗與格式的轉(zhuǎn)換。其次，根據(jù)《中國中醫(yī)藥學(xué)主題詞表》及“中國中藥數(shù)據(jù)庫”對藥名進(jìn)行規(guī)范，如黃耆、北耆、炙耆統(tǒng)一為黃芪。然后，根據(jù)中國中醫(yī)藥數(shù)據(jù)庫檢索系統(tǒng)中的“中國中藥數(shù)據(jù)庫”及《中藥學(xué)》收集方劑中所涉及藥物的藥效分類并錄入Excel表格，建立中藥藥效對照表。最后，利用Python編程實(shí)現(xiàn)“中藥藥效對照表”與最初建立的“抗腫瘤方劑數(shù)據(jù)庫”的匹配，建成本研究所使用的抗腫瘤方劑數(shù)據(jù)庫。

1.3 數(shù)據(jù)分析

本研究主要對抗腫瘤方劑所涉及的中藥及其藥效分類進(jìn)行頻數(shù)統(tǒng)計分析。采用關(guān)聯(lián)規(guī)則的Apriori算法對方劑所涉及的中藥及其藥效分類進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。以Python為開發(fā)平臺，自行編制統(tǒng)計程序，完成頻數(shù)統(tǒng)計及關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。

2 結(jié)果

2.1 頻數(shù)統(tǒng)計結(jié)果

2.1.1 抗腫瘤方劑所涉及中藥的頻數(shù)統(tǒng)計結(jié)果 本研究獲得符合條件的抗腫瘤方劑共計1 364首，涉及藥物達(dá)705種，藥物總的使用頻次為13 355次。其中獲得使用頻次超過100次的藥物有29味，其頻數(shù)共計5 718次，占總使用頻率的42.82%。使用200次以上的藥物依次為當(dāng)歸、木香、肉桂、甘草、大黃、陳皮、三棱、檳榔、人參、巴豆、茯苓、青皮及白術(shù)，其中當(dāng)歸與木香使用頻次最多，為339次，即約有24.9%的方劑中使用了這兩味中藥，詳見圖1、表1。

圖1 前13味藥物頻數(shù)統(tǒng)計

表1 抗腫瘤方劑中高頻藥物頻數(shù)

2.1.2 方劑中抗腫瘤中藥藥效分類的頻數(shù)統(tǒng)計 在705味中藥中清熱藥、補(bǔ)益藥和活血化瘀藥在抗腫瘤方劑中出現(xiàn)頻次較多。其中清熱藥在方劑中出現(xiàn)了105次，出現(xiàn)頻率為14.89%；補(bǔ)益藥在方劑中出現(xiàn)了100次，出現(xiàn)頻率為14.18%；活血化瘀藥在方劑中出現(xiàn)了56次，出現(xiàn)頻率為7.95%。而在1 363首方劑中補(bǔ)益藥、瀉下藥、理氣藥、活血化瘀藥、溫里藥及清熱藥使用頻率最高。其中有232首方劑使用了補(bǔ)益藥，其使用頻率達(dá)到了17%，就出現(xiàn)頻率和使用頻率綜合看，補(bǔ)益藥是治療腫瘤的主要中藥類型，詳見表2。

表2 1 364首方劑(N=705)藥效分類的頻次統(tǒng)計及頻率分布

2.2 關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘結(jié)果

2.2.1 方劑中常見藥效分類配伍的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 將最小支持度設(shè)為0.08及最小置信度0.83，利用Python運(yùn)行Apriori模型，所產(chǎn)生的關(guān)聯(lián)規(guī)則共計10條，并且這些關(guān)聯(lián)規(guī)則的提升度最小為1.49，均大于1，因此所得的關(guān)聯(lián)規(guī)則均有意義。在表3所產(chǎn)生的10條規(guī)則中，系統(tǒng)推斷最有可能配伍使用的藥效分類為：解表藥+利水滲濕藥→補(bǔ)益藥(0.1，0.88)、利水滲濕藥+溫里藥→補(bǔ)益藥(0.13，0.87)和清熱藥+活血化瘀藥+溫里藥→補(bǔ)益藥(0.1，0.87)，其置信度分別為0.88、0.87及0.87。

表3 方劑中藥效分類的配伍關(guān)聯(lián)規(guī)則

2.2.2 方劑中常見中藥配伍關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 將最小支持度設(shè)為0.7，最小置信度設(shè)為0.5，利用Python運(yùn)行Apriori模型，所產(chǎn)生的關(guān)聯(lián)規(guī)則共計7條，并且這些關(guān)聯(lián)規(guī)則的提升度最小為2.47，均大于1，因此所得的關(guān)聯(lián)規(guī)則均有意義。其中最常一起出現(xiàn)的前三對配伍中藥為莪術(shù)→三棱、干姜→肉桂及三棱→莪術(shù)，其置信度分別為0.65、0.60、0.58，表明莪術(shù)、三棱、干姜及肉桂間的配伍在抗腫瘤方劑中較為常見，詳見表4。

表4 方劑中常見藥對配伍

3 討論

從傳統(tǒng)中醫(yī)角度看，腫瘤的發(fā)生及發(fā)展是在臟腑功能失調(diào)及正氣虧虛的基礎(chǔ)上，外邪和內(nèi)因相結(jié)合，導(dǎo)致毒根深藏，風(fēng)火熱毒相斗，氣痰郁滯、氣滯血瘀及寒凝成積而進(jìn)一步形成的。因而提出清熱解毒、扶正固本、活血化瘀、理氣化痰及疏肝解郁等治療方法，其目的是調(diào)節(jié)人機(jī)體的失衡狀態(tài)，重新建立新的平衡[5]。

3.1 頻數(shù)統(tǒng)計結(jié)果及用藥規(guī)律分析

3.1.1 高頻中藥規(guī)律分析 高頻中藥挖掘結(jié)果顯示，我們收集到的抗腫瘤方劑在組方用藥上有一定集中性，其中29味中藥的使用頻次超過100次。使用頻次在200次以上的核心藥物依次為當(dāng)歸、木香、肉桂、甘草、大黃、陳皮、三棱、檳榔、人參、巴豆、茯苓、青皮及白術(shù)，其中當(dāng)歸、甘草、人參及白術(shù)這類具有補(bǔ)益功能的中藥的頻次較高。當(dāng)歸性溫，既能補(bǔ)血又可活血；甘草味甘性平，可健脾益氣；人參味甘，微苦，性微溫，可補(bǔ)氣固脫；白術(shù)味苦甘，性溫，可健脾益氣。腫瘤治療的關(guān)鍵在于明辨邪正的強(qiáng)與弱，并運(yùn)用相應(yīng)治法以祛邪和扶正，因而補(bǔ)益藥的扶正固本作用在抗腫瘤治療過程中有著重要地位[6]。

3.1.2 方劑中中藥的藥效分類規(guī)律分析 補(bǔ)益藥、瀉下藥、理氣藥、活血化瘀藥、溫里藥及清熱藥是抗腫瘤常見的藥效類型，其中補(bǔ)益藥是抗腫瘤治療中最常使用的藥效類型。人體正氣虧虛，才會使邪氣乘虛進(jìn)入身體進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生，因而正氣虧虛是腫瘤發(fā)生發(fā)展最根本原因，所以補(bǔ)益藥的扶正固本作用在腫瘤的治療過程中有重要意義[7]。瀉下藥在中醫(yī)治療急癥中占據(jù)重要地位，常用于治療腫瘤急癥常見的咯血、高熱、癌痛和急性腸梗阻等[8]；氣滯血瘀、陰寒凝滯及熱毒熾盛也與腫瘤的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，因而理氣藥、活血化瘀藥、溫里藥及清熱藥也在腫瘤治療過程中有重要意義。

3.2 關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果及配伍規(guī)律分析

3.2.1 方劑中中藥藥效分類配伍規(guī)律分析 在抗腫瘤方劑中，解表藥、利水滲濕藥和補(bǔ)益藥常配伍使用，其置信度為0.88；利水滲濕藥、溫里藥和補(bǔ)益藥常配伍使用，其置信度為0.87；清熱藥、活血化瘀藥、溫里藥和補(bǔ)益藥常配伍使用，其置信度為0.87。其中補(bǔ)益藥為抗腫瘤治療的藥物配伍最常出現(xiàn)的藥物類型，因?yàn)槟[瘤的成因是正氣虧虛而外邪入侵，補(bǔ)益藥可扶正固本，從根本上治療腫瘤。此外，腫瘤是消耗性疾病，腫瘤患者中晚期正氣嚴(yán)重虧虛，需要大量使用補(bǔ)益藥來匡扶正氣[7]。解表藥可用于六淫外邪侵襲肌表，利水滲濕藥可以通利水道，如風(fēng)邪侵襲肌表。肺氣不通，宣降失職，使得津液代謝障礙，停居于體表，風(fēng)水相激，客于玄府，行于皮里，而發(fā)為風(fēng)水水腫[9]。因而解表藥常伍以利水滲濕藥以驅(qū)入侵肌表的外邪，再配伍補(bǔ)益藥以扶正，表里同治以抗腫瘤。水濕為陰邪，易阻遏氣機(jī)，損陽氣，而陽虛氣機(jī)不化，津液運(yùn)行不暢，水濕停聚更盛，二者?；橐蚬?、互相影響[9]。因而在抗腫瘤再去水濕以抗陰邪的同時應(yīng)伍以溫里藥達(dá)溫陽利水之效，再與補(bǔ)益藥配伍使用可扶正祛邪。清熱藥與活血化瘀藥可用于腫瘤的熱毒熾盛及血瘀之證，而溫里藥可中和清熱藥的寒性，起到助陽的作用，再與補(bǔ)益藥配伍使用可扶正祛邪。

3.2.2 方劑中常用中藥配伍規(guī)律分析 藥對關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果顯示，三棱與青皮、木香、莪術(shù)常配伍使用。三棱味辛、苦，性溫，為活血化瘀藥；青皮味辛、苦，性溫，為理氣藥；木香味辛，性溫，為理氣藥；莪術(shù)味辛、苦，性溫，為活血化瘀藥。三棱與莪術(shù)配伍，是抗腫瘤方劑中最常配伍組合，都屬于活血化瘀藥。莪術(shù)與三棱配伍使用，可破血逐瘀、行氣止痛消積，用于治療癓瘕、痞塊、積聚和血滯閉經(jīng)腹痛[10]。張錫純曾表示：“化血之力三棱優(yōu)于莪術(shù)，理氣之力莪術(shù)優(yōu)于三棱”，因而二者相配伍，其結(jié)果相得益彰[11]。王喆等[12]在研究莪術(shù)與三棱對肺癌細(xì)胞凋亡影響時發(fā)現(xiàn)，莪術(shù)與三棱配伍使用對A549細(xì)胞的凋亡有明顯誘導(dǎo)作用，認(rèn)為這可能是其抑制腫瘤增長的作用機(jī)制之一。此外，三棱配伍青皮、木香此類理氣藥，可通過氣驅(qū)血行之力使活血化瘀的功效增強(qiáng)，用于治療腫瘤發(fā)生發(fā)展中的氣滯血瘀。此外，檳榔與木香這類理氣藥、干姜與桂圓這類溫里藥以及補(bǔ)益藥人參與利水滲濕藥茯苓也常配伍使用。

4 結(jié)論

本研究對抗腫瘤方劑中高頻藥物統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸、木香、肉桂、甘草、大黃、陳皮、三棱、檳榔、人參、巴豆、茯苓、青皮及白術(shù)在方劑中較為常見，其中當(dāng)歸與木香使用頻率最高；對抗腫瘤方劑藥效分類統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，擅長于補(bǔ)益、活血化瘀、理氣、溫里、清熱、瀉下類的中藥在抗腫瘤中藥方劑中占重要地位。

通過關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘抗腫瘤方劑所涉及中藥的藥效分類關(guān)聯(lián)規(guī)則發(fā)現(xiàn)，解表藥、利水滲濕藥與補(bǔ)益藥的配伍，利水滲濕藥和溫里藥與補(bǔ)益藥的配伍及清熱藥、活血化瘀藥和溫里藥與補(bǔ)益藥的配伍在抗腫瘤方劑中較為常見，其中補(bǔ)益藥產(chǎn)生的規(guī)則最多，從中可以看出中醫(yī)治療惡性腫瘤重視以固本扶正為治則，他們常使用補(bǔ)益類藥物并隨證配伍活血化瘀、理氣、溫里、清熱、瀉下類的中藥；通過關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘抗腫瘤方劑所涉及中藥的關(guān)聯(lián)規(guī)則發(fā)現(xiàn)，三棱與青皮、木香、莪術(shù)常配伍使用，其中三棱與莪術(shù)的配伍使用在抗腫瘤治療中最常見。