人類免疫缺陷病毒感染與心力衰竭發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)—基于前瞻性隊(duì)列研究的Meta分析

鐘 英，戴旻暉，馬 歡，李春燕，任晴晴

(1. 中南大學(xué)湘雅護(hù)理學(xué)院，湖南 長沙 410013； 2. 中南大學(xué)湘雅醫(yī)院眼科，湖南 長沙 410008)

艾滋病是感染人類免疫缺陷病毒(HIV)引起的一種傳染病。HIV通過大量破壞CD4+T淋巴細(xì)胞(低于200個(gè)/mm3),使機(jī)體喪失免疫功能，發(fā)生多種機(jī)會性感染或腫瘤，導(dǎo)致患者死亡[1]。2018年全球已有3 690萬HIV攜帶者，其中58.81%的感染者接受了HIV抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(antiretroviral therapy，ART)，HIV感染已被世界衛(wèi)生組織(WHO)認(rèn)為是全球范圍內(nèi)重要的公共衛(wèi)生事件[2]。近年來，ART的改進(jìn)成功延長了HIV感染者的預(yù)期壽命[3]，將其從絕癥領(lǐng)域過渡到慢性病領(lǐng)域，HIV感染者日益老齡化。艾滋病主要死亡原因?yàn)榘滩∠嚓P(guān)機(jī)會性感染和非HIV感染死亡，高收入國家、發(fā)展中國家分別有53%、34%的HIV感染者死亡歸因于非HIV感染死亡，尤其是心血管疾病[4-6]。研究顯示，80%的心血管疾病發(fā)生在低收入和中等收入國家[7]，而HIV感染者罹患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)為普通人群的1.5～2倍[8]。心力衰竭(heart failure，HF)是一種復(fù)雜的臨床綜合征，可導(dǎo)致患者病死率和再住院率增加，是最主要的心血管疾病之一，但非心血管疾病也可引起HF[9]。近年來，國內(nèi)外已有大量關(guān)于HIV感染與HF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的流行病學(xué)研究，一直懷疑HF與HIV感染有關(guān)[10]，但目前HIV感染與HF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)尚未完全闡明。本研究通過對國內(nèi)外HIV感染與HF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的前瞻性隊(duì)列研究進(jìn)行Meta分析，從統(tǒng)計(jì)學(xué)角度達(dá)到增加樣本量，提高檢驗(yàn)效能，提高對初步結(jié)論的論證強(qiáng)度和效應(yīng)分析評估力度，為HIV感染的流行病學(xué)研究，HIV相關(guān)性HF的預(yù)防和治療策略提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)研究對象：主要探討HIV感染與HF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性的人群；(2)暴露因素：HIV感染；(3)對照組：非HIV感染；(4)結(jié)局指標(biāo)：HF的發(fā)生；(5)研究設(shè)計(jì):公開發(fā)表的前瞻性隊(duì)列研究；(6)語言：中文、英文；(7)可獲取校正的風(fēng)險(xiǎn)比(HR)值及其95%置信區(qū)間(CI)。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)無法獲取全文或無法提取數(shù)據(jù)；(2)橫斷面調(diào)查、病例對照研究、綜述；(3)研究包含其他暴露因素及其結(jié)局終點(diǎn)；(4)確診為HIV感染時(shí)已有HF者。

1.3 文獻(xiàn)檢索 本研究采用預(yù)檢索后正式檢索，主題詞和自由詞相互組合，必要時(shí)采用文獻(xiàn)追溯等方法進(jìn)行檢索，通過計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)，檢索時(shí)限均為自建庫至2019年5月15日。中文檢索詞包括HIV感染、艾滋病病毒感染、人類免疫缺陷病毒感染、心力衰竭，英文檢索詞包括HIV infection、acquired immunodeficiency syndrome、human immunodeficiency virus infection、heart failure。

1.4 文獻(xiàn)篩選與質(zhì)量評價(jià) 由2名研究人員按照制定的納入及排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，并根據(jù)非隨機(jī)研究質(zhì)量評價(jià)工具紐卡斯?fàn)?渥太華量表(NOS)[11]進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)，如雙方有爭議，則由第三方研究人員評定后確定。NOS得分：最高分為9分，0～3分為低質(zhì)量，4～6分為中等質(zhì)量，7～9為高質(zhì)量。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 由2人核查，應(yīng)用Stata 12.0 軟件對納入的文獻(xiàn)資料進(jìn)行Meta分析，以校正后的HR作為合并效應(yīng)指標(biāo)。異質(zhì)性分析采用Q檢驗(yàn)和I2統(tǒng)計(jì),若P>0.10，I2<50%，可認(rèn)為各研究異質(zhì)性可以接受，則采用固定效應(yīng)模型；若P≤0.10，I2≥50%，認(rèn)為各研究間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型[12]。按照納入研究HIV-1 RNA病毒載量、CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)、不同人群進(jìn)行亞組分析，P≤0.05則認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。合并效應(yīng)量檢驗(yàn)采用CI，當(dāng)其95%CI包含1時(shí)，則無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 文獻(xiàn)初篩獲得PubMed 608篇,Embase 831篇,CBM 26篇,CNKI 30篇,萬方數(shù)據(jù)庫36 篇,VIP 15篇，共1 546篇，最終納入5篇前瞻性隊(duì)列研究文獻(xiàn)[13-17]進(jìn)行Meta分析。見圖1。

圖1 HIV感染與HF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)Meta分析文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究基本特征及質(zhì)量評價(jià)結(jié)果 納入患者303 734例，其中HIV感染暴露組(暴露組)84 557例，非HIV感染暴露組(非暴露組)219 177例，均為大樣本研究，隨訪時(shí)間長達(dá)6～17年。4項(xiàng)研究[13-16]的NOS評分為9分，1項(xiàng)研究[17]為8分，文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)結(jié)果均為高質(zhì)量，所納入文獻(xiàn)的基本情況及NOS評分結(jié)果見表1。

表1 HIV感染與HF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)Meta分析納入文獻(xiàn)的基本情況及NOS評分結(jié)果

2.3 Meta分析結(jié)果 由于各研究存在異質(zhì)性(I2=64.4%，P=0.024)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：與未感染HIV人群相比，HIV感染可使HF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加48%(HR=1.48，95%CI：1.31～1.67，P<0.001)，見圖2。由于納入研究少，未進(jìn)行Egger’s檢驗(yàn)及敏感性分析。

圖2 HIV感染與HF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的Meta分析森林圖

2.4 亞組分析 按照HIV-1 RNA病毒載量進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示當(dāng)HIV-1 RNA病毒載量<500 copies/mL時(shí)，合并效應(yīng)值HR=1.62(95%CI：0.91～2.86),差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.100)；當(dāng)HIV-1 RNA病毒載量≥500 copies/mL時(shí)，HR=1.79(95%CI：1.21～2.64)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P= 0.003)。見圖3。按照CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)<200個(gè)/mm3組(HR=1.75，95%CI：1.54～1.99)高于CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)(200≤CD4+≤499個(gè)/mm3)組(HR=1.41，95%CI：1.25～1.58)，且兩組異質(zhì)性均可接受(I2=0)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。見圖4。按照研究人群來源進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示普通人群組(HR=1.68，95%CI：1.25～2.26)高于退役軍人組(HR=1.41，95%CI：1.24～1.61)，且普通人群組異質(zhì)性可接受(I2=47.5%)，而退役軍人組的異質(zhì)性較大(I2=69.3%)高于總體水平(I2=64.4%)。見圖5。

圖3 不同HIV-1 RNA病毒載量患者HF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)Meta分析森林圖

圖4 不同CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)的HIV患者HF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)Meta分析森林圖

圖5 不同人群HIV患者HF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)Meta分析森林圖

3 討論

HF是由于多種原因出現(xiàn)心臟結(jié)構(gòu)和/或功能的異常改變，導(dǎo)致心室收縮和/或舒張功能發(fā)生障礙，是各種心臟疾病的嚴(yán)重表現(xiàn)或晚期階段，臨床表現(xiàn)為呼吸困難、疲勞、體液潴留等。HF根據(jù)左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)分為3個(gè)亞型，包括射血分?jǐn)?shù)降低的HF(LVEF<40%)、射血分?jǐn)?shù)中間值的HF(40%≤LVEF≤49%)、射血分?jǐn)?shù)保留的HF(LVEF≥50%)[9]，其中射血分?jǐn)?shù)保留的HF占HF病例的一半以上[18]。在引起HF的諸多病因中最常見的病因?yàn)樵l(fā)性心肌損傷和異常,但不少非心血管疾病也可能導(dǎo)致HF。近年來，HF患病率及病死率均升高?？刂艸F危險(xiǎn)因素(如高血壓、糖尿病)并積極治療無癥狀的左心室收縮功能異常，可延緩甚至預(yù)防HF的發(fā)生[9]。因此，建議按照HF指南進(jìn)行診療，識別患者出現(xiàn)HF的病因并控制危險(xiǎn)因素，盡早采取特異性或針對性的治療，提高患者的生存率及生活質(zhì)量[9]。HIV感染者隨著有效的ART以及其壽命的延長，HF變得更加慢性和隱匿性[19]，加大了對HIV感染者共病診斷和治療的難度。本研究從循證的角度探討HIV感染是否是引起HF的非心血管危險(xiǎn)因素之一，可為HIV相關(guān)性HF的預(yù)防和針對性治療提供新思路。

3.1 HIV感染與HF的風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系 本研究將HIV感染與HF風(fēng)險(xiǎn)之間的相關(guān)性進(jìn)行Meta分析，結(jié)果表明，HIV感染可使HF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加48%(HR=1.48，95%CI：1.31～1.67，P<0.001)，可認(rèn)為HIV感染是HF發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一。本研究存在異質(zhì)性(I2=64.4%)，在亞組分析發(fā)現(xiàn)退役軍人組的異質(zhì)性較大，而普通人群組具有同質(zhì)性，說明本研究異質(zhì)性來源主要來自退役軍人組的3個(gè)研究中，可能與退役軍人中職業(yè)性強(qiáng)且主要人群是男性有關(guān)。Lai等[20]研究團(tuán)隊(duì)隨訪了26 272例HIV患者，發(fā)現(xiàn)其發(fā)生HF的風(fēng)險(xiǎn)是未感染者的1.50倍，與本Meta分析研究結(jié)果(1.48倍)結(jié)果類似。Al-Kindi等[21]采用病例對照研究分析36 400例HIV感染者(病例組)和12 208 430例HIV未感染者(對照組)，結(jié)果顯示HIV感染者HF發(fā)病率為7.2%，高于對照組的4.4%，HIV感染患者HF風(fēng)險(xiǎn)是對照組的1.64倍，HIV相關(guān)HF的風(fēng)險(xiǎn)在年輕患者和女性中最高。Alvi等[22]隨訪了2 308例HIV感染者，其中有374例(16.2%)HIV感染者合并HF，發(fā)現(xiàn)CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)低或可檢測病毒載量(≥200 copies/mL)的HIV感染者可增加30天HF再入院率。Janjua等[23]研究結(jié)果也顯示，HIV感染增加HF再入院的風(fēng)險(xiǎn)(HR=2.58，95%CI：1.55～4.29)。

3.2 HIV感染增加HF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制 目前，HIV感染增加HF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制尚未完全闡明。研究認(rèn)為HIV相關(guān)HF的病理生理學(xué)是多方面的，假設(shè)機(jī)制包括與病毒感染直接相關(guān)(如HIV心肌炎、細(xì)胞因子生成增加和慢性炎癥)、機(jī)會性感染、自身免疫、ART副作用等[10，21-22，24-28]，而越來越多的證據(jù)表明，HIV相關(guān)心肌纖維化和心臟脂肪變性可能是HIV感染者發(fā)生HF高風(fēng)險(xiǎn)的兩大重要原因。一項(xiàng)橫斷面調(diào)查[24]結(jié)果顯示，與對照組相比，HIV感染者的心臟收縮功能明顯下降,其心肌內(nèi)脂質(zhì)水平和纖維化指數(shù)均升高(P≤0.04)，心肌內(nèi)脂質(zhì)水平與ART時(shí)間和內(nèi)臟脂肪量呈正相關(guān)。Holloway等[25]采用磁共振成像對HIV感染與HF風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示76%的無癥狀HIV感染患者有心肌纖維化，此比率高于未感染HIV患者的心肌纖維化(13%)；隨后，Ntusi等[26]發(fā)現(xiàn)44%的HIV相關(guān)心肌病患者存在心肌炎，患者出現(xiàn)了心肌纖維化。心肌纖維化可降低心室順應(yīng)性，加速HF病程的進(jìn)展[27]，此可能是HIV相關(guān)HF的重要原因。Holloway等[25]也發(fā)現(xiàn)HIV感染者的心肌脂質(zhì)值比未感染HIV患者高47%。動(dòng)物試驗(yàn)證實(shí)，心肌細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過盛可產(chǎn)生脂毒中間體，引起細(xì)胞凋亡，從而導(dǎo)致HF的發(fā)生[28]。此外，ART可能與心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，但對ART與HF發(fā)展之間關(guān)系的研究有限，Alvi等[22]認(rèn)為接受蛋白酶抑制劑治療艾滋病伴HF的患者，其30天HF再入院次數(shù)增加，然而，Yen等[17]卻發(fā)現(xiàn)在HIV感染者中，沒有一種高度活躍的ART與發(fā)生HF的風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)。

3.3 本研究的局限性 首先，本研究僅納入發(fā)表的中英文文獻(xiàn)，未檢索其他語種和灰色文獻(xiàn)，可能存在文獻(xiàn)收錄不全的問題。其次，分析的5篇文獻(xiàn)，有4篇來自于美國，存在地域局限性。此外，本研究存在異質(zhì)性，但因納入文獻(xiàn)有限，未進(jìn)行Egger’s檢驗(yàn)及敏感性分析。最后，納入研究對混雜因素校正不一，應(yīng)考慮多種混雜因素可能帶來的影響。因此，本Meta分析的結(jié)果需要開展更大范圍、更多樣本、多中心、高質(zhì)量的研究予以驗(yàn)證。

在全球范圍內(nèi)，至少有3 690萬HIV感染者，且有逐年增長的趨勢。本Meta分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，HIV感染可使HF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加48%，表明HIV感染可能是HF發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一，提示在HF預(yù)防方面，減少及控制HIV感染可能有助于降低HF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。醫(yī)療衛(wèi)生人員應(yīng)注重指南推薦的HIV感染治療和HF危險(xiǎn)因素的預(yù)防，對已患HIV感染者可選擇做HF的篩查，并在適當(dāng)情況下對新發(fā)HF患者進(jìn)行HIV篩查，做到早篩查、早診斷、早治療。建議開發(fā)相關(guān)工具，對HIV感染者進(jìn)行HF風(fēng)險(xiǎn)分層，篩選出高風(fēng)險(xiǎn)人群，進(jìn)而為HIV感染者中有關(guān)HF的預(yù)防和治療提供可預(yù)見性的幫助。