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    嗎替麥考酚酯兩種制劑用于腎移植術(shù)后免疫抑制治療的經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)

    2020-09-06 13:30:32楊甜占美戴冰吳斌徐珽
    中國(guó)藥房 2020年16期
    關(guān)鍵詞:腎移植分散片效果分析

    楊甜 占美 戴冰 吳斌 徐珽

    摘 要 目的:評(píng)價(jià)嗎替麥考酚酯(MMF)分散片對(duì)比MMF膠囊用于腎移植術(shù)后免疫抑制治療的成本-效果,為臨床選擇更具有經(jīng)濟(jì)性的MMF制劑提供參考。方法:基于一項(xiàng)比較MMF分散片和MMF膠囊用于腎移植術(shù)后免疫抑制治療的系統(tǒng)評(píng)價(jià)(共涉及6項(xiàng)臨床研究),以6個(gè)月為模擬期限,應(yīng)用Treeage 2010軟件建立決策樹模型。模型設(shè)立移植物功能正常、急性排斥反應(yīng)、移植物失功、死亡共4個(gè)狀態(tài),以質(zhì)量調(diào)整生命年(QALYs)作為效果衡量指標(biāo),結(jié)合四川大學(xué)華西醫(yī)院成本數(shù)據(jù)對(duì)MMF兩種制劑進(jìn)行成本-效果分析,并進(jìn)行單因素敏感性分析和概率敏感性分析。結(jié)果:MMF膠囊組相對(duì)于MMF分散片組的增量成本-效果比為623 111.614 0元/QALY,高于我國(guó)意愿支付值(212 676元/QALY);敏感性分析結(jié)果支持上述結(jié)果。結(jié)論:MMF分散片用于腎移植術(shù)后免疫抑制治療的成本-效果優(yōu)于MMF膠囊。

    關(guān)鍵詞 嗎替麥考酚酯;分散片;膠囊;腎移植;決策樹模型;成本-效果分析

    ABSTRACT? ?OBJECTIVE: To evaluate the cost-effectiveness between Mycophenolate mofetil(MMF) dispersible tablets versus MMF capsules for the immunosuppressive therapy after renal transplantation, and to provide reference for selecting more economical MMF preparations. METHODS: Based on a systematic review about MMF dispersible tablets and MMF capsules for immunosuppressive therapy after renal transplantation (involving 6 clinical studies), with simulation period of 6 months, Treeage 2010 software was used to establish decision tree model, which included four states of graft normal,acute rejection,graft loss and death. Using QALYs as effect measurement index, the cost-effectiveness analysis of two MMF preparations was carried out in combination with the cost data of West China Hospital of Sichuan University. Signal factor sensitivity analysis and probability sensitivity analysis were performed. RESULTS: The incremental cost-effectiveness ratio of MMF capsules group to MMF dispersible tablets group was 623 111.614 0 yuan/QALY, which was higher than Chinese willing-to-pay value (212 676 yuan/QALY); the results of sensitivity analysis supported the above results. CONCLUSIONS: MMF dispersible tablets are better than MMF capsules in cost-effectiveness of immunosuppressive therapy after renal transplantation.

    KEYWORDS? ?Mycophenolate mofetil; Dispersible tablets; Capsules; Renal transplantation; Decision tree model; Cost-effectiveness analysis

    終末期腎?。‥nd stage renal disease,ESRD)患者因腎臟功能喪失,需行腎臟替代治療以維持生命,而臨床腎臟替代治療主要包括透析和腎移植兩種方案。由于腎移植能夠有效提高患者的長(zhǎng)期存活率、改善其生活質(zhì)量,目前已經(jīng)成為ESRD患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[1]。腎移植免疫抑制治療相關(guān)指南推薦,將鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(如他克莫司或環(huán)孢素A)聯(lián)合抗增殖類藥物[如嗎替麥考酚酯(Mycophenolate mofetil,MMF)]與糖皮質(zhì)激素作為腎移植患者免疫抑制方案的一線用藥[2-5]。MMF是霉酚酸的2-乙基酯類衍生物,其在體內(nèi)發(fā)生脫酯化后,可通過(guò)釋放霉酚酸而發(fā)揮免疫抑制作用。MMF現(xiàn)有進(jìn)口膠囊(以下簡(jiǎn)稱“MMF膠囊”)和國(guó)產(chǎn)分散片(以下簡(jiǎn)稱“MMF分散片”)兩種劑型,兩種劑型之間存在一定的價(jià)格差異。金曉莉等[6]的研究顯示,使用國(guó)產(chǎn)MMF分散片6個(gè)月的平均總費(fèi)用為12 555元,使用進(jìn)口MMF膠囊6個(gè)月的平均總費(fèi)用為18 360元;張彥選等[7]的研究顯示,使用MMF分散片每個(gè)月可比使用MMF膠囊節(jié)省828~1 173元。腎移植患者術(shù)后需要長(zhǎng)期使用MMF,因此在選擇治療藥物時(shí),不僅要考慮藥物的安全性和有效性,也需要考慮藥物的經(jīng)濟(jì)性,以減輕患者的負(fù)擔(dān)。

    一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)研究結(jié)果顯示,MMF分散片與MMF膠囊用于腎移植患者免疫抑制治療的有效性與安全性無(wú)明顯差異[8]。但上述研究的觀察時(shí)長(zhǎng)、樣本量等因素,以及腎移植患者術(shù)后治療過(guò)程中疾病發(fā)生發(fā)展的不同狀態(tài)會(huì)對(duì)不同MMF制劑用藥方案的經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)結(jié)果存在一定影響。決策樹模型是一種常用的臨床決策方法,具有簡(jiǎn)明直觀的特點(diǎn),可以綜合不同治療方案的數(shù)據(jù),建立臨床決策管理的模型[9-10]。該模型由表示治療方案的決策節(jié)點(diǎn)與表示治療方案可能產(chǎn)生的結(jié)果及其概率的決策分支組成,可利用治療階段的不同成本和效果來(lái)構(gòu)建模型,進(jìn)行藥物的成本-效果分析;其數(shù)據(jù)來(lái)源可以是臨床試驗(yàn)、流行病學(xué)研究、Meta分析、專家咨詢意見(jiàn)等[11-12]。因此,本研究基于環(huán)孢素A/他克莫司+MMF+糖皮質(zhì)激素免疫抑制維持治療方案,采用決策樹模型對(duì)MMF分散片與MMF膠囊兩種制劑進(jìn)行成本-效果分析,為臨床合理選用MMF制劑提供參考依據(jù)。

    1 資料與方法

    1.1 臨床數(shù)據(jù)與治療方案

    本研究的臨床數(shù)據(jù)來(lái)源于一項(xiàng)比較MMF分散片與MMF膠囊用于腎移植患者術(shù)后免疫抑制治療的有效性與安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[8]。納入的研究類型:國(guó)內(nèi)外公開發(fā)表的臨床對(duì)照研究。研究對(duì)象:符合腎移植術(shù)納入標(biāo)準(zhǔn)的同種異體腎移植患者。干預(yù)措施:基于指南推薦的一線免疫抑制方案(MMF+環(huán)孢素A/他克莫司+糖皮質(zhì)激素)。其中,MMF分散片組和MMF膠囊組患者給予的MMF分別為分散片和膠囊兩種劑型,其余藥物相同。MMF兩種制劑的用法用量見(jiàn)表1。

    1.2 成本確定

    從我國(guó)全社會(huì)角度出發(fā)確定成本,費(fèi)用信息來(lái)源于四川大學(xué)華西醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱“我院”)。醫(yī)療費(fèi)用包括治療藥品的費(fèi)用和檢查治療費(fèi)用。以我院使用的MMF分散片(杭州中美華東制藥有限公司,商品名:賽可平)和MMF膠囊(上海羅氏制藥有限公司,商品名:驍悉)的價(jià)格分別進(jìn)行計(jì)算。因納入系統(tǒng)評(píng)價(jià)[8]中各研究報(bào)道的兩種劑型在安全性方面無(wú)明顯差異,不良反應(yīng)發(fā)生率均較低,且部分研究信息不完整,因此處理不良反應(yīng)的費(fèi)用不計(jì)入本次研究的成本計(jì)算中。

    1.3 生存估計(jì)和效果衡量

    根據(jù)系統(tǒng)評(píng)價(jià)[8]的結(jié)果將率直接轉(zhuǎn)化為概率。另?yè)?jù)文獻(xiàn)報(bào)道,移植物功能正常(Graft normal,GN)狀態(tài)的健康效用值為0.84,急性排斥反應(yīng)(Acute rejection,AR)狀態(tài)的健康效用值為0.74,移植物失功(Graft loss,GL)狀態(tài)的健康效用值為0.44,死亡(Death)狀態(tài)的健康效用值為0[17],以質(zhì)量調(diào)整生命年(QALYs)作為效果衡量指標(biāo),分別計(jì)算MMF分散片組和MMF膠囊組患者的QALYs。

    1.4 模型建立及成本-效果分析

    應(yīng)用Treeage 2010軟件建立決策樹模型。根據(jù)腎移植患者術(shù)后短期內(nèi)疾病發(fā)展過(guò)程,本研究的模型結(jié)構(gòu)設(shè)立GN、AR、GL、Death共4個(gè)狀態(tài)。所有患者均以GN狀態(tài)為初始狀態(tài),GN狀態(tài)可進(jìn)展為AR、GL、Death狀態(tài)。決策樹模型結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)圖見(jiàn)圖1(圖中,MMFt、MMFc分別表示分散片和膠囊兩種劑型)。模擬期限設(shè)為6個(gè)月,因不超過(guò)1年,故不需要進(jìn)行貼現(xiàn)處理。

    本研究基于所建立的決策樹模型對(duì)MMF分散片組與MMF膠囊組進(jìn)行成本-效果分析,計(jì)算增量成本-效果比(ICERs)。以MMF分散片組為參照,MMF膠囊組相對(duì)于MMF分散片組的ICER計(jì)算公式如下:ICER=(Cc-Ct)/(Ec-Et)。式中,C為費(fèi)用,E為QALYs,c表示MMF膠囊組,t表示MMF分散片組。根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)推薦,當(dāng)ICER<人均國(guó)內(nèi)生產(chǎn)總值(GDP)時(shí),增加的成本為完全值得;當(dāng)人均GDPWTP時(shí),增加的成本為不值得[18]。其中,WTP取值為3倍GDP[18]。根據(jù)國(guó)家統(tǒng)計(jì)局網(wǎng)站發(fā)布的數(shù)據(jù),2019年我國(guó)人均GDP為70 892元[19],因此WTP為212 676元/QALY。

    1.5 敏感性分析

    敏感性分析包括單因素敏感性分析和概率敏感性分析。本研究通過(guò)使相關(guān)變量上浮或下調(diào)20%,進(jìn)行單因素敏感性分析;通過(guò)Monte Carlo模擬法模擬不同WTP閾值最優(yōu)治療策略,進(jìn)行概率敏感性分析。

    2 結(jié)果

    2.1 成本

    從我國(guó)全社會(huì)角度來(lái)估算,根據(jù)系統(tǒng)評(píng)價(jià)[8]中納入研究報(bào)道的數(shù)據(jù)與我院藥品的成本數(shù)據(jù),兩組患者M(jìn)MF制劑成本和其余各項(xiàng)目成本見(jiàn)表2。

    2.2 效果

    根據(jù)系統(tǒng)評(píng)價(jià)[8]結(jié)果,MMF分散片組有205例患者報(bào)道了死亡與移植物失功兩個(gè)結(jié)局指標(biāo),其中死亡5例、移植物失功3例,計(jì)算得死亡率為2.44%、移植物失功發(fā)生率為1.46%;MMF膠囊組有131例患者報(bào)道了死亡和移植物失功兩個(gè)結(jié)局指標(biāo),其中死亡0例、移植物失功1例,計(jì)算得死亡率為0、移植物失功發(fā)生率為0.76%。MMF分散片組有245例患者報(bào)道了急性排斥反應(yīng)結(jié)局指標(biāo),其中14例患者發(fā)生急性排斥反應(yīng),計(jì)算得急性排斥反應(yīng)發(fā)生率為5.71%;MMF膠囊組有166例患者報(bào)道了急性排斥反應(yīng)結(jié)局指標(biāo),其中6例患者發(fā)生急性排斥反應(yīng),計(jì)算得急性排斥反應(yīng)發(fā)生率為3.61%。決策樹模型軟件計(jì)算結(jié)果顯示,MMF分散片組的效果為0.404 0 QALYs,MMF膠囊組的效果為0.416 7 QALYs,詳見(jiàn)表3。

    2.3 成本-效果分析結(jié)果

    決策樹模型軟件計(jì)算結(jié)果顯示,MMF膠囊組患者的免疫抑制方案總成本比MMF分散片組多7 913.517 5元,效果增加0.012 7 QALYs;MMF膠囊組對(duì)比MMF分散片組的ICER為623 111.614 0元/QALY,高于我國(guó)目前的WTP(212 676元/QALY)。成本-效果分析結(jié)果見(jiàn)表3。

    2.4 敏感性分析結(jié)果

    2.4.1 單因素敏感性分析 單因素敏感性分析的龍卷風(fēng)圖見(jiàn)圖2。由圖2可見(jiàn),GN狀態(tài)的健康效用值對(duì)結(jié)果的影響最大。MMF膠囊的月均費(fèi)用、MMF分散片的月均費(fèi)用、MMF分散片組死亡的概率對(duì)ICER的影響較大;AR狀態(tài)的健康效用值、MMF分散片組移植物失功和急性排斥反應(yīng)的概率、MMF膠囊組移植物失功的概率、GL狀態(tài)的健康效用值、治療移植物失功的月均費(fèi)用、環(huán)孢素A的月均費(fèi)用、治療急性排斥反應(yīng)的次均費(fèi)用、糖皮質(zhì)激素的月均費(fèi)用對(duì)ICER的影響較小。

    2.4.2 概率敏感性分析 概率敏感性分析的成本-效果可接受曲線見(jiàn)圖3。由圖3顯示,隨著人均GDP的增長(zhǎng),WTP隨之增加,MMF膠囊具有成本-效果優(yōu)勢(shì)的概率逐漸增加,但MMF分散片仍更具有成本-效果優(yōu)勢(shì);而當(dāng)WTP再逐步增大到700 000元/QALY左右時(shí),MMF膠囊將更具有成本-效果優(yōu)勢(shì),但以我國(guó)目前的經(jīng)濟(jì)發(fā)展速度預(yù)估,短期內(nèi)MMF膠囊較分散片暫時(shí)不具有經(jīng)濟(jì)性。

    3 討論

    本研究采用藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的方法對(duì)MMF兩種制劑進(jìn)行經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià),以決策樹模型形象直觀地展示與分析兩種治療方案的選擇、結(jié)果以及發(fā)生的概率。結(jié)果顯示,MMF分散片組與MMF膠囊組的成本-效果比分別為43 998.090 1元/QALY、61 648.058 3元/QALY,MMF膠囊相對(duì)于MMF分散片的ICER為623 111.614 0元/QALY,超過(guò)WTP。與MMF分散片相比,MMF膠囊不具成本-效果優(yōu)勢(shì);敏感性分析顯示結(jié)果穩(wěn)定,即MMF分散片更具成本-效果優(yōu)勢(shì)。

    本文參考已有的腎移植術(shù)后免疫抑制藥物經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)模型[20-25]建立了決策樹模型,設(shè)立GN、AR、GL、Death等4個(gè)狀態(tài),能夠較好地模擬腎移植患者術(shù)后6個(gè)月內(nèi)疾病發(fā)生發(fā)展的過(guò)程。但該模型也存在以下的局限性:首先,腎移植患者術(shù)后使用免疫抑制藥物是長(zhǎng)期的過(guò)程,采用Markov模型進(jìn)行經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)更為合理,但由于目前已有的臨床研究多為短期臨床研究,研究時(shí)限大多不超過(guò)半年,缺乏建立Markov模型的參數(shù),因此選擇決策樹模型對(duì)MMF這兩種制劑進(jìn)行成本-效果分析,主要分析腎移植患者術(shù)后發(fā)生急性排斥反應(yīng)、移植物失功以及死亡的成本-效果;其次,考慮到系統(tǒng)評(píng)價(jià)[8]納入原始研究的不良反應(yīng)發(fā)生率低且兩組間無(wú)明顯差異,因此沒(méi)有將不良反應(yīng)的發(fā)生情況納入到本研究的模型中。建議后續(xù)開展長(zhǎng)隨訪時(shí)間、多中心的大型臨床研究對(duì)比腎移植患者術(shù)后長(zhǎng)期使用MMF分散片與MMF膠囊的安全性與有效性,并建立Markov模型以更好地模擬患者術(shù)后疾病的發(fā)生發(fā)展與轉(zhuǎn)歸情況。

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    (收稿日期:2020-03-14 修回日期:2020-07-02)

    (編輯:段思怡)

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