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    JAK抑制劑治療白癜風(fēng)的研究進(jìn)展

    2020-09-06 13:30:32王海坤王婕吳娜賈淑云
    中國(guó)藥房 2020年16期
    關(guān)鍵詞:光療白癜風(fēng)

    王海坤 王婕 吳娜 賈淑云

    摘 要 目的:探討近年來(lái)Janus 激酶(JAK)抑制劑治療白癜風(fēng)的研究進(jìn)展。方法:以“Janus 激酶抑制劑”“白癜風(fēng)”“托法替尼”“魯索替尼”“Janus Kinases inhibitors”“Vitiligo”“Tofacitinib”“Ruxolitinib”等為關(guān)鍵詞,在中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)、PubMed、Micromedex等數(shù)據(jù)庫(kù)中組合查詢(xún) 2010年1月-2020 年4月發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn),對(duì)JAK抑制劑治療白癜風(fēng)的研究進(jìn)展進(jìn)行論述。結(jié)果與結(jié)論:共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)425篇,其中有效文獻(xiàn)50篇。JAK抑制劑包括托法替尼、魯索替尼等,其治療白癜風(fēng)的機(jī)制可能與抑制干擾素γ、CD8+T淋巴細(xì)胞和減少JAK表達(dá)有關(guān)。JAK抑制劑口服治療白癜風(fēng)效果明顯,但需長(zhǎng)期用藥,應(yīng)注意其誘發(fā)感染和腫瘤的可能風(fēng)險(xiǎn)。JAK抑制劑外用對(duì)白斑區(qū)恢復(fù)效果明顯,目前魯索替尼乳膏已進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)而有關(guān)托法替尼的臨床研究較少。JAK抑制劑聯(lián)合光療的報(bào)道最多,且二者有良好的協(xié)同作用。JAK抑制劑的不良反應(yīng)較少且輕微,耐受性好,但其遠(yuǎn)期安全性和療效仍需質(zhì)量較高的臨床研究進(jìn)一步明確。

    關(guān)鍵詞 Janus 激酶抑制劑;白癜風(fēng);托法替尼;魯索替尼;光療

    白癜風(fēng)是臨床常見(jiàn)的一種自身免疫性皮膚疾病,發(fā)病原因是白斑區(qū)黑色素細(xì)胞數(shù)目減少及功能遭到破壞,導(dǎo)致皮損區(qū)黏膜和表皮的色素全面或局部缺失[1]。該病的發(fā)病機(jī)制尚不明確,主要有遺傳學(xué)說(shuō)、自身免疫學(xué)說(shuō)、神經(jīng)化學(xué)因子學(xué)說(shuō)和黑色素細(xì)胞毀壞學(xué)說(shuō)等[2]。全球白癜風(fēng)的發(fā)病率為0.1%~3%[3],深膚色人種患病概率較高,疾病嚴(yán)重程度也較高[4]。白癜風(fēng)的臨床表現(xiàn)主要是四肢、顏面等部位的黑色素脫失,形成白斑,多位于皮膚暴露部位,肉眼可見(jiàn),對(duì)患者尤其是青少年的容貌產(chǎn)生一定影響,甚至影響到其正常的社交活動(dòng)[5-6]。白癜風(fēng)患者常伴發(fā)斑禿、格雷夫斯病、惡性貧血等疾病[7],治療難度大。目前,白癜風(fēng)的主要治療方法包括物理治療、手術(shù)治療和藥物治療等,但是治療效果并不令人滿意[8]。

    Janus激酶(JAK)是一個(gè)細(xì)胞因子家族,其在Janus激酶-信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子(JAK-STAT)通路上發(fā)揮重要作用,并可介導(dǎo)造血、自身免疫、炎癥反應(yīng)等多種生物進(jìn)程[9]。JAK抑制劑在斑禿[10]、銀屑病[11]、特異性皮炎[12]等皮膚病的治療上有良好的效果。近些年的研究表明,JAK抑制劑用于白癜風(fēng)也有積極的治療意義[13-14]。目前,對(duì)于JAK抑制劑治療白癜風(fēng)的研究已有較多的文獻(xiàn)報(bào)道,但多為國(guó)外研究,國(guó)內(nèi)相關(guān)研究較少且無(wú)系統(tǒng)綜述。為此,筆者以“Janus 激酶抑制劑”“白癜風(fēng)”“托法替尼”“魯索替尼”“Janus kinases inhibitors”“Vitiligo”“Tofacitinib”“Ruxolitinib”等為關(guān)鍵詞,在中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)、PubMed、Micromedex等數(shù)據(jù)庫(kù)中組合查詢(xún) 2010年1月-2020 年4月發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果,共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)425篇,其中有效文獻(xiàn)50篇。現(xiàn)通過(guò)回顧JAK抑制劑治療白癜風(fēng)的研究進(jìn)展,對(duì)其相關(guān)作用機(jī)制、臨床治療等方面進(jìn)行總結(jié),旨在為白癜風(fēng)的臨床用藥提供參考。

    1 JAK抑制劑治療白癜風(fēng)的機(jī)制

    機(jī)體自身細(xì)胞免疫導(dǎo)致黑色素細(xì)胞受損是白癜風(fēng)的發(fā)病機(jī)制之一,而干擾素γ(INFγ)和CD8+T細(xì)胞在這個(gè)過(guò)程中扮演著重要角色[15]。INFγ由CD8+T細(xì)胞表達(dá),并通過(guò)JAK傳導(dǎo)信號(hào),使趨化因子10(CXCL10)過(guò)度激活,導(dǎo)致自身免疫失調(diào),從而破壞黑色素細(xì)胞。在有關(guān)小鼠實(shí)驗(yàn)中,INFγ的中和作用有利于白癜風(fēng)的好轉(zhuǎn)[16],CXCL10因子的中和作用則有利于白癜風(fēng)皮損區(qū)的復(fù)色[17],說(shuō)明上述細(xì)胞因子可能是白癜風(fēng)發(fā)生的關(guān)鍵因子。

    JAK抑制劑治療白癜風(fēng)的機(jī)制主要有以下幾個(gè)方面:(1)JAK抑制劑對(duì)INFγ有抑制作用。JAK家族是非受體酪氨酸激酶,屬于INFγ下游因子,可以抑制INF等細(xì)胞因子參與的JAK-STAT信號(hào)通路,降低INFγ等因子的表達(dá)水平[18],從而阻斷黑色素細(xì)胞被破壞的過(guò)程。JAK-STAT通路是細(xì)胞內(nèi)多個(gè)細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子、激素的轉(zhuǎn)運(yùn)中心,其中就包含JAK家族[JAK1-3、酪氨酸蛋白質(zhì)激酶2(TYK2)]和STAT家族(STAT1-6)[19]。(2)JAK抑制劑對(duì)CD8+T淋巴細(xì)胞有一定的抑制作用,曾有研究人員將JAK抑制劑用于由CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)的斑禿模型小鼠,取得了良好的效果[20]。(3)JAK1在白癜風(fēng)發(fā)病機(jī)制中扮演著一定的直接角色[21]。Nada HR等[22]的研究表明,JAK1在白癜風(fēng)患者體內(nèi)的表達(dá)水平比健康人群高;經(jīng)過(guò)治療后,患者病情好轉(zhuǎn),JAK1表達(dá)水平降低,說(shuō)明直接抑制JAK的表達(dá)將有利于白癜風(fēng)患者的康復(fù)。

    2 JAK抑制劑治療白癜風(fēng)的臨床研究

    截至2020年5月,已有多種JAK抑制劑投入臨床或處于臨床試驗(yàn)階段,包括托法替尼、魯索替尼、奧拉替尼、巴瑞克替尼等。其中,用于治療白癜風(fēng)的JAK抑制劑主要包括托法替尼和魯索替尼:托法替尼應(yīng)用較早,但外用制劑研發(fā)較晚;魯索替尼應(yīng)用稍晚,但外用制劑應(yīng)用較廣。托法替尼是一種口服的選擇性JAK1/3抑制劑,由美國(guó)Pfizer公司研制,于2012年11月在美國(guó)上市,國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)批準(zhǔn)的適應(yīng)證是中重度類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等疾病[23-24]。魯索替尼是一種選擇性JAK1/2抑制劑,由美國(guó)Incyte公司研制,于2017年3月在國(guó)內(nèi)上市[25-26],主要用于骨髓纖維化的治療[27]。JAK抑制劑治療白癜風(fēng)的臨床應(yīng)用見(jiàn)表1。

    2.1 JAK抑制劑口服制劑治療白癜風(fēng)

    2.1.1 個(gè)案報(bào)道 托法替尼首次用于治療白癜風(fēng)見(jiàn)于2015年Craiglow BG等[13]發(fā)表的1篇個(gè)案報(bào)道:1例50多歲的泛發(fā)性白癜風(fēng)女性患者,10%的體表受到疾病累及,在使用其他治療方法無(wú)效的情況下,口服托法替尼5 mg,qod治療3周后,將用藥頻次升至qd,繼續(xù)治療2個(gè)月后,患者局部癥狀好轉(zhuǎn),5個(gè)月后基本痊愈。治療中,患者耐受該藥物且實(shí)驗(yàn)室檢查未見(jiàn)異常。但筆者認(rèn)為,長(zhǎng)期口服該藥物有誘發(fā)感染和腫瘤的危險(xiǎn)。魯索替尼治療白癜風(fēng)的首次報(bào)道是2016年,1例白癜風(fēng)合并斑禿的35歲男性患者,口服魯索替尼20 mg,bid治療20周后,51%面部白斑區(qū)和大部分其他區(qū)域復(fù)色;停用魯索替尼12周后,大部分區(qū)域白癜風(fēng)復(fù)發(fā)[14]。筆者認(rèn)為,為減少?gòu)?fù)發(fā)的可能,長(zhǎng)期使用JAK抑制劑治療白癜風(fēng)非常重要。

    目前,口服JAK抑制劑療效不佳的報(bào)道較少:2017年,Vu M等[28]救治了1例44歲的男性白人患者,該患者合并患有特異性皮炎、斑禿和全身多發(fā)性白癜風(fēng),口服托法替尼5 mg,bid治療6個(gè)月后,其白癜風(fēng)癥狀僅有微弱改善,其VASI由4.68降至3.95。該報(bào)道提示,口服JAK抑制劑的療效有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

    2.1.2 臨床研究 Al Mutairi N等[29]進(jìn)行了一項(xiàng)為期36周的開(kāi)放性非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),對(duì)17例成年進(jìn)展性白癜風(fēng)患者進(jìn)行托法替尼治療(5 mg,po,bid)。12周后,若患者藥物耐受情況良好,將繼續(xù)治療24周,試驗(yàn)結(jié)果以VASI進(jìn)行評(píng)價(jià)。VASI結(jié)果顯示,患者面部的白癜風(fēng)癥狀首先好轉(zhuǎn),且改善最明顯;肢端白癜風(fēng)癥狀好轉(zhuǎn)較晚,且改善最差;停藥后,治療效果依然維持了一段時(shí)間;整個(gè)治療期間無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。

    2.2 JAK抑制劑外用制劑治療白癜風(fēng)

    筆者認(rèn)為,口服JAK抑制劑治療白癜風(fēng)需長(zhǎng)期用藥,但長(zhǎng)期口服有誘發(fā)感染和腫瘤的危險(xiǎn)。鑒于此,為減少口服制劑的不良反應(yīng),JAK抑制劑的外用制劑被更多地應(yīng)用于臨床。

    首次將魯索替尼外用制劑用于治療白癜風(fēng)的是一項(xiàng)系列病例研究:2017年,Rothstein B等[30]進(jìn)行了這項(xiàng)連續(xù)20周的非隨機(jī)、開(kāi)放性臨床觀察試驗(yàn),11例白癜風(fēng)患者外用1.5%魯索替尼乳膏進(jìn)行治療(外用,bid)。研究發(fā)現(xiàn),在完成試驗(yàn)的9例患者中,4例患者76%的面部癥狀得到改善;被登記的11例患者,平均有23%的患者的VASI得到提升;累及肢端及軀干的8例患者中,只有3例軀干癥狀得到改善、1例肢端癥狀得到改善,提示魯索替尼乳膏對(duì)不同部位的皮膚治療效果不同,原因可能與光照有關(guān)。該研究患者的總體不良反應(yīng)輕微,包括皮膚受累部位出現(xiàn)紅疹(8例)、白斑區(qū)周?chē)剡^(guò)度沉著(9例)、一過(guò)性丘疹或痤瘡惡化(2例);實(shí)驗(yàn)室檢查僅在篩選患者時(shí)進(jìn)行,治療中和治療后均未進(jìn)行,理由是全身毒性較低。隨后,有研究進(jìn)行了魯索替尼乳膏Ⅱ期臨床試驗(yàn)[31]。結(jié)果表明,外用魯索替尼24周后,試驗(yàn)組VASI≥50的患者數(shù)量明顯多于對(duì)照組;同時(shí),外用魯索替尼的不良反應(yīng)輕微,僅有10%~15%的患者發(fā)生痤瘡。在2019年的一項(xiàng)將1.5%魯索替尼乳膏用于12歲以上白癜風(fēng)患者的Ⅲ期臨床隨機(jī)雙盲試驗(yàn)中,經(jīng)外用治療(bid)28周后,患者均獲得了較好的療效[32]。

    由于托法替尼外用制劑研發(fā)時(shí)間較晚,相關(guān)臨床研究報(bào)道也較少。2020年,Mobasher P等[33]進(jìn)行了一項(xiàng)非隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)記的隊(duì)列研究,16例白癜風(fēng)患者外用2%托法替尼乳膏(bid)聯(lián)合其他常規(guī)白癜風(fēng)治療方案進(jìn)行治療,平均隨訪時(shí)間153 d。結(jié)果,13例患者白斑區(qū)得到不同程度復(fù)色,其中4例的恢復(fù)率達(dá)90%以上,尤其以面部恢復(fù)最好;不良反應(yīng)方面,1例患者出現(xiàn)面部痤瘡樣丘疹,停藥后消失;1例下巴的皮膚輪廓發(fā)生微小改變,2周后該患者被迫中止治療。該研究表明局部應(yīng)用托法替尼是安全有效的。

    2.3 JAK抑制劑聯(lián)合光療治療白癜風(fēng)

    光療是目前白癜風(fēng)治療的一線方案[40],Rothstein B等[30]的研究也提示,光照可能會(huì)影響JAK抑制劑的治療效果。下面介紹JAK抑制劑聯(lián)合光療用于白癜風(fēng)的相關(guān)進(jìn)展。

    2017年,Joshipura D等[18]將托法替尼(5 mg,po,qod)聯(lián)合光照用于1例43歲合并類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的泛發(fā)性白癜風(fēng)女性患者,治療12周后,該患者接受光照的部位開(kāi)始復(fù)色,而非光照部位變化不大,提示托法替尼聯(lián)合光療對(duì)白癜風(fēng)治療的重要性。隨后,該研究者將1.5%魯索替尼乳膏(bid)聯(lián)合光療用于1例49歲的男性泛發(fā)性白癜風(fēng)患者,治療結(jié)果與前者相似,即接受光照的部位開(kāi)始復(fù)色,而被遮擋的部位(如被帽子遮擋的額頭)效果不佳,去除遮擋因素后則恢復(fù)明顯,同樣也提示魯索替尼聯(lián)合光療治療白癜風(fēng)的重要性[18]。該研究提示,JAK抑制劑可抑制相關(guān)免疫反應(yīng),光療則可刺激黑色素細(xì)胞再生,二者聯(lián)合可更好地治療白癜風(fēng)。

    2.3.1 托法替尼聯(lián)合光療 2017年,Liu LY等[34]回顧分析了10例白癜風(fēng)患者使用托法替尼治療的過(guò)程,其中5例同時(shí)接受了光照或低劑量NB-UVB療法。結(jié)果顯示,托法替尼聯(lián)合光照/低劑量NB-UVB治療白癜風(fēng)的效果更佳;該方案的不良反應(yīng)輕微,包括上呼吸道感染(2例)、體質(zhì)量增加(1例)、關(guān)節(jié)痛(1例)、輕度血脂水平升高(4例)。

    Gianfaldoni S等[35]研究表明,與單獨(dú)采用UVB光線療法的患者相比,采用UVB光療聯(lián)合口服托法替尼(10 mg/d)的患者的黑色素再生率更高。Kim SR等[36]報(bào)道了2例白癜風(fēng)患者,其中1例患者的面部褪色是由氫醌單苯甲醚(MBEH)導(dǎo)致的。采用托法替尼(5 mg,po,bid)聯(lián)合低劑量NB-UVB光線療法(2~3次/周)治療3個(gè)月后,2例患者的面部黑色素均快速增生。在McKesey J等[37]的一項(xiàng)先導(dǎo)性臨床研究中,11例白癜風(fēng)患者均外用2%托法替尼乳膏治療,平均持續(xù)90 d,結(jié)果顯示,局部應(yīng)用托法替尼聯(lián)合光療在面部白斑改善方面具有協(xié)同作用。

    2.3.2 魯索替尼聯(lián)合光療 2018年,Joshipura D等[38]進(jìn)行了1項(xiàng)52周的開(kāi)放性擴(kuò)展臨床研究,8例白癜風(fēng)患者外用1.5%魯索替尼乳膏(bid),其中3例聯(lián)合NB-UVB治療。結(jié)果顯示,單用魯索替尼時(shí),患者VASI能夠得到改善;但聯(lián)用NB-UVB后,改善效果進(jìn)一步提升,尤其以面部白斑改善最佳。該研究不良反應(yīng)輕微,僅發(fā)現(xiàn)一過(guò)性痤瘡(2例)、紅斑(3例)。

    綜上所述,JAK抑制劑在治療白癜風(fēng)的過(guò)程中,聯(lián)合光療非常必要。NB-UVB作為多數(shù)白癜風(fēng)患者的首選光療方案[41],存在治療次數(shù)偏多、操作方式不便等諸多缺點(diǎn),同時(shí)高劑量的紫外線可能導(dǎo)致照射部位出現(xiàn)疼痛、水泡[42]等不良反應(yīng)。聯(lián)用JAK抑制劑后,只需要接受低劑量NB-UVB甚至自然光照即可取得理想的治療效果[35]。這樣既能提高JAK抑制劑治療白癜風(fēng)的效果、縮短療程,又可減少光療的不良反應(yīng),提高患者接受光療的依從性。但也有研究指出,JAK抑制劑聯(lián)合光療的有效性及安全性尚需更多的研究進(jìn)行證實(shí)[43]。

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    (收稿日期:2020-05-27 修回日期:2020-06-23)

    (編輯:羅 瑞)

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