超長(zhǎng)效局麻藥橫空出世

文/本刊記者 郭瀟雅

四川大學(xué)華西醫(yī)院新研發(fā)的超長(zhǎng)效局麻藥作用時(shí)間可以超過(guò)50 個(gè)小時(shí)，是目前臨床使用的作用時(shí)間最長(zhǎng)局麻藥的2 ～5 倍。

對(duì)于不少患者來(lái)說(shuō)，做次手術(shù)可謂“一刀疼三天”。這是因?yàn)槟壳芭R床上常用的局部麻醉藥，最長(zhǎng)的麻醉時(shí)間僅有6個(gè)小時(shí)，即便是國(guó)際上最新流行的麻醉緩釋劑，雖號(hào)稱(chēng)可鎮(zhèn)痛72小時(shí)，但實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明有效鎮(zhèn)痛時(shí)間只有十幾個(gè)小時(shí)而已。因此，超長(zhǎng)效局麻藥成為全球各國(guó)麻醉科醫(yī)師夢(mèng)寐以求的產(chǎn)品，國(guó)際上一些知名藥企相繼開(kāi)展了相關(guān)研發(fā)。

四川大學(xué)華西醫(yī)院麻醉手術(shù)中心是中國(guó)乃至全球最大的麻醉學(xué)科之一，也是全球最大的麻醉科醫(yī)師規(guī)范化培訓(xùn)基地，在復(fù)旦大學(xué)中國(guó)最佳專(zhuān)科聲譽(yù)排行中，連續(xù)10年名列全國(guó)第一。中心現(xiàn)有1200名工作和培訓(xùn)人員，2019年完成25萬(wàn)多例的麻醉。從2014年起至今麻醉130萬(wàn)余例，麻醉死亡率小于百萬(wàn)分之一，達(dá)到了世界領(lǐng)先水平。

近年來(lái)，麻醉手術(shù)中心以“臨床為本，教研強(qiáng)科”作為學(xué)科建設(shè)指導(dǎo)思想，在科研方面結(jié)出了累累碩果。中心主任劉進(jìn)教授告訴《中國(guó)醫(yī)院院長(zhǎng)》，過(guò)去的五年，中心年均獲得5～10個(gè)國(guó)家自然科學(xué)基金，發(fā)表50～60篇SIC論文；中心獲得兩項(xiàng)科技部重大專(zhuān)項(xiàng)課題；作為麻醉轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的國(guó)家地方工程中心，在新藥研究方面發(fā)明專(zhuān)利30多項(xiàng)，國(guó)際授權(quán)專(zhuān)利18項(xiàng)，占全國(guó)麻醉藥化合物發(fā)明專(zhuān)利的57%，迄今為止實(shí)現(xiàn)了新藥創(chuàng)制成果轉(zhuǎn)化3.37億元，為我國(guó)麻醉新藥的臨床研究起到了重要的支撐作用。

6月14日，麻醉手術(shù)中心又一款自主研發(fā)的新藥面世，這款新藥正是業(yè)內(nèi)苦苦追尋的“超長(zhǎng)效局麻藥”。當(dāng)天，華西醫(yī)院與宜昌人福簽署了超長(zhǎng)效局麻藥的專(zhuān)利許可與合作開(kāi)發(fā)技術(shù)合同。

為求真理以身試藥

“能否有一種超長(zhǎng)效的麻醉藥，一針管三天？”八年前，劉進(jìn)看著病床上術(shù)后疼痛難忍的患者，產(chǎn)生了發(fā)明超長(zhǎng)效局部麻醉藥，最大程度緩解患者痛苦的想法。他的想法得到了臨床醫(yī)師和藥物化學(xué)家的一致支持。于是，一支“黃金搭檔，強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合”的研發(fā)團(tuán)隊(duì)在劉進(jìn)的牽頭下組建了起來(lái)。

研發(fā)首先由臨床醫(yī)師根據(jù)臨床需求，提出了新藥的研發(fā)方向和一些具體指標(biāo)，然后藥物化學(xué)家依據(jù)藥物化學(xué)和藥理學(xué)的關(guān)系，設(shè)計(jì)并合成出“家族式”的大量化合物。接下來(lái)，臨床醫(yī)師和試驗(yàn)員將這些化合物挨個(gè)在動(dòng)物身體上進(jìn)行試驗(yàn)，將絕大部分沒(méi)有局麻作用的化合物淘汰，少數(shù)有作用的化合物進(jìn)行病理學(xué)檢驗(yàn)以排除神經(jīng)毒性作用，進(jìn)而再次篩選。

劉進(jìn)說(shuō)道，相比全身鎮(zhèn)痛的麻醉藥，局部麻醉藥通過(guò)把切口附近的神經(jīng)阻斷，不讓疼痛感傳播到脊髓和大腦里去，從而達(dá)到鎮(zhèn)痛效果，因而局部麻醉藥的試驗(yàn)重點(diǎn)是切口周邊神經(jīng)的損傷問(wèn)題。做病理學(xué)檢驗(yàn)的目的，正是為了排除對(duì)神經(jīng)造成損傷的化合物?！耙坏?duì)神經(jīng)纖維造成損傷，自然也就感覺(jué)不到疼痛了，會(huì)給研究人員一種麻醉起效的錯(cuò)誤認(rèn)知?！?/p>

2.5億元

超長(zhǎng)效局麻藥按照合同要求，專(zhuān)利排他許可費(fèi)用+合作開(kāi)發(fā)合同金額為2.5 億元。

同時(shí)，對(duì)這些化合物的穩(wěn)定性和水溶性進(jìn)行測(cè)試，因?yàn)槭蔷致樗?，所以要保證化合物不能在水溶解后就降低了藥效。通過(guò)反反復(fù)復(fù)的篩選，耗費(fèi)了大量的時(shí)間，最終篩選出了一個(gè)命名為L(zhǎng)L-50的化合物，各項(xiàng)指標(biāo)都十分良好，經(jīng)過(guò)研發(fā)團(tuán)隊(duì)的多次探討，最終確定了下來(lái)。

“確定了最合適的候選化合物，但我還是拿不準(zhǔn)安全性。雖然在動(dòng)物身上做了大量的試驗(yàn)，但關(guān)鍵是動(dòng)物不會(huì)說(shuō)話(huà)，誰(shuí)能保證動(dòng)物沒(méi)有發(fā)癢、疼痛等任何異常感覺(jué)呢？”劉進(jìn)告訴記者，為了進(jìn)一步追求真理，他和團(tuán)隊(duì)里的另外兩名教授率先以身試藥，將LL-50注射到自己身體，經(jīng)過(guò)50多個(gè)小時(shí)后，他們的身體和注射試驗(yàn)藥物的局部安然無(wú)恙，充分證明了LL-50安全有效，然后才開(kāi)始新藥的簽約轉(zhuǎn)化。

“研發(fā)團(tuán)隊(duì)用了4年時(shí)間設(shè)計(jì)和合成化合物，用了兩年時(shí)間鎖定LL-50化合物，此后，又經(jīng)過(guò)了兩年化合物的申請(qǐng)，同時(shí)還申請(qǐng)了美國(guó)、加拿大、日本及歐盟主要國(guó)家的發(fā)明專(zhuān)利，近日終于拿到了國(guó)家專(zhuān)利局化合物發(fā)明專(zhuān)利的授權(quán)。希望通過(guò)院企合作，超長(zhǎng)效局麻藥能夠加快推進(jìn)研發(fā)速度，造福更多患者。”劉進(jìn)說(shuō)道。

6月14日，四川大學(xué)華西醫(yī)院與宜昌一家藥企簽署“超長(zhǎng)效局麻藥”專(zhuān)利許可與合作開(kāi)發(fā)技術(shù)合同。

新型局麻藥安全可靠

有了企業(yè)的研發(fā)支持，又有了授權(quán)的化合物發(fā)明專(zhuān)利，超長(zhǎng)效局麻藥的研發(fā)進(jìn)入了新的階段，即臨床前研究和人體臨床試驗(yàn)。

臨床前研究首先要保證使企業(yè)能夠大規(guī)模生產(chǎn)新藥，保證原料藥和制劑生產(chǎn)的質(zhì)量可控。然后是安全性毒理研究和藥效學(xué)試驗(yàn)。劉進(jìn)對(duì)記者說(shuō)，局麻藥本身是局部注射到外周神經(jīng)周?chē)?，但也可能誤入到血管里。大部分局麻藥有心臟毒性和神經(jīng)毒性，嚴(yán)重的會(huì)導(dǎo)致患者殘廢甚至死亡。針對(duì)超長(zhǎng)效局麻藥的不良反應(yīng)和副作用，以及長(zhǎng)期毒性和短期毒性，研發(fā)團(tuán)隊(duì)在動(dòng)物身上將再次做很多試驗(yàn)，重點(diǎn)關(guān)注對(duì)動(dòng)物神經(jīng)及臟器的損傷，排除可能的致畸和致癌后果。同時(shí)，故意將超長(zhǎng)效局麻藥直接注射到動(dòng)物血管讓其中毒，觀察中毒的表現(xiàn)，為今后在臨床中為醫(yī)師提供中毒時(shí)的診斷線(xiàn)索，并尋找和確定最佳的救治方案。

上市前的人體臨床試驗(yàn)共有三期，Ⅰ期是在簽署知情同意書(shū)的前提下，主要測(cè)試健康志愿者的用藥安全性。采用“爬坡測(cè)試”的方法，從低到高逐步分批加大測(cè)試劑量，直到測(cè)試預(yù)先設(shè)計(jì)的最大測(cè)試劑量，或者到受試者有不良反應(yīng)時(shí)停止。I期還會(huì)測(cè)試新藥的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，血藥濃度的變化，分析局麻藥的肝臟代謝、腎臟排泄和代謝產(chǎn)物。Ⅱ期試驗(yàn)由100個(gè)左右的小樣本患者，繼續(xù)測(cè)試新藥的安全性，探索臨床劑量、局部麻醉和術(shù)后鎮(zhèn)痛效果。Ⅲ期試驗(yàn)除繼續(xù)觀察藥物的安全性以外，主要關(guān)注超長(zhǎng)效局麻藥和傳統(tǒng)局麻藥的藥效對(duì)照。由600名左右的患者分為兩組，300例用新藥，300例用傳統(tǒng)局麻藥。預(yù)期結(jié)果若顯示，超長(zhǎng)效局麻藥和傳統(tǒng)局麻藥一樣安全，且麻醉和術(shù)后鎮(zhèn)痛效果更好，此后便可向國(guó)家申請(qǐng)批準(zhǔn)上市。

相對(duì)于美國(guó)正在研發(fā)的長(zhǎng)效局麻藥脂質(zhì)體布比卡因而言，劉進(jìn)團(tuán)隊(duì)研發(fā)的超長(zhǎng)效局麻藥有四大優(yōu)勢(shì)：一是在動(dòng)物的雙盲對(duì)照實(shí)驗(yàn)中，超長(zhǎng)效局麻藥LL-50作用超過(guò)50小時(shí)，脂質(zhì)體布比卡因只能作用20小時(shí)；二是脂質(zhì)體布比卡因工業(yè)生產(chǎn)更復(fù)雜，成本更高，超長(zhǎng)效局麻藥生產(chǎn)工藝相對(duì)簡(jiǎn)單，成本更低；三是脂質(zhì)體布比卡因不能用于椎管內(nèi)麻醉，超長(zhǎng)效局麻藥應(yīng)可以安全適用于椎管內(nèi)麻醉。

劉進(jìn)表示，超長(zhǎng)效局麻藥為化合物單體，今后還可以設(shè)計(jì)為緩釋劑，麻醉時(shí)間可以進(jìn)一步延長(zhǎng)，甚至超過(guò)100小時(shí)。目前，超長(zhǎng)效局麻藥的研發(fā)還在繼續(xù)，大概還需要六年時(shí)間完成所有研究，然后便上市推廣。下一步研發(fā)團(tuán)隊(duì)將擴(kuò)大適應(yīng)癥的研究，比如拔牙、無(wú)痛分娩和剖宮產(chǎn)、晚期腫瘤疼痛、慢性疼痛等，以及兒童對(duì)超長(zhǎng)效局麻藥的適用情況。在基礎(chǔ)研究方面，致力于攻克世界難題，開(kāi)發(fā)選擇性阻滯感覺(jué)神經(jīng)的局麻藥，避免局麻藥阻滯運(yùn)動(dòng)神經(jīng)導(dǎo)致的運(yùn)動(dòng)障礙和交感神經(jīng)阻滯導(dǎo)致的低血壓等，給患者更好的麻醉和鎮(zhèn)痛體驗(yàn)，也使華西醫(yī)院的麻醉學(xué)科再創(chuàng)輝煌。