口腔鱗狀細(xì)胞癌發(fā)病機制及藥物干預(yù)的研究進(jìn)展

李瑋柏 曹娟 劉璐瑤 張雯雯 鄭適澤 董春玲 李波

[摘要] 口腔鱗狀細(xì)胞癌（OSCC）是一種好發(fā)于頜面部皮膚及口腔黏膜的上皮惡性腫瘤，其發(fā)生是多種致病因素導(dǎo)致基因突變的結(jié)果，但發(fā)病機制尚未完全闡明。p16、p53、c-erbB-2、Bmi-1基因的突變與OSCC的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。傳統(tǒng)中草藥提取物漢黃芩素、姜黃素、甘草查爾酮及免疫抑制藥物雷帕霉素對OSCC具有一定的抑制作用。本文對OSCC的發(fā)病機制及藥物干預(yù)進(jìn)行概述，為OSCC的研究和臨床治療提供一定的理論基礎(chǔ)。

[關(guān)鍵詞] 口腔鱗狀細(xì)胞癌;發(fā)病機制;藥物干預(yù)

[中圖分類號] R739.8? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2020）07（c）-0042-04

Research progress on pathogenesis and drug intervention of oral squamous cell carcinoma

LI Weibo1? ?CAO Juan1? ?LIU Luyao1? ?ZHANG Wenwen1? ?ZHENG Shize1? ?DONG Chunling2? ?LI Bo1

1.Experimental Teaching Center， Hospital of Stomatology， Jilin University， Jilin Province， Changchun? ?130021， China; 2.Department of Respiratory Medicine， the Second Hospital， Jilin University， Jilin Province， Changchun? ?130041， China

[Abstract] Oral squamous cell carcinoma （OSCC） is an epithelial malignant tumor， which mainly occurs in maxillofacial skin and oral mucosa. The formation of OSCC results from multiple gene mutations， but its pathogenesis has not been fully elucidated. The mutations of p16， p53， c-erbB-2 and Bmi-1 genes are closely related to the occurrence and development of OSCC. Traditional Chinese herbal medicine extracts， such as wogonin， curcumin， licorice chalcone， and the immunosuppressant drug rapamycin have certain inhibitory effect on OSCC. This article reviews the pathogenesis of OSCC and drug intervention， which provides a theoretical basis for the research and treatment of OSCC.

[Key words] Oral squamous cell carcinoma; Pathogenesis; Drug intervention

在口腔上皮惡性腫瘤中，口腔鱗狀細(xì)胞癌（OSCC）是最為常見的一種，發(fā)病率在口腔惡性腫瘤中占95%，其局部復(fù)發(fā)率較高，常發(fā)生頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差[1]。研究表明，每年約有540 000例新病例被確診為OSCC，約有50%的OSCC患者在確診時病情表現(xiàn)為晚期，常顯示伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，且近年來OSCC患者的死亡率未顯著降低[2-3]。盡管目前外科技術(shù)、放射療法以及化學(xué)療法發(fā)展迅速，但OSCC患者的5年總生存率仍然只有60%左右。OSCC對人類的生命健康構(gòu)成了嚴(yán)重威脅，導(dǎo)致其治療失敗的原因主要是局部區(qū)域復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[4-5]。因此，明確OSCC的發(fā)生機制以及探尋新型抗OSCC藥物對防治OSCC和改善患者的預(yù)后具有極其重要的意義。

1 OSCC的發(fā)病機制

近年，隨著對OSCC發(fā)病機制的研究逐漸深入，Ishibashi等[6]研究結(jié)果證實，頜面部鱗癌的發(fā)生是抑癌基因及原癌基因共同作用所導(dǎo)致的結(jié)果。原癌基因是機體內(nèi)對細(xì)胞增殖和分化有重要調(diào)控作用的基因，參與維持人體正常功能活動，在進(jìn)化上具有較高的保守性。當(dāng)在某些條件如病毒感染或化學(xué)致癌物等的影響下，原癌基因的基因產(chǎn)物數(shù)量增多或活性增強，細(xì)胞過度增殖，原癌基因轉(zhuǎn)變?yōu)榘┗?，誘導(dǎo)細(xì)胞癌變。抑癌基因也稱腫瘤抑制基因，在被激活時能夠抑制細(xì)胞的分化和增殖，但在某些情況下發(fā)生突變或喪失后就失去了抑癌作用。在OSCC進(jìn)展過程中，大部分都經(jīng)歷了從口正常腔黏膜、癌前病損到OSCC的過程，OSCC的發(fā)生、發(fā)展與原癌基因被激活和抑癌基因的喪失/突變密切相關(guān)。

1.1 p16

p16基因于1994年被發(fā)現(xiàn)于美國冷泉實驗室，是一種多腫瘤抑制基因，其缺失和突變與多種腫瘤密切相關(guān)，包括結(jié)直腸癌、肺癌、乳腺癌及頭頸部癌[7]。正常情況下，p16蛋白與CDK4競爭結(jié)合，對cyclinD-dk4復(fù)合物的形成產(chǎn)生抑制，從而對細(xì)胞增殖起到負(fù)調(diào)控的作用。已知的p16基因主要有三個失活途徑：純合子缺失、點突變和啟動子甲基化。p16甲基化經(jīng)常發(fā)生在OSCC的發(fā)生、發(fā)展過程中。早在口腔黏膜白斑時期就能夠發(fā)現(xiàn)p16基因異常甲基化失活，并在OSCC中持續(xù)發(fā)生。甲基化可能導(dǎo)致p16表達(dá)下調(diào)和基因缺失，這與OSCC的進(jìn)展可能存在一定的聯(lián)系[8]。p16蛋白在OSCC的癌變、轉(zhuǎn)移與發(fā)展中起到重要作用，可以作為OSCC早期診斷和預(yù)后評估的分子生物學(xué)標(biāo)志。

1.2 p53

p53基因是一種抑癌基因，通過多種通路參與細(xì)胞周期調(diào)控，在很多腫瘤的發(fā)展中起到重要作用，包括OSCC[9]。p53可促進(jìn)某些參與p53抑癌作用的基因表達(dá)，抑制細(xì)胞生長因子的表達(dá)，從而抑制腫瘤細(xì)胞因子轉(zhuǎn)化。p53發(fā)生基因突變可使腫瘤細(xì)胞快速生長。環(huán)狀RAN（circRNA）是一種內(nèi)源性、穩(wěn)定且保守的非編碼RNA分子，富含microRNA結(jié)合位點，呈封閉的環(huán)狀結(jié)構(gòu)。近年報道已證實，circRNA與腫瘤等疾病發(fā)生有一定的關(guān)系，包括胃癌、乳腺癌和肝癌[10]。在OSCC中，circRNA可能通過p53信號通路調(diào)節(jié)OSCC的發(fā)展。研究表明，circRNAhsa_circ_0055538在口腔癌組織和OSCC細(xì)胞系中低表達(dá)，且OSCC的惡性生物學(xué)行為由p53信號通路調(diào)節(jié)[11]。

1.3 c-erbB-2

c-erbB-2原癌基因是表皮生長因子家族的成員之一，具有內(nèi)在酪氨酸激酶活性，在正常情況下具有細(xì)胞調(diào)節(jié)的作用。然而在某些因素的影響下，c-erbB-2原癌基因可被激活，使其體內(nèi)細(xì)胞調(diào)節(jié)作用失常，進(jìn)而導(dǎo)致體內(nèi)p185蛋白過表達(dá)，從而促進(jìn)了癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。c-erbB-2是一種生長因子受體，其表達(dá)可能增加癌細(xì)胞對生長因子的敏感性或產(chǎn)生1個可被激活的受體級聯(lián)，并以此種方式參與控制腫瘤因子的生長[12]。免疫蛋白印跡結(jié)果顯示，在口腔癌細(xì)胞系中，c-erbB-2以相當(dāng)高的水平存在[13]。研究表明，在OSCC的發(fā)展過程中，口腔黏膜癌變后可檢測到擴增的c-erbB-2基因。因此，OSCC的發(fā)生、發(fā)展及侵襲能力可能受到c-erbB-2蛋白表達(dá)的影響。

1.4 Bmi-1

Bmi-1基因?qū)儆赑cG家族的核心成員，Bmi-1在發(fā)生癌變的細(xì)胞中表達(dá)高于正常細(xì)胞，使腫瘤細(xì)胞不斷更新發(fā)展為癌癥干細(xì)胞，Bmi-1的表達(dá)水平與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、侵襲能力和預(yù)后水平有密切的關(guān)系。研究表明，提高Bmi-1的表達(dá)與口腔癌中的異常細(xì)胞轉(zhuǎn)換有一定的關(guān)聯(lián)，也是癌細(xì)胞增殖和生存所必須的條件[14]。在OSCC中，OSCC癌變組織和細(xì)胞系中Bmi-1的表達(dá)水平均比正?？谇唤M織和口腔黏膜角化細(xì)胞高，且在口腔黏膜癌變的早期階段就可以發(fā)現(xiàn)Bmi-1蛋白表達(dá)升高的現(xiàn)象[15]。因此，上調(diào)Bmi-1的表達(dá)與OSCC的發(fā)展可能存在一定的聯(lián)系。

2 OSCC的藥物干預(yù)

盡管近年來的傳統(tǒng)手術(shù)、放化療以及綜合治療等方法都取得了很大的進(jìn)展，但OSCC患者的5年預(yù)后及存活率仍然低于各大臟器的惡性腫瘤，且還存在化療耐藥及藥物毒副作用。藥物干預(yù)是提高OSCC患者生存率的一種最有潛力且最有效的方法。因此，探尋各種新型抗OSCC的藥物成為防治OSCC和改善其預(yù)后的極其重要的研究內(nèi)容。

2.1 漢黃芩素

漢黃芩素是一種從傳統(tǒng)中藥黃芩及半枝蓮中提取出的類黃酮化合物，其來源廣泛，價格低廉，無毒副作用，近年來在抗腫瘤的化學(xué)藥物防治中受到廣泛關(guān)注。許多研究表明，漢黃芩素具有抑制腫瘤細(xì)胞生長、促進(jìn)生長周期停滯和抗心血管形成的作用，能夠有效抑制人類膽囊癌、結(jié)腸直腸癌及乳腺癌的發(fā)生[16-18]。有學(xué)者證實，漢黃芩素可抑制OSCC的生長及侵襲能力，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。漢黃芩素能夠抑制Wnt/β-catenin信號通路，進(jìn)而抑制OSCC細(xì)胞Cal-27和SCC4的生存能力，減少細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，抑制細(xì)胞的遷移和侵襲。研究表明，漢黃芩素具有一定的抗OSCC發(fā)展的作用，可以作為臨床上OSCC防治的潛在藥物[19]。

2.2 雷帕霉素

雷帕霉素是從吸水鏈霉菌狹霉中分離的一種作用很強的免疫抑制藥物，是哺乳動物類雷帕霉素靶蛋白的異位抑制劑，在1999年被批準(zhǔn)為免疫抑制劑，近十幾年內(nèi)被廣泛使用，近年來又作為一種潛在的抗癌藥物而備受關(guān)注[20]。研究表明，雷帕霉素及其類似物具有很強的抗惡性細(xì)胞增殖、促進(jìn)細(xì)胞凋亡的作用，在肺癌及乳腺癌患者中都有顯著的效果[21]。在OSCC中，雷帕霉素能夠通過抑制TLR4信號通路降低OSCC細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移能力，促進(jìn)OSCC細(xì)胞凋亡，抑制細(xì)胞活性。因此，雷帕霉素可作為抑制OSCC的特異性靶性治療藥物和干預(yù)手段。

2.3 姜黃素

姜黃素是從姜黃的根莖中提取的主要活性成分，具有抗炎、抗氧化、抗癌、抗突變和抗抑郁等多種藥理作用[22-23]。姜黃素在中國和印度作為中草藥被廣泛應(yīng)用，也被用作一種香料。研究表明，它具有抗微生物、保肝、保護(hù)心肌、抑制血栓形成、調(diào)節(jié)免疫、抗癌等作用。進(jìn)一步體內(nèi)和體外研究顯示，姜黃素主要通過影響腫瘤促進(jìn)、血管形成和腫瘤生長三個過程來實現(xiàn)對癌癥的抑制作用[24-25]。最近研究表明，低劑量的姜黃素能夠減少OSCC細(xì)胞的遷移[26]。在OSCC中，姜黃素對口腔癌前及癌變細(xì)胞中由于吸煙所帶來的核因子-κB和COX-2的表達(dá)有抑制作用[27]。另有研究表明，姜黃素不僅能夠通過減少基質(zhì)金屬蛋白酶-2和基質(zhì)金屬蛋白酶-9的表達(dá)來抑制侵襲性，也能夠通過減少p53的表達(dá)來抑制twist和snail轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，從而阻止OSCC細(xì)胞中的上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化過程[28]。姜黃素對OSCC細(xì)胞增殖及轉(zhuǎn)移具有較為明顯的抑制作用，其發(fā)揮抑制作用的機制復(fù)雜，值得學(xué)者廣泛研究。

2.4 甘草查爾酮

傳統(tǒng)中藥甘草在我國已經(jīng)使用了數(shù)千年，甘草查爾酮是一種黃酮類化合物，是從光果甘草和脹果甘草的根中提取的主要活性成分[29]。目前，甘草查爾酮家族包括七種刺甘草查爾酮：LCA、B、C、D、E、G以及刺凌德草堿。它們在結(jié)構(gòu)上與正常查爾酮不同，缺乏C-2和C-6含氧官能團[30]。甘草查爾酮具有廣泛的生物學(xué)功能，包括抗氧化、抗菌以及抗癌。在OSCC中，LCA通過促進(jìn)OSCC細(xì)胞溶酶體及自噬泡的形成、促進(jìn)其表達(dá)自噬調(diào)節(jié)因子beclin1及LC3，可時間、劑量依賴性地促進(jìn)OSCC細(xì)胞的自噬。LCD能夠通過物理吸附于JAK2抑制STAT3活化，限制JAK2/STAT3通路發(fā)揮其抗癌作用[31]。LDH可調(diào)節(jié)MATR3及限制JAK2/STAT3信號通路并最終導(dǎo)致OSCC細(xì)胞凋亡[32-33]。

3 總結(jié)與展望

OSCC對人類健康和生活質(zhì)量的威脅較大，是一種惡性程度較高的腫瘤，發(fā)生率高，預(yù)后差，在惡性腫瘤中較為常見，且5年生存率低，近年內(nèi)的發(fā)病率明顯呈上升趨勢。本文對OSCC的發(fā)病機制及藥物干預(yù)進(jìn)行綜述。OSCC的發(fā)病機制復(fù)雜，亟需業(yè)界學(xué)者不斷研究總結(jié)，逐步加深對OSCC的認(rèn)識和了解，以期探尋OSCC的潛在治療靶點和干預(yù)藥物，為OSCC患者提供更加有效和規(guī)范的臨床治療。

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（收稿日期：2020-02-19）