腦小血管病是一種復(fù)雜的疾病

潘鋒

由中華醫(yī)學(xué)會北京分會、北京大學(xué)卒中論壇組委會、北京腦血管病防治協(xié)會等聯(lián)合主辦的“北京大學(xué)卒中論壇第四十八次學(xué)術(shù)會議”日前在北京舉行，20多位國內(nèi)知名學(xué)者到會與近200名醫(yī)生共同交流分享了近年來腦卒中領(lǐng)域的臨床新進展。解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)內(nèi)科主任黃勇華教授在題為《腦小血管病與急性腦卒中》的報告中，介紹了腦小血管?。–SVD）的病因和發(fā)病機制、腦小血管與急性缺血性卒中和腦出血的關(guān)系以及溶栓治療的國內(nèi)外進展。黃勇華教授認為，目前對于CSVD尚有許多未知，神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)的進步仍將是將來CSVD研究的主要推動力之一，需要不斷創(chuàng)新研究模式來探索新的CSVD致病因子以及預(yù)防和治療新靶點。

臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣

黃勇華教授說，腦小血管包括腦內(nèi)小動脈、微動脈、毛細血管、微靜脈、小靜脈，CSVD是指由于各種病因影響到上述腦內(nèi)血管所導(dǎo)致的一系列臨床、影像、病理綜合征。我國是CSVD大國，老年人是CSVD高發(fā)人群，截至2018年底我國60歲及以上老年人口約2.49億，隨著我國人口老齡化加劇和高血壓、高血脂等腦血管病危險因素的高發(fā)，近年來CSVD越來越受到臨床醫(yī)師的重視。數(shù)據(jù)顯示，我國腔隙性梗死占缺血性卒中的25%～50%，腔隙老年人群罹患率為8%～28%，腦白質(zhì)病變（WML）多發(fā)于60～70歲人群，其中87%存在皮質(zhì)下白質(zhì)改變，而80～90歲老年人群則100%存在皮質(zhì)下白質(zhì)改變。在無認知功能損害的健康老人中，腦微出血（CMBs）罹患率為11%～25%。

黃勇華教授介紹，CSVD病因復(fù)雜，主要與年齡和血管危險因素相關(guān)，主要包括一、小動脈硬化，如纖維素樣壞死、脂質(zhì)透明變性、微粥樣硬化斑、微動脈瘤、節(jié)段性動脈結(jié)構(gòu)破壞等;二、散發(fā)或遺傳性腦淀粉樣血管病;三、遺傳性腦血管病，如CADASIL、CARASIL、MELAS、Fabry病、COL4A1突變小血管病等;四、炎性或免疫介導(dǎo)小血管病，如韋格納肉芽腫、干燥綜合征;五、靜脈膠原性疾病以及其他小血管病。除少數(shù)遺傳性CSVD外，大多數(shù)CSVD可能是多基因與環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。

目前CSVD的發(fā)病機制尚不十分明確，2019年《柳葉刀·神經(jīng)病學(xué)》發(fā)表綜述認為，血管和內(nèi)皮細胞、周細胞、星形膠質(zhì)細胞以及神經(jīng)元等腦細胞，組成并連接成大腦中數(shù)百萬個功能單元，腦小血管通過管理腦血流供應(yīng)來維持和修復(fù)神經(jīng)髓鞘，維持間質(zhì)環(huán)境以實現(xiàn)正常的細胞功能。腦內(nèi)小動脈硬化和血管彈性下降將影響調(diào)節(jié)液體和營養(yǎng)物質(zhì)進入間質(zhì)，血腦屏障破壞也會影響到內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，從而影響神經(jīng)髓鞘的維持和修復(fù)。盡管腦組織低灌注、神經(jīng)炎癥反應(yīng)、血管內(nèi)皮功能障礙、血腦屏障破壞、靜脈膠原病等學(xué)說，都能從某一個角度解釋部分CSVD的發(fā)病機制，但還不能完全解釋真正的CSVD病因。

黃勇華教授介紹說，CSVD臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，患者可表現(xiàn)為出血性或缺血性卒中、認知功能障礙、運動障礙、情感障礙、排尿障礙及社交能力下降等，并最終導(dǎo)致患者日?；顒幽芰ο陆?，老年人不明原因的頭暈與CSVD也有一定的關(guān)系。CSVD臨床與病程的復(fù)雜性和多樣性與病癥的部位、是否影響到神經(jīng)中樞的關(guān)鍵部位、病變類型（出血、缺血、白質(zhì)損傷）、CSVD的范圍、腔梗和微出血數(shù)量、有沒有繼發(fā)性神經(jīng)變性、認知功能儲備、阿爾茨海默病等老年人共病、是否合并有大血管病病變等有關(guān)。值得注意的是，臨床觀察可以看到存在腦血管病危險因素的高危人群，其發(fā)生CSVD的類型各不相同，甚至在發(fā)生CSVD后不同患者的病程轉(zhuǎn)歸也各不相同。CSVD可表現(xiàn)為局部病變，也可以表現(xiàn)為全身病變，除大腦損害外CSVD可能是失明、腎功能不全、心功能不全的主要病因。加拿大學(xué)者2019年發(fā)表的一項研究發(fā)現(xiàn)，高流速灌注的器官都會受到CSVD影響，如果大腦成像顯示存在CSVD，很有可能這種情況會以不同的方式影響患者的視網(wǎng)膜、腎臟、心臟、肺和肌肉骨骼系統(tǒng)。CSVD以及視網(wǎng)膜微血管異常已被證實與腎功能衰竭的風(fēng)險增加有關(guān)。

神經(jīng)影像技術(shù)具有指導(dǎo)性

黃勇華教授介紹，CSVD主要有7種與出血或缺血有關(guān)的影像學(xué)表現(xiàn)。《中國腦血管病影像應(yīng)用指南》介紹，腦白質(zhì)高信號是CSVD的主要影像表現(xiàn)之一，其患病率/發(fā)生率隨年齡增長而升高，尤其伴發(fā)高血壓或糖尿病的患者更高。腦白質(zhì)高信號是指在磁共振成像T2WI或FLAIR序列上表現(xiàn)為高信號的腦白質(zhì)損傷，也稱腦白質(zhì)病變、腦白質(zhì)疏松、脫髓鞘改變等?，F(xiàn)在將血管源性腦白質(zhì)高信號主要定義為，與血管危險因素或與年齡相關(guān)的CSVD病變所介導(dǎo)的髓鞘損傷，病理上可見小動脈硬化、軸索損傷、膠質(zhì)增生等，但需要與多發(fā)性硬化或營養(yǎng)不良白質(zhì)腦病等免疫或遺傳性脫髓鞘病變相鑒別。血管源性腦白質(zhì)高信號增加卒中、癡呆的發(fā)生、發(fā)展以及死亡的風(fēng)險。文獻報道，64歲人群腦白質(zhì)高信號可達11%～21%，平均82歲人群達94%。腦白質(zhì)高信號也常見于腦卒中、癡呆、偏頭痛、老年抑郁患者，在年輕人或精神分裂癥患者中少見。

黃勇華教授介紹，2013年國際血管改變神經(jīng)影像學(xué)報告標準小組在Lancet Neurol公布了CSVD研究的影像學(xué)診斷標準，將頭部MRI所見的新發(fā)小的皮質(zhì)下小梗死、可能為血管源性腔隙、可能為血管源性腦白質(zhì)高信號、血管周圍間隙、腦微出血和腦萎縮等確定為CSVD的特征性表現(xiàn)，統(tǒng)一后的影像學(xué)標準極大地推動了CSVD研究的開展。但CSVD的影像學(xué)表現(xiàn)與其癥狀學(xué)有時臨床上往往不相匹配，如臨床經(jīng)常可以見影像學(xué)檢查嚴重的CSVD病例，但其臨床癥狀與體征卻相對較輕;也有臨床癥狀與體征較嚴重的CSVD患者，其影像學(xué)檢查則未必能夠發(fā)現(xiàn)與病情嚴重程度相匹配的征象。

黃勇華教授指出，神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)的進步仍是未來CSVD研究的主要推動力之一。第一由于CSVD所涉及的病變往往直徑<2 mm，微觀化、細致化的影像學(xué)技術(shù)將大有用武之處，分辨率達0.5 mm以下的7.0T磁共振成像給可視化觀察大腦變化提供了前所未有的細節(jié)。第二、在CSVD病因?qū)W探索中神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)所起到的作用不容忽視，如美國匹茲堡大學(xué)Shaaban等利用7.0T磁共振磁敏感加權(quán)成像，觀察了CSVD患者側(cè)腦室旁小靜脈彎曲情況，發(fā)現(xiàn)小靜脈形態(tài)是CSVD早期的生物學(xué)標志物。第三、隨著高分辨磁共振設(shè)備的普及，影像學(xué)技術(shù)在CSVD診斷、分型等方面將發(fā)揮越來越大的作用。此外，隨著近年來人們更加關(guān)注CSVD的遺傳學(xué)特征及其機制，隨著遺傳學(xué)研究的飛速發(fā)展，基因?qū)W技術(shù)和遺傳學(xué)在CSVD的研究中有著廣闊的應(yīng)用前景。一方面，單基因遺傳性研究有助于對單基因CSVD甚至散發(fā)性CSVD發(fā)病機制的闡明;另一方面，全基因組關(guān)聯(lián)研究等現(xiàn)代基因?qū)W技術(shù)有助于解答為何在相同的危險因素作用下，CSVD患者發(fā)生不同類型的病變。

卒中高風(fēng)險因素

“有研究證實25%的缺血性腦血管病是由CSVD引起，腦動脈的出血與CSVD有關(guān)?！秉S勇華教授說。

黃勇華教授介紹，在CSVD所致的急性缺血性卒中綜合征中，腔隙綜合征是CSVD急性期研究最多的亞型。腔隙性梗死（LACI）是小的皮質(zhì)下梗死，典型的病灶位于基底核、丘腦、內(nèi)囊、放射冠或腦干，由單個穿支動脈閉塞所致，梗死以后由于吞噬細胞的作用留下了小的囊腔。在一項名為SPS3的人口統(tǒng)計學(xué)和風(fēng)險因素的研究中，研究人員隨機招募了302例腔隙性腦卒中后6個月的患者，分析發(fā)現(xiàn)患者平均年齡為63歲，其中63%為男性，說明男性更容易發(fā)生腔隙性梗死。北京天壇醫(yī)院趙性泉教授的研究也顯示，發(fā)生腔隙性梗死的患者平均年齡約60歲，男性略占優(yōu)勢。腔隙性梗死最常見的血管危險因素是高血壓，占75%，高脂血癥占49%，糖尿病占37%。此外，吸煙與腔隙性梗死關(guān)系比較密切，60%的患者現(xiàn)在或以前都有吸煙史。

黃勇華教授介紹，CSVD所致急性缺血性卒中綜合征臨床表現(xiàn)多樣。一是多部位臨床綜合征，如Miller-Fisher腔隙綜合征，臨床常見5個亞型;二是特殊單一部位的臨床綜合征如腦干綜合征;三是單一部位臨床綜合征如丘腦綜合征;四是內(nèi)囊預(yù)警綜合征。由于顱內(nèi)小的穿支動脈的各種病理過程復(fù)雜且存在異質(zhì)性，因此腔隙性梗死病變部位也有異質(zhì)性，可以表現(xiàn)為純感覺綜合征，純感覺綜合征是一種典型的腔隙性綜合征，在沒有直接累及丘腦的情況下可能發(fā)生于頂葉皮質(zhì);由內(nèi)囊后支引起的病變可引起4種腔隙綜合征，包括純運動性輕偏癱、感覺運動性卒中、共濟失調(diào)輕偏癱、構(gòu)音障礙-手笨拙綜合征。MRI彌散加權(quán)成像（DWI）有助提高CSVD所致急性缺血性卒中診斷的準確性，排除大血管病變和心源性病變。如果卒中患者表現(xiàn)為急性持續(xù)性的臨床體征但DWI為陰性，這時灌注CT（CTP）可能顯示缺血發(fā)作，因此多模CT對急性腔隙性梗死有一定輔助診斷作用。

黃勇華教授說，CSVD是原發(fā)性腦出血最常見的原因之一，這是由于高血壓動脈硬化所致CSVD、小血管淀粉樣變性以及動靜脈畸形、動脈瘤、腫瘤、抗凝治療等。臨床研究發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致腦出血的腦小血管起源不同，常見的出血血管包括位于腦葉的起源于大腦前、中或后動脈的穿支;位于基底節(jié)的起源于大腦中動脈的豆紋升支;位于丘腦的起源于大腦后動脈的丘系升支;位于腦橋的起源于基底動脈的旁正中支和位于小腦的起源于小腦后下動脈、前下動脈或上動脈的穿透支。MRI研究發(fā)現(xiàn)小腦出血患者常表現(xiàn)為幕上腦微出血（CMBs），混合CMBs模式是最常見的。放射學(xué)和病理研究結(jié)果表明，大多數(shù)小腦出血患者為高血壓小動脈硬化。

CSVD將影響腦出血患者的預(yù)后。2019年最新發(fā)表的美國ERICH研究顯示，CSVD負荷評分與腦出血后功能恢復(fù)密切相關(guān)。ERICH研究共納入2344例腦出血入院幸存者，研究人員對他們進行兩次MRS評分以了解CSVD對患者預(yù)后的影響，隨訪時間為90天，最終完成隨訪的病例為1761例。前后兩次MRS評分對比顯示，腦出血患者入院時白質(zhì)疏松程度越嚴重，MRS評分增加越多則患者神經(jīng)功能恢復(fù)的就越差。這一研究說明CSVD除本身可引起腦出血外，還會影響到腦出血患者的預(yù)后。

溶栓需謹慎

黃勇華教授說，急性腔隙性梗死與死亡、復(fù)發(fā)性卒中和認知功能障礙風(fēng)險增加等密切相關(guān)，但對其進行溶栓治療的有效性和安全性一直存在爭議。首先是在所有缺血性卒中亞型中急性腔隙性梗死被認為是最良性的一種并且溶栓存在一定的風(fēng)險，其次由于急性腔隙性梗死沒有明確的血栓形成證據(jù)，藥理再灌注的有效性存疑。

2017年《歐洲神經(jīng)病學(xué)》雜志發(fā)表了一項有關(guān)急性腔隙性梗死的溶栓治療研究報告，研究者對來自奧地利卒中單元登記的128 733例患者進行了回顧分析，分為腔隙性梗死組和非腔隙性梗死組，根據(jù)溶栓和卒中亞型將患者分為4組。研究人員分析了美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分在入院和出院時的差異和3個月時的MRS評分，研究了影響患者結(jié)局的變量以及卒中前MRS和危險因素的相互匹配關(guān)系。結(jié)果顯示，腔隙性和非腔隙性梗死卒中患者均受益于靜脈溶栓（IVT），兩者的改善程度相似。

2019年《J Strok Cerebrovasc Dis》發(fā)表了一項最新國際研究，該研究共納入2009—2016年AIS患者8109例，其中腔隙性梗死患者1706例，3.4%的274例患者接受了IVT治療。對46例腔隙性梗死患者和221例非腔隙性梗死患者進行了靜脈溶栓治療，比較了46例接受靜脈溶栓的腔隙性梗死患者和45例未接受靜脈溶栓患者結(jié)局。結(jié)果顯示，腔隙性梗死患者中有58.7%的患者24小時后神經(jīng)功能改善，非腔隙性梗死患者有35.7%神經(jīng)功能改善;在腔隙性梗死患者中沒有出血性轉(zhuǎn)化病例，3個月隨訪期內(nèi)只有1例腔隙性梗死患者觀察到死亡結(jié)果。該研究證實IVT在腔隙性梗死患者中的使用是有效和安全的，如果沒有絕對禁忌證腔隙性梗死應(yīng)該IVT。

黃勇華教授介紹，急性腔隙性卒中溶栓治療及預(yù)后的效果受CMBs、腦白質(zhì)疏松、CSVD等因素影響。

2017年《卒中》雜志發(fā)表的一項研究評估了CMBs對急性缺血性卒中溶栓的影響。研究結(jié)果顯示，CSVD對急性缺血性卒中靜脈溶栓有一定影響，有CMBs的患者與沒有CMBs的患者相比存在更高的實質(zhì)性出血（PH）和遠隔實質(zhì)性腦出血（rPH）的風(fēng)險。在總體完全分類模型中增加CMBs負擔，與癥狀性腦出血（SICH）、PH和rPH相關(guān)。另一項納入了15個研究的薈萃分析，共計5967例患者，該研究旨在評估在接受靜脈或動脈溶栓治療前，神經(jīng)影像學(xué)顯示腦白質(zhì)疏松是否與SICH風(fēng)險增加或功能預(yù)后不良相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，中重度腦白質(zhì)疏松患者SICH的絕對風(fēng)險增加6.2%，中重度腦白質(zhì)疏松導(dǎo)致功能預(yù)后不良的絕對風(fēng)險增加17.5%。研究人員認為，腦白質(zhì)疏松的存在和嚴重程度與靜脈或動脈內(nèi)溶栓治療急性缺血性卒中后SICH和功能不良的風(fēng)險增加有關(guān)，對于有嚴重腦白質(zhì)疏松的患者，在發(fā)生急性缺血性卒中時溶栓要謹慎。

黃勇華認為，隨著科學(xué)技術(shù)的不斷進步和數(shù)字生活越來越多地為大眾所接受，特別是中老年人對電子產(chǎn)品的使用越來越多，數(shù)字技術(shù)在CSVD臨床研究中的應(yīng)用前景十分廣泛。鑒于CSVD患者臨床癥狀的隱匿性、獨特性、動態(tài)變化性，數(shù)字技術(shù)在CSVD認知、運動、姿勢及平衡等方面研究的廣泛應(yīng)用將成為未來方向之一。縱向的臨床—神經(jīng)病理學(xué)—神經(jīng)影像學(xué)相關(guān)性研究是未來識別新的CSVD致病因子、提供預(yù)防和治療新的靶點和方法所必需的研究模式。

專家簡介

黃勇華，教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，現(xiàn)任解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)內(nèi)科主任。中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會全國委員，中國人民解放軍全軍醫(yī)學(xué)科委會神經(jīng)內(nèi)科學(xué)專業(yè)委員會副主任委員兼腦小血管病學(xué)組長，中華醫(yī)學(xué)會北京分會神經(jīng)病學(xué)專業(yè)委員會常委兼秘書、腦小血管病學(xué)組組長。較早在國內(nèi)開展腦小血管病基礎(chǔ)與臨床以及腦出血繼發(fā)性損傷研究，擅長腦梗死、腦小血管病、腦出血、頑固性頭痛、癲癇、帕金森病、失眠、血管性癡呆等疾病的診斷和治療。