杜蛭丸聯(lián)合辛伐他汀對(duì)腦梗死病人頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的影響

黃 靜，陳敏芬，牛爭(zhēng)平，張媛媛，閆麗清，李建生，劉亞升，張晉興，張生林，鄭海虎

腦梗死(cerebral infarction，CI)又稱缺血性腦卒中(cerebral ischemic stroke，CIS)，是臨床最常見(jiàn)的腦血管疾病急癥，占全部急性腦血管病的70%，而大動(dòng)脈粥樣硬化(large artery atherosclerosis，LAA)性腦梗死是缺血性腦卒中最常見(jiàn)的類型[1-3]，積極進(jìn)行動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)的預(yù)防與干預(yù)，對(duì)此類型腦梗死的防治具有重要意義[3]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究認(rèn)為，動(dòng)脈粥樣硬化性血管損害是最常見(jiàn)的血管壁損害類型，且在形成過(guò)程中受高血壓、糖尿病及血脂異常等因素的影響，其好發(fā)于動(dòng)脈分支附近，因此，頸動(dòng)脈及其分支部位成為動(dòng)脈粥樣硬化好發(fā)部位[1]，頸動(dòng)脈易損斑塊的破裂和脫落是導(dǎo)致急性腦梗死的主要原因之一。他汀類藥物可顯著抑制，甚至逆轉(zhuǎn)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的體積[4-5]，因此，穩(wěn)定斑塊和逆轉(zhuǎn)斑塊成為研究動(dòng)脈粥樣硬化治療和干預(yù)的熱點(diǎn)。

中醫(yī)學(xué)并無(wú)“動(dòng)脈粥樣硬化”的病名，但根據(jù)其表現(xiàn)，將其歸為“眩暈”“頭痛”“中風(fēng)”“癡呆”等病癥，認(rèn)為“本虛標(biāo)實(shí)、氣虛血瘀，氣滯血瘀、氣陰兩虛、痰瘀互結(jié)”等是動(dòng)脈粥樣硬化形成的原因[6-7]，為中醫(yī)藥治療和干預(yù)動(dòng)脈粥樣硬化和CI提供了充分的理論依據(jù)。我國(guó)在中西醫(yī)結(jié)合治療動(dòng)脈粥樣硬化和CI取得顯著成效[7-8]，多種中藥制劑或組方被認(rèn)為具有抗動(dòng)脈粥樣硬化和防治CI作用。杜蛭丸對(duì)缺血性腦卒中具有顯著的臨床療效[8]，動(dòng)物試驗(yàn)證明其具有抗血小板聚集、抗凝、降低血液黏滯度及抗血栓形成作用，同時(shí)一些藥物成分也可能具有抗炎和抗氧化應(yīng)激作用[9]。而動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成機(jī)制復(fù)雜與脂質(zhì)浸潤(rùn)、血小板聚集、氧化損傷和炎性反應(yīng)等[10]有關(guān)，有鑒于此，本研究觀察杜蛭丸聯(lián)合辛伐他汀對(duì)腦梗死病人頸動(dòng)脈粥樣硬化(CAS)斑塊的影響，以期為防治動(dòng)脈粥樣硬化和減少CI的發(fā)生或復(fù)發(fā)提供新方法。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2016年7月—2019年6月住院的急性腦梗死病人146例，經(jīng)彩色多普勒超聲確診頸部血管存在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊者，依據(jù)亂數(shù)表法分為對(duì)照組和觀察組，各73例。對(duì)照組，男46例，女27例，年齡45～81(61.64±5.76)歲；觀察組，男49例，女24例，年齡46～83(60.64±5.89)歲；從發(fā)病到就診時(shí)間對(duì)照組(1.69±1.02)d，觀察組(1.83±1.25)d；入院時(shí)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)評(píng)分對(duì)照組(13.65±2.41)分，觀察組(13.94±2.17)分。兩組病人在性別、年齡、高血壓、糖尿病、吸煙、飲酒史以及頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊總面積、Crouse積分等基線資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合1995年第四屆全國(guó)腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議制訂的腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，并滿足以下條件：①年齡≥45歲；②經(jīng)頭部CI或核磁共振(MRI)檢查證實(shí)為急性腦梗死；③未采取早期各種靜/動(dòng)脈溶栓、橋接及其他介入治療；④CI發(fā)生到就診時(shí)間5 d以內(nèi)；⑤初次發(fā)病或過(guò)去有過(guò)卒中病史，經(jīng)治療改良Rankin量表(mRS)≤1分；⑥NIHSS評(píng)分5～22分；⑦頸動(dòng)脈脈粥樣硬化斑塊超聲診斷標(biāo)準(zhǔn)為[11]：局部?jī)?nèi)-中膜厚度(IMT)>1.5 mm，或>鄰近IMT 1.5倍為動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，并存在軟斑/混合斑塊；⑧病人或其直系親屬簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①年齡<45歲；②短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)及腦出血；③管腔狹窄>70%；④已證實(shí)有腦腫瘤、腦寄生蟲(chóng)病、代謝障礙，風(fēng)濕性心臟病及其他心臟病合并心房顫動(dòng)所致腦栓塞者；⑤凝血功能明顯異常，或纖維蛋白原<1.5 g；⑥對(duì)本觀察使用的藥物過(guò)敏者。

1.4 治療方法 兩組病人均給予常規(guī)治療，包括抗血小板聚集、腦保護(hù)劑、自由基清除劑；控制血壓、血糖、腦水腫及維持水電解質(zhì)平衡等對(duì)癥支持。對(duì)照組加辛伐他汀(杭州默沙東制藥有限公司生產(chǎn))40 mg，晚睡前服。觀察組在對(duì)照組用藥基礎(chǔ)上加用杜蛭丸(吉林敖東延邊藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn))5 g，每日2次，連續(xù)服用24周。

1.5 觀察指標(biāo) 頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊總面積(TPA)：雙側(cè)頸動(dòng)脈內(nèi)各個(gè)獨(dú)立斑塊的面積之和[12-14 ]，Crouse積分：雙側(cè)頸動(dòng)脈內(nèi)各個(gè)獨(dú)立斑塊的厚度之和[15 ]，由兩名超聲專業(yè)醫(yī)師判定。測(cè)定兩組治療前及治療24周后血清總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)及血清C反應(yīng)蛋白(CRP)變化。兩組治療12周、24周后mRS評(píng)分改變；定期復(fù)查血、尿、便常規(guī)，凝血系列、肝腎功能、心肌酶譜及心電圖等。記錄用藥期間發(fā)生的不良事件、發(fā)生時(shí)間、嚴(yán)重程度、與本次治療是否有關(guān)、是否需要采取措施及結(jié)局等。

2 結(jié) 果

2.1 病例完成情況 治療過(guò)程中，對(duì)照組有2例脫失，觀察組有4例脫失。最終對(duì)照組71例、觀察組69例完成研究設(shè)計(jì)，所收集數(shù)據(jù)納入統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

2.2 兩組治療前后頸動(dòng)脈粥樣硬化TPA及Crouse積分比較 治療12周后兩組頸動(dòng)脈粥樣硬化TPA及Crouse積分均有降低，但組內(nèi)、組間比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療24周后，兩組頸動(dòng)脈粥樣硬化TPA及Crouse積分均降低，且觀察組低于對(duì)照組，兩組組內(nèi)(與治療前、治療12周后)比較及組間比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后頸動(dòng)脈粥樣硬化TPA及Crouse積分比較(±s)

2.3 兩組治療前后血脂及CRP比較 兩組治療前、治療24周后血清TC、TG、LDL-C水平均降低，HDL-C水平增高，組內(nèi)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，組間比較觀察組TC、TG、LDL-C水平均較對(duì)照組降低，HDL-C水平增高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組治療后血清CRP均明顯降低，且觀察組治療后CRP降低更顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前、治療24周后血脂及CRP變化比較(±s)

2.4 兩組治療前、治療12周、治療24周mRS評(píng)分比較 兩組治療12周、24周后mRS評(píng)分均降低，且觀察組治療后CRP降低更顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后mRS評(píng)分比較(±s) 單位：分

2.5 兩組不良反應(yīng)比較 用藥期間觀察組有3例出現(xiàn)輕度惡心，1例出現(xiàn)胃脹，1例出現(xiàn)惡心伴胃脹，3例出現(xiàn)肌酸激酶(CK)稍增高；對(duì)照組出現(xiàn)1例胃部不適，7例CK稍增高，隨時(shí)間延長(zhǎng)，兩組病人消化道不適癥狀均消失，CK未做特殊處理，且未再明顯升高。對(duì)照組有2例再次發(fā)生腦梗死，1例發(fā)生短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)。

3 討 論

近年來(lái)，盡管對(duì)腦梗死的治療取得了日新月異的進(jìn)步，如在急性期開(kāi)展靜脈溶栓和各種血管內(nèi)治療，但很顯然治療缺血性卒中最好的方法仍然是預(yù)防，這是因?yàn)槟軡M足早期有效治療條件和從早期有效治療中獲益的腦梗死病人數(shù)并不能令人滿意，文獻(xiàn)報(bào)道僅有3%～5%就診病人滿足重組人組織型纖溶酶原激活物(rt-PA)溶栓治療條件；靜脈溶栓早期癥狀改善者僅占1/2[16]；血管介入治療，血管完全再通率不到1/3[17]，且增加腦出血風(fēng)險(xiǎn)等?？箘?dòng)脈粥樣硬化治療，同樣也貴在早期的干預(yù)和預(yù)防，因?yàn)閯?dòng)脈血管從血管內(nèi)皮受損到形成粥樣硬化斑塊是一個(gè)動(dòng)態(tài)的病理過(guò)程[18]。目前，普遍認(rèn)為頸動(dòng)脈粥樣硬化與腦梗死密切相關(guān)，相對(duì)于血管狹窄，斑塊不穩(wěn)定性可能是更危險(xiǎn)的卒中發(fā)病因素[19-23]，因此，在強(qiáng)調(diào)卒中早期治療重要性的同時(shí)，關(guān)注動(dòng)脈粥樣硬化 特別是“罪犯斑塊”即易損斑塊[18]的穩(wěn)定或消除亦尤為重要。TPA對(duì)血管事件的發(fā)生有更強(qiáng)的預(yù)測(cè)能力和敏感性[11]。

本研究選擇TPA和Crouse積分評(píng)價(jià)中成藥杜蛭丸對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊是否有逆轉(zhuǎn)和穩(wěn)定作用，杜蛭丸由杜仲(制)、巴戟天、淫羊藿、黃芪、當(dāng)歸、水蛭、赤芍、益母草、地黃、白薇、石菖蒲、伸筋草組方而成，具有補(bǔ)肝腎益氣補(bǔ)血活血作用，其能發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化作用，可能與杜仲(制)、巴戟天、淫羊藿、黃芪[9]等提高機(jī)體抗氧化能力、抑制脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)、減少自由基損傷有關(guān)，亦可能與白薇、伸筋草的抗炎作用有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，杜蛭丸聯(lián)合辛伐他汀可有效消除或穩(wěn)定頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，在連續(xù)治療12周時(shí)逐漸出現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化TPA的縮小及Crouse積分的減少，但連續(xù)治療24周后，兩組動(dòng)脈粥樣硬化TPA的縮小及Crouse積分的減少才出現(xiàn)明顯差異(P<0.05)，且杜蛭丸組優(yōu)于對(duì)照組，說(shuō)明杜蛭丸具有一定的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用，且其作用是漸進(jìn)性的。杜蛭丸對(duì)血脂也有一定影響，可能與石菖蒲和伸筋草具有降脂作用有關(guān)，但杜蛭丸是否通過(guò)改善血脂代謝途徑而實(shí)現(xiàn)抗動(dòng)脈粥樣硬化作用，還有待臨床進(jìn)一步研究。杜蛭丸聯(lián)合辛伐他汀可以明顯降低血清CRP水平，炎癥反應(yīng)參與了動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展進(jìn)程，并與缺血性卒中密切相關(guān)， CRP作為一種急性時(shí)相炎癥蛋白，其血漿濃度與動(dòng)脈粥樣硬化損傷程度呈正相關(guān)，并可增加缺血性卒中的發(fā)生及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[24-27]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療12周和24周后，mRS評(píng)分均優(yōu)于對(duì)照組，說(shuō)明杜蛭丸不僅可用于腦梗死的急性期治療，對(duì)腦梗死恢復(fù)期病人神經(jīng)功能同樣有改善作用?？赡艿臋C(jī)制與一些藥物組分具有抑制缺血再灌注損傷引起的神經(jīng)元凋亡和促進(jìn)神經(jīng)元再生作用有關(guān)[9，28]。但關(guān)于杜蛭丸的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用和對(duì)腦梗死急性期和恢復(fù)期治療的確切作用機(jī)制尚未完全明確，亦少見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道，還需進(jìn)一步深入研究。

在觀察期間觀察組未見(jiàn)缺血事件發(fā)生，而對(duì)照組有3例發(fā)生缺血事件，因觀察時(shí)間較短，無(wú)法說(shuō)明其具有預(yù)防腦卒中復(fù)發(fā)作用，還需進(jìn)一步觀察其遠(yuǎn)期效果。本研究未發(fā)現(xiàn)杜蛭丸有嚴(yán)重的藥物不良作用，僅少數(shù)病人出現(xiàn)輕微的不良反應(yīng)，未影響進(jìn)一步治療，耐受性好，值得用于頸動(dòng)脈粥樣硬化合并腦梗死的急性期和恢復(fù)期治療中。