基于中醫(yī)學(xué)古籍文獻(xiàn)經(jīng)鼻腔治療頭痛處方的用藥規(guī)律分析

付高爽，曹克剛，樊歡歡，李新龍，周 波

頭痛，中醫(yī)學(xué)又稱 “頭風(fēng)”“首風(fēng)”“腦風(fēng)”“頭疼”“偏頭痛”“偏正頭痛”“頭疾痛”等，是以頭部疼痛為特征的一種疾病[1]。頭痛疾病對(duì)病人的生活質(zhì)量造成嚴(yán)重影響，并可能是多種腦血管病的危險(xiǎn)因素?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的原發(fā)性頭痛主要包括偏頭痛、緊張性頭痛、三叉神經(jīng)自主神經(jīng)性頭痛等[2]。近年來，隨著鼻黏膜吸收技術(shù)研究的不斷深入，已有舒馬曲坦、布托啡諾、雙氫麥角胺和佐米曲坦的鼻腔給藥劑型被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)用于治療偏頭痛。在文獻(xiàn)復(fù)習(xí)過程中，發(fā)現(xiàn)在中醫(yī)學(xué)古籍中已有大量鼻腔給藥治療頭痛的記載，并應(yīng)用頻數(shù)分析、關(guān)聯(lián)規(guī)則、關(guān)系網(wǎng)絡(luò)方法對(duì)處方藥物進(jìn)行分析，探索用藥規(guī)律，以期為臨床選擇經(jīng)鼻腔治療頭痛藥物提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究資料 本研究以“九五”國(guó)家重點(diǎn)電子出版規(guī)劃項(xiàng)目、湖南電子音像出版社出版的《中華醫(yī)典》(第5版)[3]為資料庫，檢索經(jīng)鼻腔給藥治療頭痛的方劑。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 處方出處：本草、方書、醫(yī)論醫(yī)案、綜合醫(yī)書、內(nèi)科類醫(yī)籍；治療對(duì)象：頭痛疾?。桓深A(yù)措施：經(jīng)鼻腔途徑使用中藥治療；年代：載于公元1911年以前的醫(yī)籍中。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 經(jīng)檢索得到的條文中，其疾病描述并非治療頭痛類疾病，而是治療眼疾、耳疾、鼻疾、外傷、中風(fēng)等其他疾病兼具頭痛癥狀時(shí)的處方；藥物組成完全相同的處方，不論方名、劑量是否相同，只納入最早一條，其余予以排除。

1.1.3 檢索方法 在《中華醫(yī)典》第5版“正文”搜索設(shè)定下，以“滴鼻”“吹鼻”“搐鼻”“熏鼻”“嗅”“塞鼻”“納鼻中”為檢索詞，檢索得到相關(guān)條文，人工篩選出其中治療頭痛的處方，包括“頭痛”“頭疼”“偏頭痛”“偏正頭痛”“腦痛”“頭風(fēng)”“首風(fēng)”“風(fēng)頭痛”“偏頭風(fēng)痛”“太陽痛”等。在相關(guān)條文章節(jié)瀏覽時(shí)，若遇不同于檢索詞的經(jīng)鼻給藥方式，如“搐入鼻”“納在鼻中”“插入鼻”“吹入鼻”等，均予以補(bǔ)充納入。

1.1.4 名詞術(shù)語規(guī)范 為避免中藥別名對(duì)研究結(jié)果造成影響，首先依據(jù)《中華人民共和國(guó)藥典》(2015版)對(duì)藥名進(jìn)行規(guī)范化處理，藥典未收錄者，參考《現(xiàn)代中藥學(xué)大辭典》及全國(guó)高等中醫(yī)藥院校規(guī)劃教材《中藥學(xué)》(第10版)。

1.2 數(shù)據(jù)挖掘方法 本研究以古籍所載經(jīng)鼻腔治療頭痛處方的具體藥物為分析對(duì)象，使用Microsoft Excel 2016建立數(shù)據(jù)庫并進(jìn)行頻數(shù)分析，采用SPSS Modeler 18.0軟件從關(guān)聯(lián)規(guī)則(Apriori算法)、關(guān)系網(wǎng)絡(luò)圖等方法進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘分析。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)數(shù)據(jù)整理結(jié)果 共納入中醫(yī)古籍48部，分別出自宋、元、明、清4個(gè)朝代，其中宋代5部、元代4部、明代14部、清代25部；共納入處方169首，出自上述各朝代的處方數(shù)分別為38首、5首、77首、49首；包含納入處方數(shù)目較多的醫(yī)籍有《普濟(jì)方》《圣濟(jì)總錄》《太平圣惠方》《本草綱目》，處方數(shù)分別為32首、19首、16首、13首，其余醫(yī)籍中所納處方數(shù)均在10首以下；納入的169首處方中單方占24首，復(fù)方占145首，各處方包含藥物1～16味不等。

24首單方分別為：艾葉；薄荷；蓽茇；冰片；蔥；大蒜；豆蔻；鵝不食草；高良姜；谷精草；瓜蒂；墨旱蓮；火硝；苦葫蘆；萊菔汁；藜蘆；芒硝；人指甲；生姜；鲞魚頭；楊梅；芫花；遠(yuǎn)志；豬牙皂。以上藥物可為末、燒灰或取汁納鼻止痛。

2.2 藥物頻數(shù)分析 本研究納入的169首處方共涉及藥物133種，總藥物頻次為622次，按照“頻率=藥物出現(xiàn)頻次/處方總數(shù)×100%”的算法，按出現(xiàn)頻率從高到低排序，提取出頻率>5%的藥物共20味，其中單味藥物出現(xiàn)頻率排前5位的分別是川芎、芒硝、細(xì)辛、火硝、薄荷。詳見表1。

表1 經(jīng)鼻腔給藥治療頭痛處方藥物頻數(shù)分析

2.3 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 通過Apriori算法挖掘藥物的關(guān)聯(lián)性，即分析藥物在處方中的共現(xiàn)情況及相互影響，由支持度、置信度和提升度來評(píng)價(jià)前項(xiàng)與后項(xiàng)之間的關(guān)聯(lián)關(guān)系。在關(guān)聯(lián)規(guī)則中支持度表示前項(xiàng)與后項(xiàng)同時(shí)發(fā)生占總數(shù)的概率，反映規(guī)則的普遍程度；置信度表示前項(xiàng)與后項(xiàng)同時(shí)發(fā)生占前項(xiàng)數(shù)的概率，反映規(guī)則的可靠性；提升度即規(guī)則置信度與后項(xiàng)支持度的比值，反映相比于總體，后項(xiàng)受到前項(xiàng)的影響程度，提升度大于1則前項(xiàng)對(duì)后項(xiàng)具有正向影響，且越大則正向影響越大，提升度小于1則前項(xiàng)對(duì)后項(xiàng)具有負(fù)向影響。以最小支持度6%、最小置信度60%和最大前項(xiàng)數(shù)3進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。詳見表2。

表2 經(jīng)鼻腔給藥治療頭痛處方藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

2.4 藥物關(guān)系網(wǎng)絡(luò) 對(duì)于出現(xiàn)頻率大于5%的藥物進(jìn)行關(guān)系網(wǎng)絡(luò)分析，采用SPSS Modeler 18.0的關(guān)系網(wǎng)絡(luò)圖形節(jié)點(diǎn)，以線條粗細(xì)表達(dá)關(guān)系強(qiáng)弱，線條越粗代表關(guān)系越強(qiáng)，如芒硝-薄荷關(guān)系較強(qiáng)，白芷-薄荷關(guān)系較弱，瓜蒂-藜蘆關(guān)系更弱，而川芎-地龍之間無線條連接代表無關(guān)聯(lián)，由此建立經(jīng)鼻腔治療頭痛處方的藥物關(guān)系網(wǎng)絡(luò)模型。詳見圖1。

圖1 經(jīng)鼻腔治療頭痛處方藥物關(guān)系網(wǎng)絡(luò)圖

3 討 論

藥物頻次分析顯示，出現(xiàn)頻率大于5%的藥物中，具有活血化瘀作用的藥物共有5味，分別為川芎、麝香、乳香、沒藥、延胡索，總頻次為103次。結(jié)合關(guān)聯(lián)規(guī)則與關(guān)系網(wǎng)絡(luò)發(fā)現(xiàn)，活血化瘀類藥物與其他藥物聯(lián)系緊密，可見活血化瘀藥在經(jīng)鼻腔治療頭痛處方中應(yīng)用廣泛，占據(jù)重要且核心的地位。久病頭痛與瘀血關(guān)系密切，《臨證指南醫(yī)案》[4]載：“大凡經(jīng)主氣，絡(luò)主血，久病血瘀”?！蹲C治匯補(bǔ)》[5]載：“瘀塞其經(jīng)絡(luò)，與氣相搏，脈滿而痛”。腦為精明之府，各種原因所致血運(yùn)不暢，都會(huì)使絡(luò)道不通，瘀血阻竅，不通則痛。活血化瘀藥多屬辛散溫通之品，入血分，能行血活血，使血脈暢通，通則不痛。因此，歷代醫(yī)家都將活血化瘀、通竅止痛作為頭痛的重要治則之一。在出現(xiàn)頻率大于5%的藥物中，具有清熱瀉火作用的藥有3味，分別是芒硝、火硝、石膏，總頻次為74次，而冰片亦具有“通諸竅、散郁火”之功?；馃嵩谄^痛的發(fā)病中起著重要作用，熱性炎上、火熱實(shí)邪是引發(fā)頭痛的常見原因。頭位最高，惟風(fēng)可到，惟熱可侵，二邪相合更易侵犯頭位[6]?！兜は姆ā穂7]有云：“痛甚者火多”。外感六淫邪氣，皆可入里化熱，發(fā)生傳變導(dǎo)致經(jīng)絡(luò)壅滯；或肝失疏泄，氣郁化火，上擾清竅；或?qū)嵭佰諟c道，內(nèi)生火熱，氣機(jī)上逆，上擾清竅，都易發(fā)為頭痛。清熱瀉火藥多屬沉降之品，可使實(shí)熱壅滯之邪瀉下而解，故在偏頭痛的治療中亦不可缺。在出現(xiàn)頻率大于5%的藥物中，疏風(fēng)解表藥物有3味，分別為細(xì)辛、薄荷、白芷，總頻次為70次。頭痛有“腦風(fēng)”“首風(fēng)”之稱，所謂“傷于風(fēng)者，上先受之”。風(fēng)為陽邪，易襲陽位，風(fēng)為百病之長(zhǎng)，常挾寒、熱、濕之邪上襲頭目，導(dǎo)致寒凝血脈，不通而痛；或風(fēng)熱炎上，氣血逆亂；或濕阻陽氣，蒙蔽清竅，如此病機(jī)均可造成頭痛?！案邘p之上，唯風(fēng)可到”，亦為風(fēng)藥可到，解表藥多味辛能散，升發(fā)郁結(jié)，宣暢氣機(jī)，通達(dá)脈絡(luò)，故疏風(fēng)解表同應(yīng)重視。此外，涌吐藥(瓜蒂、藜蘆)、攻毒殺蟲藥(雄黃、豬牙皂)、溫通藥(蓽茇)等藥類使用也較多，臨床上可以在辨證論治的基礎(chǔ)上，靈活加減運(yùn)用，以起到最佳療效。

結(jié)合使用頻率與關(guān)聯(lián)規(guī)則、網(wǎng)絡(luò)圖分析，川芎處于處方的核心地位，說明在頭痛的鼻腔給藥方式中，川芎亦屬“第一要藥”。川芎，始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》[8]“味辛，溫，無毒，治風(fēng)入腦中，頭痛”，《本草綱目》[9]記載：“此藥上行，專治頭腦諸疾”。李東垣稱“頭痛必用川芎”，朱丹溪亦贊同此觀點(diǎn)?？梢姶ㄜ涸陬^痛治療中的重要性，本研究結(jié)果與歷代醫(yī)家的觀點(diǎn)和臨床實(shí)踐相符合。本研究數(shù)據(jù)集中，川芎與多種藥物作為藥對(duì)配伍出現(xiàn)，其中以薄荷、芒硝、乳香為代表。川芎配薄荷： 薄荷辛、涼，歸肺、肝經(jīng)。《本草備要》[10]謂其“辛能散，涼能清?！毙凿J而輕清，善行頭面而治頭風(fēng)、頭痛。川芎與薄荷，一溫一涼，皆能上行頭目，川芎可溫薄荷之涼，薄荷亦可防川芎過于辛燥耗傷氣血，二藥配伍，能共奏祛風(fēng)活血止痛之用。《圣濟(jì)總錄》六神散，《普濟(jì)方》通關(guān)青金散、《證治準(zhǔn)繩》一粒金等多首鼻腔治療驗(yàn)方都有川芎與薄荷配伍治療頭痛的記載。川芎配芒硝：芒硝辛、咸、苦、寒，歸胃、大腸經(jīng)?！侗静輳男隆穂11]言其“辛能潤(rùn)燥，咸能軟堅(jiān)，苦能下泄，大寒能除熱”。川芎辛溫、芒硝苦寒，川芎上行頭目止痛，芒硝下入胃腸蕩滌實(shí)熱，二藥一升一降，調(diào)暢氣機(jī)，通達(dá)經(jīng)絡(luò)，而止頭痛?！都本葟V生集》上清散、《普濟(jì)方》御容搐鼻散、《脈因證治》吹搐方等多首方劑均使用川芎與芒硝配伍治療頭痛。川芎配乳香，乳香辛、苦、溫，入心、肝、脾經(jīng)?！稖罕静荨穂12]言其能“定諸經(jīng)之痛”。川芎與乳香二藥既能入血分，又能入氣分，二者配伍，可以增強(qiáng)祛風(fēng)、活血、行氣、止痛的功效?！妒泪t(yī)得效方》通天散、《普濟(jì)方》一字散、《銀海精微》雄黃丸等多首處方均有二藥配伍治療頭痛的體現(xiàn)。另外，川芎與白芷、細(xì)辛、雄黃、沒藥、石膏、青黛等藥物的關(guān)系都比較密切，有一定的臨床用藥指導(dǎo)意義。

此外，芒硝與薄荷的關(guān)系最強(qiáng)，說明二者最常配伍使用。如《金匱翼》搐鼻散，《圣濟(jì)總錄》六神散，《普濟(jì)方》通關(guān)青金散，《證治準(zhǔn)繩》一粒金、川芎散、白芷散，《雜病源流犀燭》神芎散，《丹溪心法》瘦人搐藥等諸多處方中，均記載了使用二藥配伍治療頭痛。二藥一苦寒，一辛涼、尤善用于治療頭痛偏熱性者。

早在《黃帝內(nèi)經(jīng)·靈樞》[13]中即有“以草刺鼻”，嚏法治噦的記載，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了鼻腔這一治療途徑，漢代《傷寒論·辨痙濕暍脈證》[14]以“內(nèi)藥鼻中”治療“病在頭中寒濕”所致的鼻塞?，F(xiàn)代研究表明鼻黏膜面積大、壁薄、血管豐富，藥物吸收迅速，可較快影響顱內(nèi)外的血管、神經(jīng)，同時(shí)避免肝臟的首過效應(yīng)，生物利用度高。頭痛病位本在頭面，于鼻腔給藥能夠速使藥達(dá)病所，起效迅速。本研究對(duì)經(jīng)鼻腔治療頭痛處方進(jìn)行整理，探索用藥規(guī)律并發(fā)現(xiàn)常用藥對(duì)，處方均出自官修本草及名家所撰本草、方書、醫(yī)案等，具有較高的可信度，可為臨床醫(yī)師治療頭痛提供參考思路。但因研究所納處方中，提及證候者較少，僅有個(gè)別說明針對(duì)熱病頭痛、遇寒頭痛、濕氣頭痛等，而未提及證候者居多，如“治一切頭風(fēng)”“治頭痛不可忍”“治八般頭風(fēng)疼痛”“治偏頭痛”等，關(guān)于各處方的適應(yīng)證候與療效，尚需更為規(guī)范的臨床研究加以驗(yàn)證。