陣發(fā)性心房顫動病人使用冷凍球囊消融與射頻導(dǎo)管消融治療的安全性及長期有效性Meta分析

史艷軍，孫 萌，張 楠，焦麗琴，潘非非，李 鵬，王 睿

心房顫動是臨床中最常見的心律失常，隨著年齡的增長發(fā)病率逐漸增加[1]。男性的心房顫動發(fā)病率和患病率均較高，發(fā)達國家年齡超過65歲人群患病率較高[2]。肺靜脈隔離(PVI)是心房顫動消融的基石，并且已被證實可有效預(yù)防抗心律失常藥物失敗的病人心房顫動復(fù)發(fā)，與持續(xù)性心房顫動相比，陣發(fā)性心房顫動(PAF)病人的有效性更高[3]。射頻(RF)消融基于射頻能量，使組織加熱導(dǎo)致細胞壞死，通過逐點消融達到連續(xù)性透壁損傷，最終實現(xiàn)PVI。射頻消融被認為是標準技術(shù)，并且比冷凍球囊(CB)消融更頻繁地使用[4]，然而，射頻消融同時具有耗時長、對技術(shù)要求嚴格、需要大量的訓(xùn)練[5]等問題，并與心臟穿孔、血栓栓塞和肺靜脈(PV)狹窄的風(fēng)險增加相關(guān)聯(lián)[6-8]。冷凍球囊消融利用氣囊冷凍能量通過冷凍組織實現(xiàn)透壁損傷[7]，它具有增加導(dǎo)管穩(wěn)定性，減少內(nèi)皮損傷和最小組織的累及等優(yōu)點[9]。肺靜脈解剖變異的存在，可使手術(shù)具有挑戰(zhàn)性并影響手術(shù)效果[10]。雖然導(dǎo)管消融是治療心房顫動的主要方法，但對于PAF病人最佳的消融方法目前仍存在爭議。在觀察性研究和隨機對照試驗研究(RCT)中均報道了冷凍球囊消融和射頻消融之間的直接比較，結(jié)果不完全一致。本研究分析PAF病人的RCT Meta分析，比較兩種治療方法的安全性及長期有效性。

1 資料與方法

1.1 資格標準 為了使系統(tǒng)評價盡可能詳盡，將來自初級和二級文獻的數(shù)據(jù)納入其中。在二級文獻資料中納入系統(tǒng)評價，參照《Cochrane系統(tǒng)評價員手冊》5.1.0版推薦的隨機對照試驗研究(RCT)偏倚風(fēng)險評估工具評價納入文獻偏倚風(fēng)險。本研究薈萃分析的目的是納入RCT，排除非RCT以限制總體異質(zhì)性，并且改善結(jié)果的內(nèi)部有效性。評估與射頻消融相比，冷凍球囊消融治療PAF的安全性和長期有效性。

納入標準：①成年P(guān)AF病人(年齡≥18歲)，性別和種族不限，首次接受冷凍球囊消融或射頻消融治療；②冷凍球囊消融和射頻消融治療之間比較；③每組招募了至少20例心房顫動病人；④研究比較第1代和/或第2代冷凍球囊導(dǎo)管與任何類型的射頻導(dǎo)管，如鹽水灌注射頻導(dǎo)管(Irrigated RF)、環(huán)狀多電極循環(huán)射頻肺靜脈消融導(dǎo)管(PVAC)等；⑤消融術(shù)后至少隨訪12個月；⑥報道有安全性和有效性方面的結(jié)果數(shù)據(jù)，包括心房顫動自由度、并發(fā)癥發(fā)生率、手術(shù)時間和透視時間等。排除標準：①觀察性研究； ②非隨機或多因素設(shè)計研究； ③會議摘要、病例報告、評論文章等； ④只納入持續(xù)性心房顫動病人研究[11]。

1.2 檢索策略 系統(tǒng)檢索PubMed、Cochrane圖書館數(shù)據(jù)庫、EMbase和中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫、中國學(xué)術(shù)期刊網(wǎng)絡(luò)出版總庫(CAJD)、中國科技期刊數(shù)據(jù)庫(CSTJ)等，檢索時間自各庫建庫至2018年10月，包括系統(tǒng)評價和RCT，文獻報道有使用冷凍球囊消融與射頻導(dǎo)管消融治療的安全性、有效性、技術(shù)性能結(jié)果以及至少12個月的隨訪療效。由3名研究員獨立評估納入研究資格及范圍，對所有納入的研究確定了初級和二級文獻，通過篩查參考文獻列表來確定初級研究，檢索限制在人類研究中，文獻語種設(shè)定為中文和英文，英文檢索詞為：atrial fibrillation； treatment； radiofrequency ablation； cryoballoon ablation； RCT。中文檢索詞為：房顫；心房顫動；治療；射頻消融；射頻導(dǎo)管消融；冷凍球囊消融；隨機對照試驗；RCT。以上述檢索詞作為主題詞、自由詞和關(guān)鍵詞進行檢索，對搜索策略生成的結(jié)果進行了審核和篩選。通過Cochrane協(xié)作網(wǎng)的偏倚風(fēng)險工具評估方法學(xué)質(zhì)量評定。

1.3 結(jié)果評價 主要療效結(jié)果：在至少12個月的隨訪中，無復(fù)發(fā)性心房顫動或房性快速性心律失常。定義為無心房顫動或房性快速性心律失常相關(guān)聯(lián)的癥狀，且心電圖上未記錄到持續(xù)超過30 s的心房顫動或房性快速性心律失常。消融術(shù)后3個月空白期內(nèi)出現(xiàn)的事件不予考慮。安全性結(jié)果：腹股溝部位并發(fā)癥、心包積液/填塞和膈神經(jīng)麻痹(PNP)。手術(shù)結(jié)果：總手術(shù)時間、透視時間、急性手術(shù)PVI成功率及二次消融。

1.4 研究選擇與數(shù)據(jù)提取 根據(jù)資格標準，3名研究人員獨立審查了初級和二級文獻。有分歧時以協(xié)商一致方式解決。制作數(shù)據(jù)提取表， 提取數(shù)據(jù)包括：①研究第一作者、國家、發(fā)表時間等；②研究設(shè)計類型、質(zhì)量評價等；③冷凍球囊組與射頻組病人納入例數(shù)、男性所占比例、年齡、心房顫動類型(陣發(fā)性或持續(xù)性)等；④冷凍球囊和射頻導(dǎo)管的類型；⑤安全性和有效性的主要研究結(jié)果， 包括單次消融術(shù)后12個月心房顫動自由度、并發(fā)癥、手術(shù)時間和透視時間等[12]。

1.5 質(zhì)量評估 由3位獨立評審員使用AMSTAR檢查表評估系統(tǒng)評價質(zhì)量[13]。使用Cochrane Collaboration偏倚風(fēng)險工具評估RCT質(zhì)量[14]。

2 結(jié) 果

2.1 研究選擇 共系統(tǒng)檢索到490篇文獻，通過閱讀標題和摘要篩選后，審查全文，24篇符合評估資格，最終7項研究滿足預(yù)先規(guī)定的納入標準，列入本次分析。

2.2 納入研究文獻的基本特征及偏倚風(fēng)險評估結(jié)果 7項研究[6-7，16-20]全部為RCT，評估了PAF病人的冷凍球囊消融和射頻消融，共1 529例病人。6項研究[6-7，16，18-20]只納入PAF病人，包括1 419例。1項研究[16]納入PAF和持續(xù)性心房顫動病人，包括110例，其中持續(xù)性心房顫動34例。 詳見表1、圖1。

表1 納入研究文獻的基本特征

圖1 納入文獻的偏倚風(fēng)險評估結(jié)果

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 主要療效結(jié)果

2.3.1.1 單次消融術(shù)后12個月無復(fù)發(fā)心房顫動的療效結(jié)果 共4項研究[16-18，20]評估了單次消融術(shù)后12個月無復(fù)發(fā)性心房顫動，包括371例病人，各研究間有中度異質(zhì)性(I2=74%)，排除數(shù)據(jù)錄入錯誤及檢驗方法錯誤后，選用隨機效應(yīng)模型對數(shù)據(jù)進行合并分析。Meta分析顯示：冷凍球囊組和射頻組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.06， 95%CI(0.76，1.48)，P=0.74]。詳見圖2。

圖2 單次術(shù)后12個月無復(fù)發(fā)性心房顫動Meta分析森林圖

2.3.1.2 單次消融后6個月無復(fù)發(fā)心房顫動的療效結(jié)果 共2項研究[16-17]評估了單次消融術(shù)后6個月無復(fù)發(fā)性心房顫動，包括261例病人，各研究間無異質(zhì)性(I2=0%)，選用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。分析顯示：單次消融術(shù)后6個月冷凍球囊組較射頻組具有更低的復(fù)發(fā)率，兩組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.23，95%CI(1.01，1.51)，P<0.05]。詳見圖3。

圖3 單次術(shù)后6個月無復(fù)發(fā)性心房顫動Meta分析森林圖

2.3.1.3 單次消融后3個月無復(fù)發(fā)心房顫動的療效結(jié)果 共2項研究[16，20]評估了單次消融術(shù)后3個月無復(fù)發(fā)性心房顫動，包括215例病人，各研究間無異質(zhì)性(I2=0%)，選用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示：冷凍球囊組和射頻組之間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.02， 95%CI(0.91，1.16)，P=0.70]。詳見圖4。

圖4 單次術(shù)后3個月無復(fù)發(fā)性心房顫動Meta分析森林圖

2.3.1.4 單次消融后12個月無復(fù)發(fā)性房性快速心律失常的療效結(jié)果 共4項研究[6-7，18-19]評估了單次消融術(shù)后12個月無復(fù)發(fā)性房性快速性心律失常，包括1 171例病人，各研究間無異質(zhì)性(I2=0%)，選用固定效應(yīng)模型進行Meta結(jié)果。結(jié)果顯示：冷凍球囊組和射頻組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.99， 95%CI(0.91，1.08)，P=0.89]。詳見圖5。

圖5 單次術(shù)后12個月無復(fù)發(fā)性房性快速性心律失常Meta分析森林圖

2.3.2 安全性結(jié)果

2.3.2.1 對心包積液或心包填塞的評估 共3項研究[6-7，16]對心包積液或心包填塞進行了評估，包括1 220例病人，各研究間無異質(zhì)性(I2=0%)，選用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示：冷凍球囊組和射頻組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.37， 95%CI(0.11，1.26)，P=0.11]。詳見圖6。

圖6 心包積液/心包填塞并發(fā)癥發(fā)生的Meta分析森林圖

2.3.2.2 對PNP的評估 共6項研究[6-7，16-17，19-20]對PNP進行了評估，包括1 475例病人，各研究間無異質(zhì)性(I2=0%)，選用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示：射頻組病人未發(fā)生PNP，冷凍球囊組病人28例(3.8%)發(fā)生PNP，冷凍球囊組較射頻組有更高的PNP發(fā)生率，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=10.49， 95%CI(3.22，34.16)，P<0.000 1]。詳見圖7。

圖7 PNP并發(fā)癥發(fā)生的Meta分析森林圖

2.3.2.3 對腹腔溝部位并發(fā)癥的評價 共6項研究[6-7，17-20]報道了腹股溝部位并發(fā)癥，包括1 370例病人(冷凍球囊組680例，射頻組690例)，各研究間有低度異質(zhì)性(I2=14%)，選用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示：冷凍球囊組和射頻組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.78， 95%CI(0.46，1.32)，P=0.35]。詳見圖8。

圖8 腹股溝部位并發(fā)癥發(fā)生的Meta分析森林圖

2.3.2.4 對肺靜脈狹窄的評價 肺靜脈狹窄是比較罕見的事件，射頻組767例病人中有1例(0.13%)發(fā)生無癥狀肺靜脈狹窄(手術(shù)結(jié)束時肺靜脈血管造影發(fā)現(xiàn)，隨后CT成像證實)[16]。冷凍球囊組758例病人中有1例(0.13%)發(fā)生繼發(fā)于右下肺靜脈周圍的血腫的咯血，后自發(fā)消退[14]。研究中未發(fā)現(xiàn)與手術(shù)相關(guān)的重大不良事件。

2.3.3 手術(shù)結(jié)果

2.3.3.1 對總手術(shù)時間的評價 全部7項研究[6-7，16-20]評估了總的手術(shù)時間，各研究間有高度異質(zhì)性(I2=79%)，排除數(shù)據(jù)錄入錯誤，分析產(chǎn)生異質(zhì)性的原因可能與不同中心手術(shù)醫(yī)生的專業(yè)知識和臨床技能方面差異相關(guān)，選用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。分析顯示：冷凍球囊組總手術(shù)時間比射頻組減少，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-12.57， 95%CI(-23.35，-1.79)，P<0.05]。詳見圖9。

圖9 總手術(shù)時間比較的Meta分析森林圖

2.3.3.2 對透視時間的評價 共6項研究[7，16-20]對透視時間進行評估，各研究間有高度異質(zhì)性(I2=95%)，選用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示：冷凍球囊組和射頻組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-3.14， 95%CI(-10.38，4.11)，P=0.40]。詳見圖10。

圖10 透視時間Meta分析森林圖

2.3.3.3 對PVI成功率的評價 共6項研究[7，16-20]評估了PVI成功率，以所有病人中4個肺靜脈都被隔離阻斷的百分比或隔離肺靜脈的總百分比來衡量。共4項研究[16-18，20]報道了冷凍球囊組和射頻組在隔離了所有4個肺靜脈的病人百分比，研究間有高度異質(zhì)性(I2=95%)，同上述步驟對納入文獻進行分析和偏倚評價后，選用隨機效應(yīng)模型作Meta分析。結(jié)果顯示：冷凍球囊組和射頻組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=

0.80， 95%CI(0.59，1.08)，P=0.14]。詳見圖11。共4項研究[7，18-20]評估了隔離肺靜脈的總百分比，報道了冷凍球囊組和射頻組中的平均值分別為94.7%(83.0%～99.2%)和99.5%(97.9%～100.0%)。

圖11 急性手術(shù)PVI成功率比較的Meta分析森林圖

2.3.3.4 對二次消融的評價 全部7項研究[6-7，16-20]對二次消融進行了評估，各研究間有低度異質(zhì)性(I2=17%)，選用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示：冷凍球囊組和射頻組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.17， 95%CI(0.88，1.57)，P=0.28]。詳見圖12。

圖12 二次消融比較的Meta分析森林圖

3 討 論

本研究通過Meta分析評估了冷凍球囊消融和射頻消融相比在治療PAF的長期有效性、安全性和技術(shù)性能方面的表現(xiàn)。Meta分析僅適用于入選PAF病人的研究，包括7項RCT。本研究結(jié)果顯示，冷凍球囊消融和射頻消融在預(yù)防心房顫動復(fù)發(fā)方面無顯著差異。冷凍球囊消融達到PVI的方法與射頻消融完全不同，冷凍球囊消融是基于通過阻塞肺靜脈的冷凍球囊傳遞低溫能量，以獲得“單次消融”的有效PVI[21-22]。由于肺靜脈的解剖結(jié)構(gòu)可能影響損傷的連續(xù)性，冷凍球囊導(dǎo)管已經(jīng)從第1代發(fā)展到第2代和第3代，從而可產(chǎn)生更均勻的冷凍區(qū)，并且具有更好的機動性[22]。據(jù)報道，冷凍球囊消融具有較短的學(xué)習(xí)曲線，與射頻消融一樣，手術(shù)的成功率很高，尤其是第二代冷凍球囊[23-24]。然而，通過術(shù)前CT掃描評估存在肺靜脈解剖結(jié)構(gòu)異常，均與肺靜脈的不完全隔離相關(guān)以及影響冷凍球囊消融的長期有效性，而常規(guī)的肺靜脈解剖結(jié)構(gòu)與更好的冷凍球囊消融后無復(fù)發(fā)心房顫動生存期相關(guān)[25]。在心房顫動發(fā)展的許多風(fēng)險因素中，年齡可能是最重要的[26-27]，這些風(fēng)險因素可導(dǎo)致心房顫動進展、消融術(shù)后心房顫動的復(fù)發(fā)以及與心房顫動相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生[28]。Hunter等[16]研究顯示單次消融術(shù)后無復(fù)發(fā)性心房顫動比例冷凍球囊組和射頻組分別由3個月時下降至86%和81%，下降到6個月時的73%和62%，再到12個月時的67%和47%。Luik等[29]研究結(jié)果顯示，單次消融術(shù)后無復(fù)發(fā)性房性快速性心律失常比例，射頻組由12個月時的65%下降到30個月時的40%，冷凍球囊組由12個月時的68%下降到30個月時的42%。表明單次消融術(shù)后心房顫動或房性快速性心律失常的復(fù)發(fā)率隨著時間增加而逐漸增加。本研究中對2項RCT的Meta分析顯示，單次消融術(shù)后6個月冷凍球囊組較射頻組具有更低的心房顫動復(fù)發(fā)率，但對包括上述2項研究在內(nèi)的4項RCT Meta分析，未顯示單次消融術(shù)后12個月冷凍球囊組和射頻組在心房顫動復(fù)發(fā)率方面的差異，同時對4項RCT Meta分析，未顯示單次消融術(shù)后12個月冷凍球囊組和射頻組在房性快速性心律失常復(fù)發(fā)率方面的統(tǒng)計學(xué)意義。

關(guān)于并發(fā)癥，Susanna 等[30]的Meta分析發(fā)現(xiàn)冷凍球囊消融和射頻消融具有不同的安全性，冷凍球囊消融與心包積液及心臟壓塞發(fā)生的關(guān)聯(lián)性較小，但更可能引起PNP。因為射頻消融時組織過熱可能促使蒸汽爆裂導(dǎo)致心臟穿孔和心包積液或心包填塞。而由于膈神經(jīng)靠近傳遞冷凍能量的心臟區(qū)域，因此，在冷凍球囊消融時膈神經(jīng)損傷的風(fēng)險較高。本研究對3項RCT的Meta分析未顯示冷凍球囊組和射頻組在發(fā)生心包積液或心包填塞方面差異有統(tǒng)計學(xué)意義；而PNP只在冷凍球囊組發(fā)生。雖然冷凍能量對膈神經(jīng)的損傷是一種營養(yǎng)性神經(jīng)損傷，隨后可能再生和恢復(fù)[31]，但是建議在消融時仍需密切監(jiān)測。

關(guān)于手術(shù)結(jié)果，本Meta研究分析結(jié)果顯示，在急性PVI成功率和透視時間方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；在總手術(shù)時間方面冷凍球囊組較射頻組減小，但在研究中均發(fā)現(xiàn)高度異質(zhì)性。由于手術(shù)醫(yī)生的專業(yè)知識和臨床技能方面存在差異，可能是導(dǎo)致高度異質(zhì)性的原因，隨著術(shù)者經(jīng)驗的積累，可能在減少透視時間方面發(fā)揮重要作用[32]。Cryo與射頻試驗發(fā)現(xiàn)在研究過程中，單獨使用冷凍球囊消融分離肺靜脈達到急性PVI成功率隨著研究的進行逐漸增加，然而一年成功率并沒有變化[16]。

本Meta研究存在的局限性有：不同中心在專業(yè)技能方面的差異可能明顯影響單中心研究結(jié)果，導(dǎo)致手術(shù)結(jié)果高度異質(zhì)性；導(dǎo)管技術(shù)性能在逐漸進步，如消融指數(shù)(AI)聯(lián)合壓力反饋射頻導(dǎo)管的發(fā)展，以及第二代、第三代冷凍球囊的發(fā)展，本研究中應(yīng)用的大部分是非壓力反饋導(dǎo)管和第一代冷凍球囊；大多數(shù)研究并不包含亞洲人群，這限制了本研究結(jié)果的普遍性，因此，需要更加精心設(shè)計大規(guī)模應(yīng)用更先進技術(shù)性能導(dǎo)管的RCT來確認相關(guān)研究結(jié)果。

本Meta研究分析比較了冷凍球囊消融和射頻消融治療PAF的7項RCT，共計1 529例病人(包括持續(xù)性心房顫動34例)，隨訪至少12個月，結(jié)果表明，對于PAF病人，冷凍球囊消融和射頻消融在無復(fù)發(fā)性心房顫動或無復(fù)發(fā)性房性快速性心律失常的長期有效性方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義，安全性方面觀察到并發(fā)癥類型存在一些差異，在心包積液或心包填塞方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義，PNP更常見于冷凍球囊消融。