“白酒”在瓜蔞薤白半夏湯中治療冠心病心絞痛的關(guān)鍵作用研究

馮嬌群，趙洋洋，郭玉洪，王恒生，唐耀平

目前，雖然冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(CAD)防治研究取得了顯著進(jìn)展，但仍不能從根本上扭轉(zhuǎn)對(duì)人類健康的威脅，其患病率、致死率仍日趨增長[1]。近年來，從傳統(tǒng)中醫(yī)藥尋找CAD防治的新切入點(diǎn)成為研究熱點(diǎn)，受限于研究滯后，一些經(jīng)典名方尚未能充分挖掘其內(nèi)在機(jī)制，瓜蔞薤白半夏湯是治療胸痹的名方，雖然在古代及近代醫(yī)學(xué)上均應(yīng)用廣泛，且效果得到驗(yàn)證，但完全應(yīng)用原方配伍治療疾病的實(shí)踐者已然不多，影響了臨床療效。原方由瓜蔞、薤白、半夏、白酒四味藥組成，方中的“白酒”直接煎煮其他三味藥而成湯劑(白酒現(xiàn)多指米酒、黃酒[2])，而現(xiàn)代人應(yīng)用此方時(shí)絕大部分舍棄“白酒”用水取代，認(rèn)為“白酒”在其中只是作為溶媒起醇提作用而已，忽略了“白酒”在原方配伍中的含義，故本研究從這一角度出發(fā)，用《金匱要略》中瓜蔞薤白半夏湯原方加丹參、三七粉治療冠心病穩(wěn)定型心絞痛(痰瘀互結(jié)證)，觀察瓜蔞薤白半夏湯原方的臨床療效，并探討“白酒”在組方中的作用。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年3月— 2019年11月在廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院就診的冠心病心絞痛病人105例，且經(jīng)臨床明確診斷已確診者，證型為痰瘀互結(jié)證病人，隨機(jī)分為對(duì)照組、“白酒”組、水煎組，各35例。在研究過程中“白酒”組有2例病人沒有嚴(yán)格按研究方案治療予剔除，水煎組有1例病人因失訪脫落。最終納入臨床觀察病例共102例，對(duì)照組35例，“白酒”組33例，水煎組34例。3 組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。詳見表1。

表1 3組臨床資料比較

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，參照2018年《穩(wěn)定性冠心病診斷與治療指南》[3]。中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)，參考《中藥、天然藥物治療冠心病心絞痛臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》[4]擬定胸痹心痛病痰瘀互結(jié)證型：胸悶，胸痛，心悸，氣短，肢體困重，體胖，納欠佳，舌質(zhì)暗或伴瘀點(diǎn)，苔厚膩，或伴舌下絡(luò)脈瘀滯，脈滑澀。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①診斷符合西醫(yī)穩(wěn)定型心絞痛診斷標(biāo)準(zhǔn)，且心絞痛分級(jí)Ⅰ～Ⅲ級(jí)病人；②中醫(yī)辨證屬痰瘀互結(jié)證者；③年齡 30～75歲；④病人知情并簽署臨床試驗(yàn)同意書；⑤通過醫(yī)學(xué)倫理學(xué)會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①伴急性心肌梗死、嚴(yán)重心律失常、急性腦卒中、惡性高血壓、糖尿病重癥等急危重癥者；②肝、腎、血液系統(tǒng)等功能損害者；③存在冠狀動(dòng)脈疾病以外的其他因素引起的胸痛者；④精神異常者。

1.5 治療方法 對(duì)照組：口服以下西藥，①阿司匹林腸溶片(拜耳醫(yī)藥保健公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字：J20171021)每次100 mg，1次/日；②琥珀酸美托洛爾緩釋片(阿斯利康制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20140777)每次47.5 mg，1次/日；③睡前阿托伐他汀鈣片(輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20051408)20 mg；④早晚各服單硝酸異山梨酯緩釋片(魯南貝特制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H10940039)40 mg。

“白酒”組：除對(duì)照組相同處理外，同時(shí)再予瓜蔞薤白半夏湯原方加丹參、三七粉治療，據(jù)《金匱要略》第九篇第四條：胸痹不得臥，心痛徹背者，栝樓薤白半夏湯主之，栝樓實(shí)一枚(搗)薤白三兩半夏半升白酒一斗上四味，同煮，取四升，溫服一升，日三服。結(jié)合現(xiàn)代對(duì)仲景時(shí)期劑量研究[5-6]，古代1兩約為13.8 g，1斗為10升，1升合200 mL，瓜蔞(大)1枚約47 g，半夏半升約64 g。故本方具體組成： 全瓜蔞45 g，薤白45 g，法半夏65 g，紹興黃酒(紹興太和白酒有限公司生產(chǎn)，16年陳花雕黃酒)2 000 mL，丹參30 g，三七粉5 g(另沖)。煎服方法：除三七粉外其他藥同煎，煎畢后加三七粉沖服，日1付，分3次溫服，每次200 mL，7付為1個(gè)療程，4個(gè)療程后判斷療效。

水煎組：除對(duì)照組相同處理外，同時(shí)予瓜蔞薤白半夏湯原方加丹參、三七粉治療，組方： 全瓜蔞45 g，薤白45 g，法半夏65 g，丹參30 g，三七粉5 g(另沖)。煎服方法：除三七粉外其他藥加水同煎，煎畢后加三七粉沖服，日1付，分3次溫服，每次200 mL，7付為1個(gè)療程，4個(gè)療程后判斷療效。

1.6 觀察指標(biāo) ①治療后評(píng)定3組心絞痛療效。②中醫(yī)證候積分：參照《中藥、天然藥物治療冠心病心絞痛臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》[4]。予癥狀量化評(píng)分：主癥有胸悶、胸痛，按無、輕、中、重程度，分別計(jì)0分、2分、4分、6分；次癥有心悸、肢體困重、體胖，按無、輕、中、重程度，分別計(jì)0分、1分、2分、3分。舌象、脈象，按無、有，分別計(jì)0、2分。記錄治療前后病人中醫(yī)證候積分。③實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：分別于治療前、治療4個(gè)療程后清晨空腹抽取病人外周靜脈血10 mL，采用自動(dòng)生化分析儀測(cè)定血脂高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、三酰甘油(TG)及總膽固醇(TC)，由廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院檢驗(yàn)科進(jìn)行檢測(cè)；采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、內(nèi)皮素-1(ET-1)，試劑盒由上海江萊生物科技有限公司提供并完成檢測(cè)；采用硝酸鹽還原酶還原硝酸鹽(NO3-)為亞硝酸鹽(NO2-)，然后通過經(jīng)典的Griess reagent檢測(cè)NO2-，并利用檢測(cè)出來的NO3-、NO2-推算出總的一氧化氮(NO)含量，總NO檢測(cè)試劑盒由上海碧云天生物公司提供，由廣西中醫(yī)藥大學(xué)科學(xué)實(shí)驗(yàn)中心嚴(yán)格按照試劑盒操作步驟成功完成檢測(cè)。④安全性評(píng)價(jià)：血、尿、糞便常規(guī)，肝、腎功能，生命體征(體溫、呼吸、脈搏、血壓)，是否頭暈、明顯胃腸道反應(yīng)。

1.7 心絞痛療效標(biāo)準(zhǔn)[7]顯效：病人心絞痛發(fā)作頻率、每次持續(xù)時(shí)間及硝酸甘油用量下降達(dá)80%以上；有效：病人心絞痛發(fā)作頻率、每次持續(xù)時(shí)間及硝酸甘油用量下降50%～80%；無效：病人心絞痛發(fā)作頻率、每次持續(xù)時(shí)間及硝酸甘油用量下降不超過50%。

2 結(jié) 果

2.1 3組心絞痛療效比較 對(duì)照組、“白酒”組、水煎組總有效率分別為 54.29%、96.97%、79.41%，“白酒”組優(yōu)于水煎組、對(duì)照組(P<0.05)，水煎組優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。詳見表2。

表2 3組心絞痛療效比較

2.2 3組中醫(yī)證候積分比較 3組治療前中醫(yī)證候積分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后3組中醫(yī)證候積分均較治療前降低(P<0.05)；治療后“白酒”組與水煎組、對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；水煎組與對(duì)照組相比，水煎組降低更優(yōu)(P<0.05)。詳見表3。

表3 3組治療前后中醫(yī)證候積分比較(±s) 單位：分

2.3 3組治療前后血脂比較 3組治療前血脂比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。3 組治療后HDL-C升高，LDL-C、TG、TC下降，與治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，血脂總體水平改善。治療后“白酒”組改善優(yōu)于水煎組、對(duì)照組(P<0.05)；水煎組改善情況優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。詳見表4。

表4 3組治療前后血脂比較(±s) 單位：mmol/L

2.4 3組治療前后TNF-α、ET-1、NO比較 3組治療前TNF-α、ET-1、NO水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。經(jīng)治療后，3 組TNF-α、ET-1較治療前均降低，NO水平較治療前升高(P<0.05)，其中“白酒”組TNF-α、ET-1降低和NO升高幅度最明顯，優(yōu)于水煎組、對(duì)照組(P<0.05)；水煎組與對(duì)照組相比，水煎組TNF-α、ET-1降低和NO升高幅度優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。詳見表5。

表5 3組治療前后TNF-α、ET-1、NO比較(±s)

2.5 3組安全性評(píng)價(jià) 研究過程中“白酒”組、水煎組各有1例病人出現(xiàn)頭暈，水煎組、對(duì)照組各有1例病人有輕微胃腸道反應(yīng)，無其他不良反應(yīng)，經(jīng)比較3組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

CAD是指各種原因致冠狀動(dòng)脈發(fā)生粥樣硬化后血管狹窄或阻塞，或冠狀動(dòng)脈功能性痙攣導(dǎo)致心肌缺血缺氧壞死所致的心臟病，其發(fā)病率逐年上升，是目前人類死亡的重要原因?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，動(dòng)脈粥樣硬化(AS)與血脂紊亂、炎癥反應(yīng)、血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷等有關(guān)[8-10]。其形成的原因復(fù)雜，多趨向于各種理化因素導(dǎo)致受損的血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放各種物質(zhì)與巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞吞噬大量LDL-C形成泡沫細(xì)胞，被激活的巨噬細(xì)胞釋放TNF-α，促進(jìn)平滑肌增殖，參與炎癥反應(yīng)，泡沫細(xì)胞與增殖的組織形成了粥樣斑塊，進(jìn)而發(fā)展成CAD；其中，血管內(nèi)皮損傷是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的基礎(chǔ)，參與動(dòng)脈粥樣硬化的全過程。正常情況下，血管內(nèi)皮細(xì)胞可分泌多種活性物質(zhì)以維持著血管內(nèi)環(huán)境平衡，最重要的兩種活性物質(zhì)是血管收縮劑ET-1與血管擴(kuò)張劑NO，NO有擴(kuò)張血管、抗血小板聚集、減少炎癥細(xì)胞聚集、減少平滑肌細(xì)胞增殖、降低LDL-C等生物活性，血管內(nèi)皮受損時(shí)NO生成減少，ET-1異常合成增多，NO生物活性未能發(fā)揮，明顯加快動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程?？梢?，提高NO水平有利于受損血管內(nèi)皮發(fā)揮作用，減慢粥樣硬化進(jìn)展。正常情況下，內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)可利用氧催化底物L(fēng)-精氨酸合成NO[11]。但在CAD、高血壓等疾病中，內(nèi)皮細(xì)胞多處于缺氧、酸性條件下，eNOS酶活性被抑制，NO生成明顯減少，此時(shí)，NO另一條產(chǎn)生途徑被激活，即NO3--NO2--NO途徑，通過連續(xù)還原反應(yīng)產(chǎn)生NO保護(hù)缺血心肌[12-13]，是NO產(chǎn)生的有益補(bǔ)充途徑，是當(dāng)前NO研究關(guān)注的熱點(diǎn)之一。雖然現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)CAD的研究已取得了顯著成效，但病人致死率和致殘率仍在上升，近10年未出現(xiàn)用于治療冠心病的新藥。中醫(yī)藥因其防治CAD有效性，日益引起醫(yī)療人員重視，越來越多的研究者從中醫(yī)學(xué)角度入手，試圖找到防治CAD的新策略和新方法。

心絞痛屬于中醫(yī)學(xué)“胸痹”“心痛”范疇，已有數(shù)千年的臨床實(shí)踐歷史，其核心病機(jī)是張仲景提出的“陽微陰弦”理論?！瓣栁㈥幭摇奔搓枤馕?、陰寒盛，反映本虛標(biāo)實(shí)。陽虛則氣血運(yùn)行失暢，可致陰液停而成痰飲，血運(yùn)受阻而化瘀，致使本病常常痰瘀互結(jié)；《古今醫(yī)鑒》曰：“心痹痛者……素有頑痰死血?！薄独^志堂醫(yī)案》亦云：“胸痹……痰濁且與瘀血交阻膈間”。可見，胸痹與痰濁血瘀密切相關(guān)。瓜蔞薤白半夏湯是張仲景治療胸痹心痛行之有效的經(jīng)典名方，僅由瓜蔞、薤白、半夏、白酒四味藥組成，主治痰濁較甚的胸痹，然而現(xiàn)在相當(dāng)部分醫(yī)者對(duì)原方藥物組成的君臣佐使組合理解欠缺，在臨床應(yīng)用中忽略了部分原方配伍的用意。其中，“白酒”常常被認(rèn)為在方中只是起醇提作用，忽略“白酒”在原方中還起重要的佐使作用，在臨床上舍棄“白酒”用水取代之煎服湯劑。此外，現(xiàn)代臨證運(yùn)用瓜蔞薤白半夏湯大多用量小，限制了臨床療效的發(fā)揮。本研究采用瓜蔞薤白半夏湯原方原量基礎(chǔ)上加丹參、三七粉以加強(qiáng)活血化瘀，治療痰瘀互結(jié)證型穩(wěn)定型心絞痛病人，采用《金匱要略》中用“白酒”煎煮本方的方法，試圖探究“白酒”在原方中的作用，以期提高臨床療效，為進(jìn)一步的研究和應(yīng)用提供臨床基礎(chǔ)。本方由瓜蔞、薤白、半夏、“白酒”(用紹興黃酒)、丹參、三七粉組成，方中瓜蔞祛痰散結(jié)、宣陽通痹，薤白通陽行氣，半夏化痰降濁逐飲，丹參、三七活血化瘀，佐以辛散的“白酒”，借其性，引藥至病所溫通經(jīng)脈，倍增本方療效。全方配伍，祛痰化瘀，通陽散結(jié)，痰瘀去可治“標(biāo)”，兼通陽可固“本”，可謂標(biāo)本兼顧。

現(xiàn)代研究表明，血管內(nèi)皮功能受損，NO生物活性下降是導(dǎo)致CAD的重要原因，因此，如何有效提高胸痹病人的NO生物利用率是目前研究的重點(diǎn)。現(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)，瓜蔞皮可能通過上調(diào)eNOS mRNA表達(dá)、增加內(nèi)皮祖細(xì)胞、提高NO水平或減少NO滅活直接或間接發(fā)揮NO擴(kuò)張血管、抗血栓、抗平滑肌增殖、降低LDL-C、調(diào)節(jié)血壓等生物活性，從而保護(hù)血管內(nèi)皮作用[14]。薤白可作用于多靶點(diǎn)、多傳導(dǎo)信號(hào)途徑減少誘導(dǎo)型一氧化氮合酶的表達(dá)、減輕對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的損害、抗內(nèi)皮細(xì)胞凋亡、增加NO保護(hù)作用[15]。黃志新等[16]證實(shí)半夏水提液能夠促進(jìn)eNOS表達(dá)，使NO合成增多發(fā)揮NO生物活性。丹參可擴(kuò)張動(dòng)脈、抗血栓[17]。三七擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、降脂、降壓[18]。本課題組前期基礎(chǔ)研究證明，瓜蔞、薤白含有豐富的NO3-和極少NO2-，白酒含極少NO3-，通過對(duì)瓜蔞、薤白、白酒進(jìn)行NO3-、NO2-還原性檢測(cè)發(fā)現(xiàn)白酒具有很強(qiáng)的NO3-/NO2-還原性，且無氧條件下還原性更強(qiáng)[19]。在CAD等心血管疾病中，缺血的細(xì)胞處于缺氧狀態(tài)，eNOS酶活性受抑制，NO3--NO2--NO途徑被激活，白酒可通過該途徑將瓜蔞薤白中的NO3-還原成NO2-、NO，從而發(fā)揮NO強(qiáng)大生物活性，這可能是瓜蔞薤白半夏湯治療冠心病的內(nèi)在機(jī)制之一。

本研究中3組心絞痛療效及降低中醫(yī)證候積分水平比較，“白酒”組優(yōu)于水煎組、對(duì)照組(P<0.05)；水煎組優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。 3 組治療后均可使HDL-C升高，LDL-C、TG、TC下降，不同程度改善血脂，降低TNF-α、ET-1水平，“白酒”組優(yōu)于水煎組、對(duì)照組(P<0.05)，水煎組優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)；研究過程中3組不良反應(yīng)發(fā)生率均較低，且組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。說明參七瓜蔞薤白半夏湯可以提高冠心病心絞痛療效，改善血脂，降低TNF-α、ET-1及升高NO水平，原方中“白酒”在其中起到了關(guān)鍵作用，在臨床運(yùn)用上不可或缺。中醫(yī)學(xué)考慮與其作為原方重要佐使藥有關(guān)，課題組前期研究表明，與“白酒”具有強(qiáng)大的NO3-/NO2-還原性密切相關(guān)，可將瓜蔞薤白中的NO3-還原成NO，發(fā)揮了NO強(qiáng)大生物活性有關(guān)。本研究采用經(jīng)方瓜蔞薤白半夏湯加味，不僅沿用原方“白酒”煎藥，而且采用《金匱要略》記載的原量，相較于西藥對(duì)照組和水煎組，臨床療效顯著，值得重視。

古代中醫(yī)經(jīng)方配伍組方嚴(yán)謹(jǐn)，藥物配伍、用法用量都有其獨(dú)特的考究之處，在挖掘傳承中醫(yī)經(jīng)方時(shí)，需要采用嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膽B(tài)度對(duì)待，科學(xué)取舍。