醋氯芬酸相關(guān)的狼瘡樣病癥及急性腎損傷

涂遠(yuǎn)茂 婁麗璇 梁少姍 謝紅浪

病史摘要

患者81歲男性，因“水腫20余天，血清肌酐(SCr)升高10余天”于2019-05-24入院。

患者于5月初出現(xiàn)雙下肢水腫，后尿量逐漸減少至約500 ml/d，水腫加重。5月13日外院查尿蛋白定量 2.6 g/24，尿隱血+，尿糖陰性；血清白蛋白 20.1 g/L、球蛋白 36.4 g/L，尿素氮14.0 mmol/L、SCr 366.0 μmol/L、尿酸 602 μmol/L，總膽固醇9.6 mmol/L、三酰甘油 2.59 mmol/L，二氧化碳結(jié)合力 16.6 mmol/L，鉀、鈉正常；血常規(guī)：血紅蛋白 121 g/L、血小板 163×109/L、嗜酸性粒細(xì)胞3.5%，C反應(yīng)蛋白 15.65 mg/L。CT示慢支伴左肺下葉炎癥、肺氣腫，膽囊炎、膽囊可疑結(jié)石；腎血管超聲示雙腎動(dòng)脈硬化。予對(duì)癥治療病情無改善。5月22日國家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心查尿蛋白定量 12.3 g/24h，尿沉渣紅細(xì)胞(RBC) 219.3 /μl(非均一型)，尿糖 4+。病程中有口干、眼干，無皮疹、脫發(fā)、光過敏、口腔潰瘍等癥狀，體重增加約5 kg，食欲下降，夜尿2～3次/晚。

既往史有“痛風(fēng)”病史30余年，主要累及雙足大拇趾關(guān)節(jié)，反復(fù)發(fā)作，未降尿酸治療，間斷口服非甾體消炎藥(NSAID)“非普拉宗”止痛；近半年發(fā)作頻繁，2019年2月改服“醋氯芬酸腸溶片”(累積9.6g)。有“高血壓病”病史6年余，最高血壓 189/100 mmHg，服用“左旋氨氯地平”降壓，血壓控制在140/90 mmHg左右。2014～2018每年體檢SCr波動(dòng)于93.7～110.5 μmol/L，尿檢蛋白陰性、潛血弱陽性；超聲示左腎囊腫，雙腎“沙粒樣”結(jié)石，前列腺輕度增生。

體格檢查體溫 36.3℃，脈搏 89 次/min，呼吸 18次/min，血壓157/85 mmHg，身高 162 cm，體重64 kg。神清，咽不紅，扁桃體不大，心肺未見明顯異常，腹部膨隆，移動(dòng)性濁音陽性，右腳拇趾外翻，全身小關(guān)節(jié)未捫及結(jié)節(jié)，雙下肢重度凹陷性水腫。雙下肢不等粗，髕骨下15 cm腿圍：左 37.5 cm，右36 cm。

實(shí)驗(yàn)室檢查

尿液檢查 24h尿蛋白定量 13.2g(尿量700 ml)，尿沉渣RBC 154.8/μl(非均一型)、白細(xì)胞計(jì)數(shù) 37.4/μl，尿pH 7.0；尿生化 葡萄糖 14.7 mmol/24h(4+)、氨基酸92 mg/24h(參考值70～360 mg/24h)。腎小管功能：N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶 56.8 U/(g·Cr)[參考值<9.7 U/(g·Cr)]、視黃醇結(jié)合蛋白 33.2 mg/L(參考值<0.7 mg/L)、胱抑素C 5.17 mg/L(參考值0.52～1.03 mg/L)。禁飲13h尿滲量402 mOsm/(kg·H2O)[參考值>800 Osm/(kg·H2O)]；尿C3 36.9 mg/L(參考值≤2.76 mg/L)、尿α2-MG 17.2 mg/L(參考值≤3.98 mg/L)。腎衰指數(shù)2.35，鈉濾過分?jǐn)?shù) 1.6%。

血常規(guī) 血紅蛋白111 g/L、網(wǎng)織紅細(xì)胞0.55%、白細(xì)胞計(jì)數(shù)7.48×109/L、嗜酸性粒細(xì)胞0.3%，血小板計(jì)數(shù)284×109/L；

血生化 白蛋白21.7 g/L、球蛋白26.1 g/L，尿素氮23.8 mmol/L、SCr 513.6 μmol/L、尿酸 414 μmol/L、胱抑素C 4.45 mg/L，總二氧化碳 14.8 mmol/L、氯115.8 mmol/L、鉀、鈉正常、鈣 1.72 mmol/L、磷 1.84 mmol/L，總膽固醇10.54，三酰甘油2.72 mmol/L，肝功能正常。鐵代謝 血清鐵 7 μmol/L、總鐵結(jié)合力 9 μmol/L、不飽和鐵結(jié)合力 2 μmol/L?？崭蛊咸烟?.78 mmol/L；餐后2h葡萄糖8.1～10.6 mmol/L，糖化血紅蛋白 5.2%。腦鈉肽前體73.01 pmol/L，甲狀旁腺激素110 pg/ml。

免疫學(xué) 抗核抗體(ANA)滴度1∶ 1 024、抗dsDNA陰性；抗核抗體譜：抗組蛋白蛋白(AHA) +++、余陰性；抗β2-糖蛋白1(β2-GP1)抗體 24.63 RU/ml(參考值<20)；狼瘡抗凝物 1.21(參考值≤1.2)；抗心磷脂抗體譜、ANCA、抗GBM均陰性；抗C1q抗體陰性。抗磷酯酶A2受體(PLA2R)抗體陰性；抗1型血小板反應(yīng)蛋白7A域(THSD7A)抗體40.2 ng/ml(參考值<60 ng/ml)。

淋巴細(xì)胞免疫分型 CD3+842個(gè)/μl、CD4+624個(gè)/μl、CD8+219個(gè)/μl、CD19+56個(gè)/μl、CD20+57個(gè)/μl。

體液免疫 IgG、IgA、IgM、IgE、IgG4、ASO、RF均正常；補(bǔ)體 C3 1.04 g/L、C4 0.377 g/L。

其他 腫瘤標(biāo)志物陰性。

輔助檢查

腎臟超聲 左腎106 mm×48 mm×53 mm，右腎99 mm×45 mm×50 mm，腎皮質(zhì)厚度正常，皮質(zhì)回聲正常，皮髓界限清楚，集合系統(tǒng)正常。左腎上極見一大小約44×47 mm類圓形無回聲區(qū)，右腎中極見一大小約6×6 mm類圓形無回聲區(qū)。

胸部CT (1)右肺中葉結(jié)節(jié)，考慮纖維硬結(jié)；右肺下葉小肺大皰。(2)雙側(cè)胸腔少量積液。(3)主動(dòng)脈及冠狀動(dòng)脈粥樣硬化。(4)縱隔多發(fā)小淋巴結(jié)。

腹部CT (1)腹盆腔多發(fā)滲出積液。(2)雙側(cè)腎周筋膜增厚。(3)肝內(nèi)多發(fā)囊腫。(4)腹壁軟組織水腫。(5)雙側(cè)胸腔積液。

心電圖 竇性心動(dòng)過速，102次/min。

心臟彩超 EF 65%，輕度主動(dòng)脈瓣反流。

血管超聲 雙下肢動(dòng)脈硬化伴斑塊形成。

腎活檢病理

免疫熒光 IgG++、C3++，IgG1++、IgG2+、IgG3+、IgG4++，κ輕鏈+、λ輕鏈+，呈顆粒狀彌漫分布于血管袢，IgM+，呈顆粒狀彌漫分布于系膜區(qū)及血管袢(圖1A、B)。腎組織PLA2R染色陰性。

光鏡 2/16腎小球球性廢棄，余腎小球體積增大，毛細(xì)血管袢僵硬，多個(gè)球袢略皺縮。PASM-Masson：腎小球上皮側(cè)少量嗜復(fù)紅物沉積，偶見“釘突”形成。腎小管間質(zhì)輕度慢性病變基礎(chǔ)上中度急性病變，多灶性腎小管上皮細(xì)胞扁平、刷狀緣脫落，小灶性腎小管上皮細(xì)胞濁腫、顆粒變性，管腔見少量蛋白管型、細(xì)胞管型，間質(zhì)增寬、纖維化+，少量單個(gè)核細(xì)胞浸潤，偶見中性粒細(xì)胞。小葉間動(dòng)脈內(nèi)膜增厚，小動(dòng)脈節(jié)段透明變性，累及入球小動(dòng)脈(圖1C～E)。

免疫組化 腎間質(zhì)浸潤細(xì)胞分類計(jì)數(shù)CD4+100 個(gè)/mm2、CD8+136 個(gè)/mm2、B細(xì)胞 20 個(gè)/mm2，CD68+100 個(gè)/mm2、CD138+0。

電鏡 上皮側(cè)少量散在高密度電子致密物分布，系膜區(qū)偶見散在電子致密物分布。腎小球足細(xì)胞足突廣泛融合(>90%)，胞質(zhì)少量微絨毛化，胞質(zhì)內(nèi)見吞噬性溶酶體(圖1F)。

病理診斷：(1)腎小球膜性病變Ⅰ期；(2)腎小管間質(zhì)急性損傷。

圖1 腎活檢病理改變A、B：免疫熒光 IgG++、C3++，呈顆粒狀彌漫分布于血管袢(IF，×400)；C：血管袢皺縮、包囊腔擴(kuò)大(↑)，腎小管間質(zhì)急性病變(↑)(PAS，×100)；D：部分腎小球體積增大，毛細(xì)血管袢僵硬，上皮側(cè)嗜復(fù)紅物沉積(見局部放大)(PASM-Masson，×400)；E：小葉間動(dòng)脈內(nèi)膜增厚，動(dòng)脈透明變性(↑)(PAS，×400)；F：血管袢上皮側(cè)少量、腎小球系膜區(qū)偶見散在電子致密物分布(見局部放大)(EM)

診斷分析和診療經(jīng)過患者為81歲老年男性，長期高血壓和痛風(fēng)病史，長期口服NSAID治療，但近年多次體檢腎功能穩(wěn)定、尿檢陰性。此次在口服醋氯芬酸后突發(fā)腎臟損傷，表現(xiàn)為超大量蛋白尿伴少量鏡下血尿，低白蛋白血癥，尿量減少伴SCr進(jìn)行性升高，ANA、AHA高滴度陽性，抗β2-GP1抗體和狼瘡抗凝物輕度升高，但補(bǔ)體正常。病程中無典型的面部皮疹、關(guān)節(jié)痛、光過敏、不規(guī)則發(fā)熱等表現(xiàn)。

入院后囑停用醋氯芬酸?；颊吣蛄可?、水腫嚴(yán)重，SCr、尿素氮顯著升高，予日間連續(xù)性腎臟替代治療(CRRT)7次(5月26日～6月10日)穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境。5月26日開始予潑尼松片30 mg/d口服；輔以依諾肝素4 000 U/d皮下注射預(yù)防靜脈血栓形成、控制血壓、糾正貧血等對(duì)癥支持治療；患者尿量逐漸增加、SCr下降(圖2)。為明確腎臟病理特點(diǎn)和腎臟損傷原因，6月12日行腎穿刺活檢。6月18日出院前復(fù)查尿蛋白水平、自身抗體滴度均顯著下降(表1)，予潑尼松片減量至20 mg/d。

圖2 病程期間尿量及血清肌酐變化CRRT：連續(xù)性腎臟替代治療

腎臟病理示腎小球膜性病變，免疫熒光示IgG、C3沉積于腎小球血管袢，以IgG1和IgG4最強(qiáng)，但腎組織PLA2R染色陰性，結(jié)合血清抗PLA2R抗體以及抗THSD7A抗體均陰性，高度提示為繼發(fā)性MN(membranous nephropathy，MN)。患者病程中未查及腫瘤、病毒感染、重金屬中毒相關(guān)證據(jù)，不支持這些常見因素導(dǎo)致的繼發(fā)性MN，結(jié)合ANA、AHA高滴度陽性，需重點(diǎn)排除狼瘡性腎炎V型。老年男性狼瘡性腎炎并非罕見，但患者除腎臟損害之外，無皮膚黏膜、關(guān)節(jié)、血液和心臟等系統(tǒng)明顯受累，其他自身抗體陰性(包括抗ds-DNA抗體、抗Sm抗體)、補(bǔ)體C3、C4持續(xù)正常，不支持系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)的診斷。此外，狼瘡性腎炎免疫熒光通常呈“滿堂亮”，C1q陽性對(duì)診斷有提示意義，常有特征性的小管-間質(zhì)部位沉積，此患者C1q為陰性、小管-間質(zhì)未見免疫復(fù)合物，不符合典型的狼瘡性腎炎特點(diǎn)。

患者在服醋氯芬酸緩釋片(累積9.6g)3個(gè)月后出現(xiàn)急性腎臟損傷(AKI)伴ANA、AHA高滴度陽性，在停用醋氯芬酸和加用中等劑量糖皮質(zhì)激素治療后腎臟損害和自身抗體滴度均明顯改善，支持藥物性狼瘡(drug-induced lupus,DIL)診斷，其腎小球膜性病變和急性腎小管間質(zhì)病變考慮與醋氯芬酸相關(guān)；其輕度慢性病變和動(dòng)脈硬化考慮與長期高血壓以及老年腎臟退行性病變相關(guān)。

最后診斷(1)藥物(醋氯芬酸)相關(guān)的狼瘡樣病癥及腎臟損害；①急性腎損傷3期；②繼發(fā)性MN；(2)痛風(fēng)；(3)高血壓病3級(jí)(極高危)

長期隨訪出院后逐漸減停激素。1月后(7月17日)門診查尿蛋白降至 0.63 g/24h，尿糖陰性，SCr 105.2 μmol/L，ANA 1∶ 128、AHA陰性，潑尼松片逐漸減量并于2月內(nèi)減停。監(jiān)測腎功能恢復(fù)，尿蛋白、自身抗體持續(xù)陰性(表1)。

表1 實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)指標(biāo)隨訪表

討 論

狼瘡樣綜合征與藥物性狼瘡狼瘡樣綜合征是指未診斷SLE的患者由于多種原因引起ANA陽性和至少一種SLE的臨床表現(xiàn)的綜合征，致病因素祛除后癥狀可消失。藥物導(dǎo)致的狼瘡樣綜合征(DIL)，是由環(huán)境因素在具有遺傳易感性的個(gè)體中引發(fā)自身免疫現(xiàn)象的一個(gè)范例。目前已知有80多種藥物可導(dǎo)致DIL，NSAID導(dǎo)致的狼瘡樣綜合征也屢見不鮮[1-3]，雙氯芬酸、布洛芬、對(duì)氨基水楊酸、保泰松、美沙拉嗪等均有報(bào)道。醋氯芬酸是雙氯芬酸的升級(jí)產(chǎn)品，在化學(xué)結(jié)構(gòu)上比雙氯芬酸多一個(gè)羧基，均為COX-2傾向性抑制劑。醋氯芬酸在體內(nèi)代謝過程中少部分(12.9%±10.3%)轉(zhuǎn)化成雙氯芬酸原型，其他的代謝中間體和終末產(chǎn)物基本相同[4]。此病例在服用醋氯芬酸3個(gè)月后出現(xiàn)腎病綜合征(NS)伴AKI以及血清ANA、AHA高滴度陽性，需警惕醋氯芬酸誘發(fā)的DIL。

目前尚無DIL特異性診斷標(biāo)準(zhǔn)，滿足以下條件可支持診斷[2]：(1)既往無SLE病史；(2)有持續(xù)服用(至少1個(gè)月)可能誘發(fā)DIL的藥物史；(3)用藥過程中出現(xiàn)典型的狼瘡臨床表現(xiàn)和血清學(xué)改變；(4)停藥后臨床癥狀可緩解，血清學(xué)異常也可好轉(zhuǎn)甚至恢復(fù)正常；(5)再次服藥可使疾病復(fù)發(fā)。

DIL與SLE的臨床特點(diǎn)存在顯著差別[3]：(1)流行病學(xué)特點(diǎn)：DIL好發(fā)于老年人(>50歲)，男女發(fā)病率為1∶ 1，而SLE好發(fā)于育齡期女性，男女比例1∶ 9；(2)起病模式：DIL常突然起病，而SLE多為逐漸進(jìn)展；(3)臨床表現(xiàn)：DIL較SLE輕，主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)炎、胸膜炎和心包炎，部分有皮膚受累表現(xiàn)為盤狀紅斑，但腎臟、神經(jīng)系統(tǒng)和血液系統(tǒng)受累少見；(4)實(shí)驗(yàn)室檢查：DIL主要為ANA和AHA陽性，其AHA陽性率>90%，而抗ds-DNA抗體陽性率<5%，罕有抗Sm抗體陽性及低補(bǔ)體血癥；(5)預(yù)后：DIL具有可逆性，停用誘發(fā)藥物后臨床癥狀可逐漸消失，再次使用該藥后，癥狀又反復(fù)出現(xiàn)，而SLE呈慢性病程，病情易反復(fù)。雖然本例患者以腎臟損傷為突出表現(xiàn)，但其臨床特征更符合DIL的診斷標(biāo)準(zhǔn)，可以明確診斷為醋氯芬酸相關(guān)的DIL。迄今為止，尚未檢索到醋氯芬酸導(dǎo)致DIL的報(bào)告，此病例為首次報(bào)道。DIL被認(rèn)為是一種超敏反應(yīng)，T細(xì)胞功能紊亂是導(dǎo)致疾病發(fā)生的重要機(jī)制，然而每個(gè)藥物的特點(diǎn)各不相同[2-3]。NSAID導(dǎo)致自身抗體的具體機(jī)制目前尚不明確。

NSAID相關(guān)腎臟損傷NSAID導(dǎo)致的腎臟不良事件發(fā)生率僅為1%～5%[5]，但此類藥物應(yīng)用廣泛故臨床病例并不少見。NSAID相關(guān)腎臟損傷常見病理改變包括急性間質(zhì)性腎炎(AIN)、急性腎小管壞死(ATN)、慢性腎小管間質(zhì)腎病以及各種腎小球病變。不同NSAID導(dǎo)致的腎損害可不同，但可重疊出現(xiàn)。在各類腎損害中，急性者多見于AIN或與其他藥物[如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、利尿劑等]聯(lián)用時(shí)出現(xiàn)的腎前性AKI，慢性者常表現(xiàn)為各類腎小球病變導(dǎo)致的大量蛋白尿或腎病綜合征(NS)，以微小病變腎病(MCD)和MN報(bào)告較多。

Ravnskov[6]總結(jié)了文獻(xiàn)報(bào)道的97例NSAID相關(guān)腎臟損傷的臨床特點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)不同類型腎小球病變的患者接受NSAID治療時(shí)長不同，腎炎表現(xiàn)(尿蛋白<1 g/24h)患者平均為1.7月，MCD和MN分別為8.2月和39月；治療時(shí)長與腎小球免疫復(fù)合物沉積強(qiáng)度、足突融合程度和蛋白尿的水平成正比，與過敏反應(yīng)表現(xiàn)、間質(zhì)損傷和腎功能損害成反比。表現(xiàn)為MN者多合并風(fēng)濕性疾病(自身抗體陽性)。多數(shù)患者預(yù)后良好，72例患者停藥后，68例腎功能改善，其中 57例恢復(fù)正常。出現(xiàn)腎小球病變者以老年長期用藥者多見，常合并自身抗體陽性，細(xì)胞因子損傷是其主要機(jī)制(表2)。此病例出現(xiàn)狼瘡樣綜合征表現(xiàn)和腎小球膜性病變符合既往類似病例特點(diǎn)。Radford等[7]回顧總結(jié)了NSAID相關(guān)MN的特點(diǎn)，13例患者以中老年為主(平均年齡55歲)，發(fā)病前中位用藥時(shí)間為43周(4周～3年)，其中92%表現(xiàn)為NS，平均尿蛋白高達(dá)10.2 g/24h，所有患者均無皮疹、發(fā)熱等過敏表現(xiàn)，大部分患者停藥后蛋白尿迅速減少。這些患者服用的藥物有雙氯酚酸、非諾洛芬,布洛芬,萘布美酮，萘普生和托米汀?；仡櫸墨I(xiàn)還見酮洛芬和舒林酸導(dǎo)致的MN報(bào)道，這樣5大類NSAID導(dǎo)致的MN都有報(bào)道。這些不同藥物均可導(dǎo)致MN表明其機(jī)制可能涉及NSAID對(duì)炎癥介質(zhì)的共同藥理作用。藥物導(dǎo)致的MN和特發(fā)性MN在病理特點(diǎn)上無法鑒別，更多的需要結(jié)合患者的用藥史以及其他臨床特點(diǎn)來判斷。作者提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：(1)服用常規(guī)劑量NSAID后出現(xiàn)NS表現(xiàn)；(2)除外其他已知的導(dǎo)致MN的繼發(fā)因素；(3)停用NSAID后NS迅速緩解，且隨訪期間無蛋白尿復(fù)發(fā)。此病例臨床特征與文獻(xiàn)報(bào)道NSAID相關(guān)MN基本一致，符合診斷標(biāo)準(zhǔn)，醋氯芬酸相關(guān)MN診斷成立。NSAID導(dǎo)致MN的具體機(jī)制尚不不明確。有學(xué)者提出，藥物導(dǎo)致MN的機(jī)制可能涉及機(jī)體對(duì)治療藥物或其代謝產(chǎn)物的免疫反應(yīng)，其中最合理的解釋是陽離子藥物衍生抗原穿過腎小球基底膜種植在上皮側(cè)，與循環(huán)中針對(duì)這些抗原的抗體結(jié)合[2]，類似于牛血清白蛋白導(dǎo)致的兒童MN[8]。

表2 非甾體消炎藥相關(guān)腎小球病變與間質(zhì)性腎炎特點(diǎn)比較[6]

NSAID導(dǎo)致AKI的主要危險(xiǎn)因素有CKD基礎(chǔ)、容量丟失， NS等疾病引起的有效動(dòng)脈血容量不足等。利尿劑、ACEI/ARB以及鈣調(diào)磷酸酶抑制劑等藥物可增加NSAID誘發(fā)AKI的風(fēng)險(xiǎn)；高齡也是AKI的重要危險(xiǎn)因素[9]。研究發(fā)現(xiàn)具有高選擇性環(huán)氧化酶2抑制作用的非選擇性NSAID(如雙氯芬酸等)誘發(fā)AKI風(fēng)險(xiǎn)更高[10]。NSAID導(dǎo)致AKI的機(jī)制還未完全闡明，可能與以下因素有關(guān)[6]：(1)抑制前列腺素合成，腎臟局部血管舒張因子減少，繼而導(dǎo)致腎血管收縮、腎血流量減少；(2)抑制腎小管細(xì)胞酶活性，產(chǎn)生直接腎小管毒性作用；(3)髓質(zhì)小血管硬化，導(dǎo)致腎乳頭壞死；(4)藥物與腎臟抗原結(jié)合或者直接充當(dāng)抗原與抗體結(jié)合后沉積于腎間質(zhì)而引起AIN。此病例腎功能損害嚴(yán)重，可能與以下多個(gè)因素有關(guān)：高齡，基礎(chǔ)高血壓和高尿酸血癥所致慢性腎臟病變，服用了高度選擇性環(huán)氧化酶2抑制劑(醋氯芬酸)。其腎活檢病理示腎小管間質(zhì)以急性病變?yōu)橹?，伴輕度慢性病變、動(dòng)脈硬化，間質(zhì)少量炎性浸潤細(xì)胞但以淋巴單核細(xì)胞為主，提示腎小管間質(zhì)損傷以缺血以及直接腎小管毒性為主，不支持急性間質(zhì)性腎炎診斷。因?yàn)槟I活檢是在糖皮質(zhì)激素治療18d后進(jìn)行，此時(shí)患者病情已有所改善，在疾病早期是否合并AIN不得而知。

小結(jié)：本文首次報(bào)道了一例醋氯芬酸導(dǎo)致的狼瘡樣病癥及急性腎損傷的典型病例，充分說明了NSAID不良反應(yīng)的復(fù)雜性，尤其是其腎臟損傷臨床表現(xiàn)的多樣性。臨床醫(yī)生在診療過程中須仔細(xì)詢察用藥史，認(rèn)真分析藥物與疾病發(fā)生發(fā)展之間存在的可能聯(lián)系，以提高診治水平。