狼瘡性腎炎伴狼瘡心肌炎的臨床及心臟磁共振特征

董建華 羅 松 許書添 李世軍 張龍江 胡偉新

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)是一種多系統(tǒng)受累的自身免疫性疾病，腎臟和心臟均是常見的受累器官。狼瘡心肌炎(lupus myocarditis，LM)是免疫復合物介導的心肌組織炎癥和心肌損傷，LM臨床表現(xiàn)多不典型，輕者可無明顯癥狀，重者出現(xiàn)心力衰竭、心源性休克和房室傳導阻滯等，甚至猝死[1]。目前LM診斷多依據(jù)臨床癥狀、心肌肌鈣蛋白(cTn)、心電圖(EKG)和超聲心動圖(UCG)，但缺乏特異性且敏感性低。嚴重LM出現(xiàn)心力衰竭時，心輸出量減少致腎靜脈壓增高、腎淤血和腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)激活，可引起AKI；而狼瘡性腎炎(lupus nephritis，LN)發(fā)生AKI時，也可因容量負荷過重導致心力衰竭[2]；表現(xiàn)為繼發(fā)性心腎綜合征，而臨床多忽略LM因素，故早期準確診斷LM，評估心肌損傷程度尤為重要。心肌磁共振(CMR)是判斷心肌損傷的主要方法，縱向弛豫時間定量成像(T1-Mapping)作為新型CMR成像技術可以提高診斷敏感性[3]。本文旨在探討LM伴LN患者的臨床表現(xiàn)、治療和預后，以及CMR尤其是T1-Mapping技術在LM早期診斷中的應用。

對象和方法

研究對象選取2016年10月至2019年3月間在國家腎臟疾病臨床醫(yī)學研究中心住院的LM伴LN患者66例。患者均符合1997年美國風濕病學會SLE診斷標準[4]，存在腎臟損害臨床表現(xiàn)。LM納入依據(jù)：①呼吸困難、胸痛、心悸等臨床癥狀；②cTn I或T>0.1 ng/ml；③EKG異常：竇性心動過速、ST-T改變、Q-T間期延長、期前收縮，或傳導阻滯等；④UCG：左心室擴大、心室壁運動異常、心室壁增厚，或左室射血分數(shù)(LVEF)<50%[1]；⑤CMR符合2009年美國心臟病學會Lake-Louise標準[5][CMR至少包括以下兩個表現(xiàn)：心肌局灶性或全壁性T2加權(quán)像(T2WI)高信號、早期強化(early gadolinium enhancement，EGE)、或延遲強化(late gadolinium enhancement，LGE)]；⑥左心室T1-Mapping值>1 370 ms(T1值>正常人群T1平均值+2×標準差可診斷LM[6]，20例正常人T1值1 250±60 ms)；滿足①或②或③，及④或⑤或⑥，并排除冠心病、高血壓、病毒性感染等因素引起的心肌炎或心肌病，可診斷LM。

臨床及實驗室指標患者年齡、性別、SLE病程、狼瘡疾病活動性指數(shù)(SLE-DAI)、臨床癥狀及體征、治療方案。血常規(guī)、血清肌酐(SCr)、cTn I和T、N端腦利鈉肽前體(NT-proBNP)、ANA、A-dsDNA、抗磷脂抗體、補體、尿蛋白定量和EKG。

UCG檢查采用GE Vivid E9超聲機行UCG檢查，觀察心腔大小、心室壁運動和厚度，評價心臟舒張功能和瓣膜功能，及心包積液情況，計算UCG-LVEF。

CMR及T1-mapping檢查采用西門子3.0T MAGNETOM Trio Tim核磁共振成像設備，應用SE序列、true FISP序列和SSEP-MOLLI序列掃描左心室基底段至心尖段在內(nèi)的左心室短軸、長軸和二腔、四腔心層面，完成心臟電影成像，采集T2WI、T1-Mapping圖像。增強掃描時高壓注射器以5 ml/s速率注射釓噴酸葡胺0.1 mmol/kg，應用Turbo FLASH序列和PSIR序列掃描，采集EGE和LGE圖像。MRI數(shù)據(jù)傳入后處理工作站。首先軟件自動計算并輸出MRI-LVEF，然后閱讀圖像進行定性分析，確定是否存在T2WI高信號、EGE和LGE。定量分析T1-Mapping圖像，分別獲取左心室基底段、中間段和心尖段層面T1值，左心室T1值為3層圖像心肌T1值的平均值。

相關定義急性腎損傷(AKI)和慢性腎臟病(CKD)診斷及分期依據(jù)改善全球腎臟病預后組織(KDIGO)指南[7-8]。LN腎臟病理類型參照2003年ISN/RPS分型標準[9]。血栓性微血管病(thrombotic microangiopathy，TMA)滿足臨床表現(xiàn)(溶血性貧血、血小板減少、腎功能不全、發(fā)熱及神經(jīng)精神異常)[10]，和/或腎臟病理改變(腎小球毛細血管袢內(nèi)血栓，小動脈血栓、纖維素樣壞死、內(nèi)膜黏液樣增厚、及“蔥皮樣”改變)[11]。

隨訪截止時間至2019-09-01，LM發(fā)病1個月后至少復查UCG 1次，部分復查平掃T1-mapping。心功能改善指心臟超聲LVEF恢復(升至50%以上)。腎功能恢復指SCr恢復正?；蛏摺?5%基線值，或SCr下降雖未達到上述水平，但隨訪期內(nèi)擺脫透析。

統(tǒng)計方法所有數(shù)據(jù)均采用IBM《SPSS 20》軟件進行統(tǒng)計分析和處理。若計量資料服從正態(tài)分布，以均數(shù)±標準差表示，兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；若計量資料不服從正態(tài)分布，以四分位間距表示，兩組間比較采用秩和檢驗(Kruskal-Wallis H檢驗)。計數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用卡方檢驗。將有統(tǒng)計學差異的指標納入Logistic回歸行多因素分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

一般資料所有患者狼瘡活動，SLE-DAI 18±6分。除心臟和腎臟損傷外，62例(93.9%)有血液系統(tǒng)損傷[其中貧血62例(93.9%)，血小板減少34例(51.5%)，白細胞減少19例(28.8%)]，中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷16例(24.2%)。皮膚、漿膜和關節(jié)受累分別為40例(60.6%)、28例(42.4%)和29例(43.9%)。31例(47.0%)血清A-dsDNA陽性，16例(24.2%)抗磷脂抗體陽性，64例(97.0%)血清補體降低。38例(57.6%)合并臨床TMA表現(xiàn)。

腎臟損傷患者均存在不同程度蛋白尿，55例(83.3%)符合腎病綜合征，中位尿蛋白定量3.22(1.45,6.16)g/24h，63例(95.5%)尿潛血陽性。中位SCr 235(117,514)μmol/L，55例(83.3%)存在AKI(其中AKI 1期4例、2期6例、3期33例和A on C 12例)，42例(63.6%)需要腎臟替代治療(RRT)，僅9例腎功能正常。46例腎活檢，病理類型Ⅳ型及Ⅳ+Ⅴ型共39例(84.8%)，Ⅲ型3例，Ⅴ+Ⅲ型2例和Ⅴ型1例，24例(52.2%)表現(xiàn)為腎臟TMA。

心臟損傷心臟損傷臨床表現(xiàn)見表1。呼吸困難最為常見(75.8%)，其次為心悸和胸痛，15例無明顯癥狀。心功能NYHA Ⅳ級23例(34.8%)，Ⅲ級19例(28.8%)，Ⅰ 級15例(22.7%)和 Ⅱ 級9例(13.6%)。22例(33%)以LM為首發(fā)癥狀。89.4%患者血清 NT-proBNP水平升高，68.2%EKG異常，22.7% cTn升高。

UCG顯示48.5%患者左心室增大，僅22.7%心室壁增厚，21.2%患者顯示左室壁運動異常和UCG-LVEF<50%。74.2%伴心臟瓣膜反流，其中47例二尖瓣反流、26例主動脈瓣反流和10例三尖瓣反流。65.2%伴心包積液。41例(62.1%)符合UCG的LM診斷標準。

63例行CMR檢查(表2)，LVEF<50%檢出率明顯高于UCG(54.0%vs21.2%，P<0.001)。31例(49.2%)符合Lake-Louise標準。CMR T1-Mapping顯示49例(77.8%)T1 值>1 370 ms(1 329～1 621 ms，平均1 436±74 ms)，符合LM診斷。T1-Mapping診斷LM的陽性率顯著高于Lake-Louise標準(P=0.001)和UCG診斷標準(P=0.034)。15例無癥狀患者中11例T1 值>1 370 ms，符合T1-Mapping標準。

腎臟與心臟損傷間的聯(lián)系根據(jù)患者是否存在AKI分為AKI組合非AKI兩組，發(fā)現(xiàn)AKI組血NT-proBNP水平、左心室基底段和中間段T1值，呼吸困難和心包積液比例顯著高于非AKI組，而CMR-LVEF顯著低于非AKI組(表1、2)。將上述指標納入Logistic回歸分析，左心室中間段T1值高(OR=1.017，95%CI 1.004～1.030，P=0.009)是LN伴LM患者發(fā)生AKI的獨立危險因素。

治療與預后所有患者均接受激素治療，60例(90.9%)甲基潑尼松龍靜脈沖擊，續(xù)以口服激素聯(lián)合嗎替麥考酚酯、他克莫司、環(huán)磷酰胺或硫唑嘌呤等免疫抑制劑治療。24例(36.4%)接受丙種球蛋白和血漿置換治療。

2例患者失訪，中位隨訪時間7.5(3,18.8)個月，2例死于感染(重癥肺部感染和膿毒癥休克)。56.4%(31/55)AKI患者腎功能完全或部分恢復，42例RRT患者中21例(50%)擺脫RRT治療。

59例血清NT-proBNP升高者均下降，其中41例(69.5%)降至正常。UCG-LVEF下降者，3例LVEF未恢復正常，而1例LVEF正常者轉(zhuǎn)為慢性心功能不全。9例復查CMR中7例T1值降至正常范圍(圖1)，2例T1值未恢復者屬于上述UCG-LVEF未恢復者。

表1 LM患者心臟損害的臨床表現(xiàn)和超聲心動圖特點

表2 LM患者心臟磁共振的特征

圖1 心臟磁共振T1-Mapping圖像(左心室基底部)動態(tài)觀察A：2017-03-03 T1值1 550±23 ms；B：2017-08-07 T1值1 350±31 ms；C：2017-11-04 T1值1 221±18 ms;T1-Mapping:縱向馳豫時間定量成像

討 論

本研究分析了患者LM伴LN患者的臨床表現(xiàn)及預后，探討CMR在LM診斷中的應用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)LM患者的心、腎功能均損傷嚴重，經(jīng)過積極治療，心功能改善顯著，但是腎臟預后較差。本研究是目前為止最大樣本的LM伴LN的病例總結(jié)。

SLE可同時累及多個器官，臨床報道LN合并LM的發(fā)病率在33.3%～ 95%[12-17]。Du等[16]報道28例LM患者中67.9%合并LN，腎臟病理類型以Ⅲ或Ⅳ為主。本研究中LN患者腎臟病理也以增殖性病變?yōu)橹鳎?2.2%合并腎臟TMA病變，腎功能損傷嚴重，AKI發(fā)生率高達83.3%，半數(shù)以上需要RRT。LM臨床癥狀多不典型，輕者可無明顯癥狀，免疫抑制治療后往往很快緩解，容易被忽略；重者可表現(xiàn)為心力衰竭、心源性休克等，可危及生命[12-13]。本研究中觀察LM的臨床上以呼吸困難最常見，心功能損傷嚴重，以NYHA Ⅳ級和Ⅲ級為主，與既往LM研究報道一致[12-14]。

Lake-Louise診斷急性心肌炎的敏感度為78%、特異度為88%，但標準的制定主要基于病毒性心肌炎(viral myocarditis，VM)[18]。Mavrogeni等[19]對20例疑似LM患者和40例VM患者進行比較，發(fā)現(xiàn)Lake-Louise診斷LM和VM的陽性率分別為80%和87.5%。本研究中符合Lake-Louise標準的LM僅占49.2%，可能與以下因素有關：(1)CMR掃描時間長，需要患者平臥位和呼吸配合，故CMR多在LM患者經(jīng)治療后病情平穩(wěn)時進行。LM經(jīng)過激素、丙種球蛋白和血漿置換等治療后，心肌病變減輕，導致CMR檢查陽性率下降。(2)心肌病變需要達到一定的程度才可能在CMR成像上表現(xiàn)出來，太小的病變由于空間分辨力有限及心臟掃描過程中心臟搏動及呼吸運動等因素可能造成偽影而顯示不佳。(3)T2WI、EGE和LGE均為定性指標，診斷基于病變區(qū)域與正常心肌信號強度對比，故對彌漫性病變的診斷存在不足。

T1-Mapping是一種新近發(fā)展起來的識別心肌炎癥、水腫和纖維化病變的敏感技術，通過直接測量心肌組織T1值，可定量評估心肌局部及彌漫性病變。本研究中平掃T1值診斷LM的陽性率為77.8%，明顯高于UCG(62.1%)和Lake-Louise標準(49.2%)，T1-Mapping對無癥狀LM的檢出率亦達到73.3%，可見T1-Mapping技術診斷LM的敏感度高。而復查T1值下降者心功能預后良好，而未恢復者均進展為慢性心功能不全，提示T1-Mapping技術可能也是LM治療反應重要的預測因素。Hinojar等[20]觀察46例健康人群T1值1 057±23 ms，76例SLE患者T1值1 176±55 ms，其中T1值診斷LM的陽性率為71%，而符合Lake-Louise標準的僅29%；其中14例LM患者在免疫強化治療后，T1值明顯下降。

本組LM病例心功能損傷嚴重，尤其是合并AKI者，但經(jīng)積極治療后，心功能預后良好，僅4例進展為慢性心功能不全。隨訪期間2例死亡，但非死于心源性因素。Thomas等[15]報道29例LM患者中3例死亡，均行體外膜肺氧合治療。Tanwani等[17]報道30例LM患者中7例死亡，其中6例死于心臟嚴重損傷。但本組病例的腎臟損傷恢復較差，需要RRT的患者中僅50%患者治療后擺脫了透析。雖然本組患者半數(shù)存在腎臟TMA，可能影響腎臟功能恢復，但我們的研究發(fā)現(xiàn)血漿置換治療可以有效改善腎功能。王悅至[21]等報道免疫抑制聯(lián)合血漿置換治療LN伴TMA患者能增加近期擺脫RRT患者的比例，顯著改善有嚴重腎功能損傷患者的遠期腎臟存活率。陳文萃[8]等報道20例以腎小球TMA為特征的SLE腎損傷患者，強化免疫治療后均可擺脫透析。本組病例僅36.4%患者接受了血漿置換治療，可能與腎臟預后差有關?？梢姲橛蠰M的LN患者的腎臟預后差，需要更加積極地治療。同時，還需要進一步分析心臟損傷對腎臟預后造成的影響，尋找對策，才能改善腎臟預后。

本研究屬于觀察性研究，存在一定局限性。僅部分患者隨訪期復查CMR，而UCG-LVEF敏感度較MRI-LVEF差，故以UCG-LVEF作為心臟預后指標時，對心臟的預后判斷存在一定局限性。

小結(jié)：合并AKI的LM患者心臟損傷指標更為嚴重，治療后心臟損傷恢復較好，但腎臟預后差，需要早期診斷和積極治療；應用CMR T1-Mapping技術可提高LM早期診斷的敏感度。