乙二醇和苯胺合成吲哚及其衍生物的研究進(jìn)展

成 斌

（山西省產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)督檢驗(yàn)研究院，山西 太原 030032）

近年國(guó)內(nèi)乙二醇產(chǎn)業(yè)發(fā)展迅速，已出現(xiàn)供大于求的局面，且乙二醇的下游用途單一，約92%用于聚酯生產(chǎn)，因此非常有必要針對(duì)乙二醇的下游精細(xì)化開(kāi)展相關(guān)基礎(chǔ)和應(yīng)用研究。吲哚及其衍生物是乙二醇下游產(chǎn)品的典型代表之一。吲哚被稱(chēng)為“雜環(huán)之王”，是自然界中分布最廣的雜環(huán)化合物之一，其骨架不僅在生物系統(tǒng)和藥物研究方面具有重要應(yīng)用[1-4]，而且在食品、染料、香料、農(nóng)藥及熒光探針等領(lǐng)域也廣泛應(yīng)用[5-8]。此外，吲哚與許多受體之間都存在較強(qiáng)的親和力，被稱(chēng)為“優(yōu)勢(shì)結(jié)構(gòu)”。因此，關(guān)于吲哚及其衍生物的合成及應(yīng)用研究一直是熱點(diǎn)課題[9]。

1 吲哚及其衍生物的合成方法

自1883年Fischer首次采用丙酮酸1-甲基苯腙在乙醇和鹽酸條件下合成吲哚以來(lái)，經(jīng)過(guò)130多年的發(fā)展，吲哚及其衍生物的合成方法得到了不斷拓展，主要包括 Fischer 合成法、苯胺衍生物合成法、硝基苯衍生物合成法等[10-11]，合成反應(yīng)通式如圖1所示。

圖1 吲哚及其衍生物的合成路線

在上述合成方法中苯胺衍生物合成法因具有原料來(lái)源廣、反應(yīng)收率高、反應(yīng)條件易控制等特點(diǎn)而倍受關(guān)注。

1.1 苯胺和炔烴體系

2015 年Kuo等[12]發(fā)現(xiàn)苯胺、苯醌、炔烴在可見(jiàn)光和CuCl作用下，于室溫反應(yīng)合成單一立體選擇性的吲哚衍生物（如圖2）。該法雖反應(yīng)條件溫和，但由于其反應(yīng)原料復(fù)雜未能得到有效地應(yīng)用。

圖2 苯胺、苯醌與炔烴合成吲哚的反應(yīng)方程式

2016 年Wang等[13]報(bào)道了用不同修飾的硝基化合物與炔進(jìn)行氧化還原中性環(huán)化合成吲哚衍生物的方法（圖3），第一次通過(guò)鈷催化C-H活化合成吲哚，經(jīng)C-H/N-O官能化反應(yīng)證明二價(jià)鈷離子催化劑在烷基環(huán)化反應(yīng)中具有廣泛的應(yīng)用前景，鈷催化吲哚合成的反應(yīng)具有良好的官能團(tuán)耐受性和獨(dú)特的非對(duì)稱(chēng)烷基環(huán)化區(qū)域選擇性。

圖3 硝基化合物與炔烴合成吲哚的反應(yīng)方程式

2016 年Liang等[14]證明了鈷（Ⅲ）在N-亞硝基苯胺與炔烴直接合成N-取代吲哚反應(yīng)（如圖4）中的獨(dú)特區(qū)域選擇性和反應(yīng)性。該法實(shí)現(xiàn)了 N-亞硝基苯胺與炔的高效直接鈷催化環(huán)化反應(yīng)，為合成各種 N-取代吲哚提供了有效途徑。首次證明了鈷（Ⅲ）在N-亞硝基苯胺與炔烴直接環(huán)合反應(yīng)中具有的獨(dú)特區(qū)域選擇性和反應(yīng)活性，機(jī)理研究表明，可協(xié)調(diào)金屬去質(zhì)子化機(jī)制的C-H活化是可逆的。由于地球上有豐富的鈷資源，且亞硝基共價(jià)鍵的多樣性及該方法優(yōu)異的區(qū)域選擇性，所以該合成方法具有較高的實(shí)用價(jià)值。

圖4 N-亞硝基苯胺與炔烴合成N-取代吲哚的反應(yīng)方程式

2017 年Watanabe等[15]報(bào)道了釕催化烷基化苯胺環(huán)異構(gòu)化合成3-取代吲哚，反應(yīng)由1,2-位碳遷移形成的二取代乙烯基釕絡(luò)合物催化合成（如圖5）。該絡(luò)合物催化劑的合成條件非常溫和，其初始材料包括內(nèi)炔、[CpRuCl(dppe)]及NaBArF4（ArF＝3,5-(CF3)2C6H3）。該法的優(yōu)點(diǎn)在于反應(yīng)溫度較低（110℃）、反應(yīng)時(shí)間短及收率較高（＞80%），缺點(diǎn)在于其催化劑的結(jié)構(gòu)復(fù)雜，在應(yīng)用方面較為困難。

圖5 烷基化苯胺環(huán)異構(gòu)化合成3-取代吲哚的反應(yīng)方程式

1.2 苯胺和環(huán)氧乙烷體系

1995 年Nishida等[16]報(bào)道了在常壓下使用固體催化劑Neobead P（A12O3/SiO2/Na2O＝88∶9∶3，質(zhì)量比）實(shí)現(xiàn)N-取代苯胺與環(huán)氧化合物在250～400℃進(jìn)行氣相反應(yīng)合成1-烷基取代吲哚（如圖6），繼續(xù)升高反應(yīng)溫度至 500～575℃，并通入水蒸氣和氫氣，則能夠使 1-烷基取代吲哚轉(zhuǎn)化為吲哚。該反應(yīng)與 1-烷基吲哚的氣相脫烷基化反應(yīng)相結(jié)合，為吲哚及其衍生物的制備提供了一種有效的方法，但其苛刻的反應(yīng)條件使其實(shí)際應(yīng)用受到限制。

圖6 N-取代苯胺與環(huán)氧化合物合成1-取代吲哚的反應(yīng)方程式

2003 年Cho等[17]報(bào)道了在催化量的釕及氯化錫（II）作用下，控制反應(yīng)溫度為180℃，苯胺與二惡烷中的環(huán)氧化物反應(yīng)以中等至良好的收率得到 2-取代吲哚（如圖7）。該團(tuán)隊(duì)在前人提出的 2-苯胺烷醇為釕催化苯胺和乙烯醇合成吲哚中間體的前提下進(jìn)行了兩組獨(dú)立實(shí)驗(yàn)，進(jìn)一步證實(shí)了2-苯胺烷醇在釕催化劑體系下與苯胺反應(yīng)生成吲哚。但該反應(yīng)的區(qū)域選擇性較低，故限制了其實(shí)際應(yīng)用。鑒于此，該團(tuán)隊(duì)把注意力轉(zhuǎn)移到金屬催化2-苯胺烷醇的原位形成路線，并用于吲哚骨架的構(gòu)建，揭示了由釕和氯化錫（Ⅱ）催化的苯胺開(kāi)環(huán)合成2-取代吲哚的區(qū)域選擇性方法。

圖7 苯胺與環(huán)氧化合物合成2-取代吲哚的反應(yīng)方程式

2014 年 Beller等[18]報(bào)道了使用釕催化苯胺和環(huán)氧化物合成吲哚的合成途徑（如圖8），該法使用[Ru3(CO)12]/dppf作為催化體系合成系列吲哚衍生物，收率較高且副產(chǎn)物為氫氣和水，原子利用率高。但該反應(yīng)所使用的催化體系的普遍適用性不高，需要添加不同的助劑或溶劑，使得應(yīng)用性降低。

圖8 苯胺與環(huán)氧化合物合成取代吲哚的反應(yīng)方程式

1.3 苯胺和乙二醇體系

由苯胺和乙二醇體系一步催化合成吲哚及其衍生物因具有反應(yīng)原料價(jià)廉、反應(yīng)步驟少、副產(chǎn)物無(wú)害且易分離（副產(chǎn)物為水和氫氣）等特點(diǎn)而倍受關(guān)注[19-33]。

1987 年Tsuji等[19]以RuCl2(PPh3)3為催化劑實(shí)現(xiàn)苯胺與乙二醇反應(yīng)合成吲哚，但收率極低（如圖9）。研究表明吲哚的收率受苯胺與乙二醇的摩爾比影響顯著。反應(yīng)于180℃下在二惡烷中進(jìn)行，具有自發(fā)的氫析出。

圖9 苯胺與乙二醇合成吲哚的反應(yīng)方程式

2010 年 Tursky等[20]報(bào)道了等摩爾量的苯胺和乙二醇在催化量下的[Cp*IrCl2]2/MsOH或 RuCl3·xH2O/膦（膦＝PPh3或xantphos）作用下合成2,3-二取代吲哚（如圖10）。該反應(yīng)無(wú)需任何添加劑，且僅有水和氫氣為副產(chǎn)物。甲基、甲氧基、氯和氟取代基的苯胺均可參與環(huán)反應(yīng)，間位取代苯胺對(duì)6-取代的吲哚具有良好的區(qū)域選擇性，而不對(duì)稱(chēng)的二醇對(duì)于在 2-位具有芳基或大烷基的吲哚異構(gòu)體具有優(yōu)異的區(qū)域選擇性。該法具有反應(yīng)簡(jiǎn)單、原子經(jīng)濟(jì)的優(yōu)點(diǎn)，但催化體系結(jié)構(gòu)復(fù)雜、價(jià)格昂貴限制了其實(shí)用性。

圖10 苯胺與乙二醇合成2,3-取代吲哚的反應(yīng)方程式

2013 年Zhang等[21]報(bào)道了一種新的高效雙核催化劑[Ru(CO)2(Xantphos)]2，該催化劑的核心元素為釕，再加入對(duì)甲苯磺酸（簡(jiǎn)稱(chēng)p-TSA或TsOH），通過(guò)雙組分催化劑的協(xié)同催化作用可使鄰位二醇和苯胺合成吲哚（如圖11）。與之前報(bào)道過(guò)的催化體系相比，該合成方法可在較短的反應(yīng)時(shí)間和較低的反應(yīng)溫度下生成吲哚類(lèi)產(chǎn)物。此外，一些耐高溫的底物也可以轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的產(chǎn)物。同時(shí)，不對(duì)稱(chēng)苯胺也可與鄰二醇反應(yīng)得到區(qū)域選擇性的產(chǎn)物，但該法存在催化體系的復(fù)雜性及反應(yīng)的經(jīng)濟(jì)性等問(wèn)題。

圖11 苯胺與鄰位二醇合成取代吲哚的反應(yīng)方程式

2016 年Lee等[22]報(bào)道了由釕和氫化物配合物催化苯胺與1-苯基-1,2-乙二醇合成吲哚衍生物的方法（如圖12）。該法以具有較高的區(qū)域選擇性，且不產(chǎn)生任何有毒的副產(chǎn)物。通過(guò)研究證明了陽(yáng)離子釕氫化物是苯胺與1,2-和 1,3-二醇脫水偶聯(lián)生成取代吲哚和喹啉產(chǎn)物的有效催化劑前體。該法的催化劑結(jié)構(gòu)復(fù)雜，且價(jià)格昂貴。

圖12 苯胺與1-苯基-1,2-乙二醇合成吲哚衍生物的反應(yīng)方程式

2018 年Ballesteros等[23]報(bào)道了由Pt/Al2O3、ZnO催化含取代基的苯胺和乙二醇合成吲哚及其衍生物的方法，以原料乙二醇作溶劑于175℃下反應(yīng)24 h，收率最高可達(dá)90%（圖13）。但該法以苯胺與乙二醇反應(yīng)合成吲哚的收率較低，使用的鉑金屬催化劑價(jià)格昂貴，且反應(yīng)副產(chǎn)物較多。

圖13 含取代基苯胺與乙二醇合成吲哚衍生物的反應(yīng)方程式

總結(jié)苯胺與乙二醇體系合成吲哚及其衍生物的方法可分為兩部分：一是從合成方法的角度進(jìn)行研究。該部分研究的主要特點(diǎn)為：1）反應(yīng)收率非常低[19,23]，甚至不反應(yīng)[21]（如圖14）；2）若在苯胺的氨基上引入給電子基（-CH3、-CH2CH3、-CH2Ph、-Ph等），或在氨基的鄰、間、對(duì)位引入給電子基（-CH3、-OCH3、-Ph、-F、-Cl等），或在乙二醇結(jié)構(gòu)中亞甲基上引入給電子基（-CH3、-CH2CH3、-Ph等），則能有效提高反應(yīng)收率，但得到的產(chǎn)物為吲哚衍生物；3）所用催化劑為釕系、銠系等貴金屬催化劑，結(jié)構(gòu)非常復(fù)雜，且價(jià)格十分昂貴，有時(shí)還需要加入配體。二是從合成工藝的角度進(jìn)行研究。該部分研究的主要特點(diǎn)為將銅、銀、銠等主催化劑負(fù)載在二氧化鈦等載體上，再添加其他助催化劑，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)吲哚的合成[24-33]，但存在反應(yīng)溫度高（350℃左右）、反應(yīng)器特殊（固定床或流化床）、催化劑易失活等問(wèn)題，而且大部分為氣液非均相反應(yīng)。

圖14 苯胺和乙二醇合成吲哚的方法

此外，還有其他關(guān)于以苯胺衍生物為原料合成吲哚的方法也被不斷開(kāi)發(fā)[34-36]（如圖15）。

圖15 其他合成吲哚及其衍生物的路線

上述合成吲哚及其衍生物方法中的催化體系均為多組分催化，最關(guān)鍵的是主催化劑結(jié)構(gòu)復(fù)雜，價(jià)格昂貴，同時(shí)大部分研究合成的產(chǎn)物為吲哚衍生物。

2 乙二醇和苯胺合成吲哚的反應(yīng)機(jī)理

綜上分析可發(fā)現(xiàn)以乙二醇和苯胺為原料合成吲哚的反應(yīng)在理論層面仍存在疑惑之處：為什么苯胺與乙二醇直接合成吲哚的反應(yīng)條件苛刻、收率非常低，甚至不反應(yīng)？而在苯胺氨基上引入給電子基，或在氨基的鄰、間、對(duì)位引入給電子基，或在乙二醇亞甲基上引入給電子基可有效提高吲哚衍生物的合成收率。

雖然已有相關(guān)文獻(xiàn)對(duì)乙二醇和苯胺為原料合成吲哚的反應(yīng)過(guò)程和機(jī)理進(jìn)行了研究（如圖16），且也初步證明了反應(yīng)經(jīng)歷脫水、脫氫的過(guò)程，但仍需深入研究，并進(jìn)一步探究：1）催化劑在反應(yīng)過(guò)程中的具體催化機(jī)理；2）反應(yīng)歷程是先脫水、后脫氫還是先脫氫、后脫水？3）先脫水、后脫氫或先脫氫、后脫水的反應(yīng)機(jī)理是什么？

圖16 苯胺和乙二醇合成吲哚的反應(yīng)過(guò)程及反應(yīng)機(jī)理

正如英國(guó)諾丁漢大學(xué)的C.J.Moody教授在展望吲哚的合成時(shí)指出[11]：從簡(jiǎn)單的苯胺和乙二醇制備吲哚很有吸引力，然而最大的限制是反應(yīng)溫度，高溫必將對(duì)工業(yè)設(shè)備和能源消耗有較高要求。盡管利用乙醇胺或者環(huán)氧化合物作為乙二醇的替代物，對(duì)溫度要求有所降低，然而原料的易得性又成為新的問(wèn)題。因此，如何降低反應(yīng)溫度實(shí)現(xiàn)吲哚的合成，將是今后該領(lǐng)域研究的重要方向。

3 結(jié)語(yǔ)及展望

目前煤制乙二醇的市場(chǎng)價(jià)約5 000元/噸，苯胺的市場(chǎng)價(jià)約6 500元/噸，而吲哚的市場(chǎng)價(jià)為10～12萬(wàn)元/噸，以乙二醇和苯胺為原料合成吲哚也具有一定的經(jīng)濟(jì)價(jià)值。鑒于國(guó)內(nèi)煤制乙二醇產(chǎn)量逐年大幅增加，且質(zhì)量指標(biāo)尚未達(dá)到生產(chǎn)聚酯的要求，針對(duì)乙二醇的高值精細(xì)轉(zhuǎn)化開(kāi)展研究具有重要的市場(chǎng)需求和經(jīng)濟(jì)意義。吲哚作為乙二醇下游產(chǎn)物之一，在生物、藥物、食品、染料、香料、農(nóng)藥等領(lǐng)域廣泛應(yīng)用。且以乙二醇和苯胺合成吲哚的反應(yīng)機(jī)理尚不明確，存在反應(yīng)溫度較高、催化劑失活嚴(yán)重、收率和選擇性有待提高等問(wèn)題，若能對(duì)以乙二醇和苯胺為原料合成吲哚的反應(yīng)進(jìn)行研究，并在進(jìn)一步闡明反應(yīng)機(jī)理的基礎(chǔ)上實(shí)現(xiàn)吲哚的高效合成，可為乙二醇的高值轉(zhuǎn)化提供有效途徑。