布托啡諾應(yīng)用于蛛網(wǎng)膜下腔出血患者的鎮(zhèn)痛效果和安全性多中心觀察

張明， 吳明， 孟啟勇， 余寶軍， 施學(xué)志

1廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第六醫(yī)院、清遠市人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科(廣東清遠 511500)； 2深圳市第二人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科(廣東深圳 518000)； 3深圳市寶安區(qū)人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科(廣東深圳 518000)； 4中國人民解放軍南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科(廣東廣州 510010)

疼痛是蛛網(wǎng)膜下腔出血患者的主要癥狀，其程度往往劇烈、令人難以承受，曾被學(xué)者描述為 “生命中最糟糕的痛”[1]。不幸的是，雖然鎮(zhèn)痛治療在大多數(shù)急危重癥疾病中得到了應(yīng)有的重視，但在蛛網(wǎng)膜下腔出血的診療中仍被不置可否[2]。兩項來自美國和法國的調(diào)查報告分別指出：多數(shù)工作者因畏懼不良反應(yīng)而未給予蛛網(wǎng)膜下腔出血患者足夠的鎮(zhèn)痛處理[3-4]。美國心臟協(xié)會發(fā)布的權(quán)威指南也因鎮(zhèn)痛藥物應(yīng)于該病的直接證據(jù)不足而未對疼痛管理做出應(yīng)有的闡述[5]。因此，尋找有效且安全的鎮(zhèn)痛藥物對于蛛網(wǎng)膜下腔出血的優(yōu)化管理是必不可少的。布托啡諾是一種新型的阿片受體激動拮抗劑，具有不良反應(yīng)少、鎮(zhèn)痛效果強的特點，而被廣泛地應(yīng)用在各類危重疾病中。然而，至今尚未發(fā)現(xiàn)它應(yīng)用在蛛網(wǎng)膜下腔出血患者的研究報道。本研究是以蛛網(wǎng)膜下腔出血的早期患者為研究對象的多中心、前后對照研究，目的是觀察布托啡諾的鎮(zhèn)痛效果和不良反應(yīng)?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 入組和排除標(biāo)準(zhǔn) 本研究是一項多中心、前瞻性、自身前后對照的觀察研究，2017年4月至2018年6月間在清遠市人民醫(yī)院、深圳市第二人民醫(yī)院、南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院、深圳市寶安區(qū)人民醫(yī)院ICU收治的蛛網(wǎng)膜下腔出血患者為研究對象。研究項目經(jīng)單位倫理委員會批準(zhǔn)，并取得患方的知情同意。

入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡>18歲的成人；(2)CT檢查確診急性蛛網(wǎng)膜下腔出血；(3)發(fā)病后入住ICU并嚴(yán)密監(jiān)控生命體征超過24 h；(4)患方同意參加研究；(5)Hunt-Hess分級Ⅱ～Ⅳ級。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能障礙；(2)經(jīng)歷急診手術(shù)；(3)需機械通氣；(4)除尼莫地平外，需其他靜脈應(yīng)用的藥物以控制患者收縮壓在180 mmHg以下；(5)深度昏迷，對惡性刺激無反應(yīng)；(6)阿片類藥物過敏；(7)觀察時間內(nèi)原發(fā)病不穩(wěn)定需調(diào)整治療方案。

共有60例患者同意入組，但5例患者因顱內(nèi)情況、呼吸情況惡化等原因剔除，故最終納入研究55例，其中男20例(36.4%)，女35例(63.6%)，年齡(55.22±8.06)歲，格拉斯哥(GCS)評分14(7，15)分，急性生理與慢性健康Ⅱ(APACHEⅡ)評分(9.93±3.20)分。Hunt-Hess評分Ⅱ級的患者10例(18.2%)，Ⅲ級21例(38.2%)，Ⅳ級24例(43.6%)。根據(jù)患者的意識水平分層為兩組，能準(zhǔn)確表述疼痛(應(yīng)答組)患者31例，不能準(zhǔn)確表述疼痛(無應(yīng)答組)24例。另外，為排除非藥物因素對觀察指標(biāo)的影響，本研究觀察了同期住院的蛛網(wǎng)膜下腔出血患者的病情，患者家屬同意對患者情況進行監(jiān)測和記錄，但未同意接受額外的藥物(布托啡諾)。對照組患者共20例，其中男6例(30.0%)，女14例(70.0%)，年齡(53.40±8.66)歲，APACHEⅡ評分(10.15±3.85)分，GCS評分14(7，15)分。Hunt-Hess評分Ⅱ級的患者4例(20.0%)、Ⅲ級8例(40.0%)、Ⅳ級8例(40.0%)。對照組和觀察組患者的一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 研究策略 入組觀察組的患者在試驗開始的首個2 h內(nèi)，適應(yīng)環(huán)境、調(diào)整尼莫地平(德國拜耳公司 批號：國藥準(zhǔn)字 J20050050)劑量并被記錄各項指標(biāo)。再使用稀釋后的布托啡諾(江蘇新晨醫(yī)藥有限公司 批號：國藥準(zhǔn)字 H20143106)靜脈微泵注入，劑量10 μg/(kg·h)。使用布托啡諾1 h后再次開始記錄各項指標(biāo)，時限3 h，屆時試驗觀察結(jié)束。對照組被觀察并記錄了6 h的病情，以試驗開始后的第4小時為分界，將觀察時間定義為觀察“前期(T0)”和“后期(T1)”。兩組患者的觀察過程在嚴(yán)密監(jiān)護生命體征的條件下進行，且不影響其他治療方案。

1.3 疼痛的評估 能描述疼痛程度(Hunt-Hess Ⅱ、Ⅲ級)的患者每小時被詢問對疼痛的主觀感受，使用“數(shù)字化評分”(NRS，0～10分)表示。對于不能描述疼痛程度的患者，參照文獻中評估神志障礙患者疼痛的方法(NCS評分)，根據(jù)患者是否有痛苦的肢體動作(如異常扭曲)、面部表情(如痛苦面容)、發(fā)音(如呻吟)、視覺頻繁運動(頻繁眼球運動)四方面取量化評分，每項0～1分，0表示未發(fā)生，1表示已發(fā)生，4項評分之和衡量患者痛苦表現(xiàn)程度，每小時測量1次，取平均值。

1.4 生理指標(biāo)的監(jiān)測 實驗開始后，采用校準(zhǔn)過的監(jiān)護儀監(jiān)測數(shù)據(jù)，每5 min記錄1次患者的心率、平均動脈壓(上臂無創(chuàng)血壓)、呼吸頻率，取時間段內(nèi)的平均值。每小時測定1次動脈血氧分壓(PO2)數(shù)值、乳酸等，并取平均值。

1.5 藥物相關(guān)的不良反應(yīng)的觀察 觀察可能與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)，如呼吸抑制、低氧血癥、低血壓、過敏、胃腸道反應(yīng)(嘔吐)、寒戰(zhàn)、死亡等，以及患者的GCS評分的變化。其中，呼吸抑制定義為用藥后呼吸頻率小于10次/min。低氧血癥指中流量吸氧(濃度30%～50%)情況下，動脈PO2數(shù)值低于70 mmHg。低血壓為平均動脈壓下降超過基礎(chǔ)水平的20%。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件，計量資料通過Kolmogorov-Smirnov檢驗驗證分布特征，符合正態(tài)分布的計量資料以“均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差”表示，非正態(tài)分布以中位數(shù)(四分位數(shù))表示。用藥前、后或觀察前、后期的比較采用配對t檢驗。觀察組和對照組之間的比較采用獨立樣本t檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 疼痛程度的變化 對于能應(yīng)答的患者而言，對照組T0和T1的疼痛評分未顯著改變。T0時，兩組NRS評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=0.482，P=0.766)。但是，能應(yīng)答的患者NRS評分在T1顯著下降了2.83分，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；同時，對于無法準(zhǔn)確描述疼痛的患者而言，也觀察到類似的現(xiàn)象。該部分患者中，兩組T0時疼痛程度亦差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=-1.665，P=0.120)，觀察組T1時的疼痛程度亦較對照組同期程度減輕，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組不同時間疼痛評分的變化 分

2.2 生命體征的變化 對照組T0和T1患者心率、呼吸未顯著改變。觀察組T1時，無論是應(yīng)答或是無應(yīng)答的患者，其心率、呼吸頻率都較T0下降。另外，觀察組T1時的心率、呼吸頻率較對照組同時期的患者下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者心率、呼吸頻率的變化 次/min

2.3 藥物的不良反應(yīng) 觀察組患者使用布托啡諾的3 h內(nèi)，觀測到與藥物明確相關(guān)的血壓下降4例，未見呼吸抑制、過敏、嘔吐、寒戰(zhàn)、低氧血癥，用藥前后患者的動脈血氧分壓無顯著改變?；颊哂盟幥昂蟮腉CS評分無明顯差異。進一步分析發(fā)現(xiàn)，發(fā)生血壓下降的患者，3例來自意識水平障礙的患者，但未見休克的情況(如尿量減少，乳酸增高)，用藥前后患者的乳酸水平未見增高。見表3。

表3 兩組患者氧分壓、乳酸水平

3 討論

蛛網(wǎng)膜下腔出血是一種高發(fā)的急危重病，其主要病因是隱匿的動脈瘤破裂、血管畸形等，難以預(yù)防。隨著影像、介入、外科技術(shù)的改進，該病的病死率仍高達45%，致殘率亦居高不下。發(fā)病早期更優(yōu)化的管理模式可能是提高其療效的重要手段[6]。其中，疼痛的管理就是亟待解決的問題之一。據(jù)資料顯示，約4/5的蛛網(wǎng)膜下腔出血患者會經(jīng)受嚴(yán)重的疼痛刺激，其主觀感受強度平均高達8分(0～10分)[5]，這與我們的結(jié)果相類似。此問題正逐漸受到學(xué)界的重視，越來越多的指南提到，鎮(zhèn)痛治療有利于蛛網(wǎng)膜下腔出血患者早期的病情控制[7]。但由于研究的不足、證據(jù)的匱乏，其具體的治療方案仍未見論述。

一項調(diào)查報告顯示，神經(jīng)重癥患者在臨床實踐中常接受阿片類受體激動劑作為主要的鎮(zhèn)痛藥物，其具有價格便宜、鎮(zhèn)痛效果好的特點[8]。但是，它同樣存在多種不良反應(yīng)，包括呼吸抑制、胃腸道功能、抽搐等。更有研究發(fā)現(xiàn)，該類藥物的使用可能增加顱內(nèi)壓力，不利于腦灌注壓的穩(wěn)定[9]，使其飽受詬病。

布托啡諾是新型的阿片類受體激動拮抗劑，具有良好的鎮(zhèn)痛效果[10]。本研究中，意識保留、能應(yīng)答患者用藥后疼痛評分顯著下降，意識水平障礙、無應(yīng)答的患者痛苦表現(xiàn)亦減少，均證實布托啡諾發(fā)揮了足夠強度的鎮(zhèn)痛效應(yīng)。此外，我們還看到，鎮(zhèn)痛后患者的應(yīng)激水平降低，心率、呼吸頻率均有下降，不影響氣體交換。根據(jù)“隆德概念”理論推測，這有利于控制腦容量和顱內(nèi)壓，改善腦組織能量代謝[11]。遺憾的是，由于倫理學(xué)的要求，本研究未采取措施測量顱內(nèi)壓或腦代謝指標(biāo)，進一步的病理生理學(xué)研究可能是必要的。

同時，布托啡諾還具有激動和拮抗雙重效應(yīng)，不容易出現(xiàn)不良反應(yīng)。在本研究，未發(fā)現(xiàn)該藥物引起的嚴(yán)重不良反應(yīng)，包括對呼吸的影響。然而，由于本研究觀察時間較短，腸道功能抑制、寒戰(zhàn)等并發(fā)癥的發(fā)生率還有待觀察。另外，本研究中發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)低血壓現(xiàn)象發(fā)生在意識障礙、植物神經(jīng)功能紊亂的亞組。對于此類患者，嚴(yán)密監(jiān)護血流動力學(xué)是必要的，更精確的血容量可能改善這種現(xiàn)象。

本研究采用了自身前后對照的研究方法，設(shè)計布托啡諾用藥后1 h為療效觀察的起點。根據(jù)布托啡諾的“起效時間短”藥理學(xué)特點，設(shè)置“短周期”是合理的；同時，該藥物代謝周期短，鎮(zhèn)靜作用輕微，故不影響神志觀察，對顱腦損傷的患者評估是有幫助的；使用布托啡諾以前設(shè)置了為期2 h的觀察周期，有利于患者適應(yīng)環(huán)境，穩(wěn)定尼莫地平劑量，調(diào)節(jié)血流動力學(xué)狀態(tài)。我們也看到，鎮(zhèn)痛治療協(xié)同尼莫地平的使用，對絕大部分患者的血壓控制是有利的，并不需要過多的降壓藥物參與。

除了阿片類藥物之外，有潛力成為蛛網(wǎng)膜下腔出血鎮(zhèn)痛藥物的還有非甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥，如對乙酰氨基酚等[8]。一些研究開始關(guān)注此類藥物在神經(jīng)重癥患者中的效應(yīng)?？上У氖?，更理想的靜脈注射劑型往往不容易獲得[12]。此外，此類藥物是否增加再出血風(fēng)險也是處理蛛網(wǎng)膜下腔出血病程中有待觀察的[13]。聯(lián)合使用阿片類和非甾體藥物，可能也是有效鎮(zhèn)痛、減少不良反應(yīng)的探索方向。

本研究存在難點依舊是如何評估意識水平障礙患者的疼痛程度。先進的影像學(xué)手段證實，這部分患者同樣能感受到疼痛，并且伴有腦代謝方面的不良影響[14]。雖然曾有觀察Hunt-HessⅡ～Ⅲ級患者疼痛的研究，但如何控制無應(yīng)答患者的疼痛是歷來同類研究所回避的“雷池”[15]。其原因可能是至今仍沒有可靠的評分系統(tǒng)供量化、對比，評估此類患者是否疼痛還是需要依靠臨床醫(yī)生的觀察評定。比較有前景的是本研究仿效的NRS評分，它是通過觀察對象表情、動作來評估腦損傷患者對惡性刺激的反應(yīng)性[16]，但它能否用來評估鎮(zhèn)痛藥物的療效的確還需進一步確定。在本研究中，無α受體活性的布托啡諾使得無應(yīng)答患者的應(yīng)激狀態(tài)趨于平穩(wěn)，可能從側(cè)面驗證了其對疼痛刺激的緩解作用。

本研究存在以下不足：第一，這是一項觀察研究，試驗設(shè)計過程中未設(shè)立安慰劑，未采用隨機原則，理論上可能帶來偏倚。第二，本研究是一項短期研究，不能提供鎮(zhèn)痛治療對遠期預(yù)后影響的證據(jù)。第三，從倫理學(xué)的角度上，未對患者施行顱內(nèi)壓監(jiān)測等干預(yù)手段。因此，更嚴(yán)格的隨機對照研究可能是需要的。