非甾體抗炎藥的心血管不良反應(yīng)及用藥監(jiān)護(hù)

奧東塔娜

[摘要]非甾體抗炎藥（NSAIDs）是當(dāng)前臨床中的一種常見鎮(zhèn)痛藥物，但是在長(zhǎng)期的用藥過(guò)程中普遍有報(bào)道指出，用藥后不良反應(yīng)發(fā)生率較高，因此對(duì)NSAIDs的用藥機(jī)制進(jìn)行研究，尋找其用藥過(guò)程中所致不良反應(yīng)的原因，從而針對(duì)其用藥提出監(jiān)護(hù)措施。目前歐美發(fā)達(dá)國(guó)家針對(duì)NSAIDs心血管不良反應(yīng)已出臺(tái)了一系列防治指南或?qū)＜夜沧R(shí)，但目前我國(guó)針對(duì)這一塊的研究尚處于起步階段。本文主要分析了NSAIDs的心血管不良反應(yīng)及用藥監(jiān)護(hù)策略，以幫助醫(yī)務(wù)工作者進(jìn)行綜合決策提供參考。

[關(guān)鍵詞]非甾體抗炎藥;心血管;不良反應(yīng);用藥監(jiān)護(hù)

[中圖分類號(hào)] R979.9? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1674-4721（2020）7（b）-0026-04

Cardiovascular adverse reactions and medication monitoring of non-steroidal anti-inflammatory drugs

Aodongtana

Department of Medicine Preparation Center，International Mongolian Medical Hospital，Inner Mongolia Autonomous Region， Hohhot? ?010065， China

[Abstract] Non-steroidal anti-inflammatory drugs （NSAIDs） is a kind of common analgesic drug in clinic， but it has been reported that the incidence of adverse reactions is high in the long-term use of NSAIDs. Therefore， it is very important to study the mechanism of NSAIDs and find out the cause of adverse reactions in the course of using NSAIDs. At present， developed countries in Europe and the United States have issued a series of prevention and control guidelines or expert consensus on cardiovascular adverse reactions of NSAIDs， but the research on this area in China is still in its infancy. This paper mainly analyzes the cardiovascular adverse reactions and medication monitoring strategies of NSAIDs， so as to provide reference for medical workers to make comprehensive decisions.

[Key words] Nonsteroidal antiinflammatory drugs; Cardiovascular; Adverse reactions; Medication monitoring

非甾體抗炎藥（NSAIDs）能夠起到良好的鎮(zhèn)痛、消炎及抗熱效果，在各類炎性疾病的治療中能夠發(fā)揮作用，是臨床中理想的抗生素藥物。據(jù)相關(guān)機(jī)構(gòu)統(tǒng)計(jì)，目前全球范圍內(nèi)每天使用NSAIDs的人群高達(dá)300萬(wàn)人次[1]。但隨著各類因素導(dǎo)致的NSAIDs大劑量、長(zhǎng)療程的使用，因NSAIDs導(dǎo)致的各類不良反應(yīng)發(fā)生率逐漸提高[2]。本文主要通過(guò)對(duì)NSAIDs用藥機(jī)制進(jìn)行綜述，分析其用藥不良反應(yīng)的發(fā)生原因同時(shí)針對(duì)性地提出用藥監(jiān)護(hù)方法。

1 NSAIDs的作用特點(diǎn)及分類

1.1 NSAIDs的作用特點(diǎn)

NSAIDs是一類不含甾體結(jié)構(gòu)的抗炎藥，首次合成于20世紀(jì)90年代，首例品種為阿司匹林，經(jīng)過(guò)100多年的發(fā)展，臨床合成的NSAIDs已經(jīng)數(shù)以千計(jì)，在臨床上廣泛用于骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多種發(fā)熱和各種疼痛癥狀的緩解中[3]。NSAIDs主要通過(guò)抑制前列腺素及血栓素的合成達(dá)到對(duì)不良癥狀的改善效果，NSAIDs能夠通過(guò)對(duì)下視丘體溫調(diào)節(jié)中樞使外周血管擴(kuò)張，間接促進(jìn)了皮膚黏膜的毛孔擴(kuò)張，增加了散熱，進(jìn)而有效地實(shí)現(xiàn)解熱這一功效[4-5]。NSAIDs通過(guò)抑制中樞前列腺素的合成發(fā)揮解熱作用，這類藥物只能使發(fā)熱者的體溫下降，而對(duì)正常體溫沒有影響。NSAIDs產(chǎn)生中等程度的鎮(zhèn)痛作用，鎮(zhèn)痛作用部位主要在外周。對(duì)各種創(chuàng)傷引起的劇烈疼痛和內(nèi)臟平滑肌絞痛無(wú)效[6]。對(duì)慢性疼痛如頭痛、關(guān)節(jié)肌肉疼痛、牙痛等效果較好。在組織損傷或出現(xiàn)炎癥時(shí)，局部產(chǎn)生和釋放致痛物質(zhì)，同時(shí)前列腺素的合成增加，前列腺素提高痛覺感受器對(duì)致痛物質(zhì)的敏感性，對(duì)炎性疼痛起放大作用。大多數(shù)的NSAIDs具有消炎作用[7]，NSAIDs通過(guò)抑制前列腺素的合成、抑制白細(xì)胞的聚集、減少緩激肽的形成、抑制血小板的凝集等發(fā)揮消炎作用。對(duì)控制風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的癥狀療效肯定;NSAIDs對(duì)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移均有抑制作用，與其他抗腫瘤藥物有協(xié)同作用[8-9]。

1.2 NSAIDs的分類

臨床中根據(jù)NSAIDs結(jié)構(gòu)與用藥機(jī)制的區(qū)別對(duì)其進(jìn)行分類，其中阿司匹林、貝諾酯是水楊酸類的代表藥物[10];乙酰氨基酚是乙酰苯胺類的代表藥物，但需要注意的是，乙酰苯胺類藥物對(duì)于炎癥的抵抗效果較其他種類藥物而言相對(duì)較弱;吲哚美辛是芳基乙酸類代表藥物;布洛芬、萘普生是芳基丙酸類代表藥物;吡羅昔康、美洛昔康是1，2-苯并噻嗪類代表藥物，但該類藥物作用于環(huán)氧化酶（COX）-2時(shí)其抑制效果要強(qiáng)于作用于COX-1時(shí)，因此該類藥物具有一定的選擇性。

2 NSAIDs的心血管不良反應(yīng)及其相關(guān)因素

2.1 NSAIDs的不良反應(yīng)

通常情況下，NSAIDs所致的不良反應(yīng)主要為胃腸道不良反應(yīng)、肝臟損害、皮膚反應(yīng)、腎臟損害、心血管不良反應(yīng)、血液系統(tǒng)不良反應(yīng)等。胃腸道不良反應(yīng)與COX具有COX-1和COX-2兩種同工酶有關(guān)，如果存在一種情況即NSAIDs用藥劑量比抑制劑劑量要高，則會(huì)導(dǎo)致為胃穿孔、胃出血及十二指腸胃潰瘍及出血等胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生，如采用選擇性抑制劑，雖然在一定程度上能夠降低胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生率，但是又會(huì)誘發(fā)血栓、心肌梗死、腦卒中、高血壓、心力衰竭、動(dòng)脈栓塞、陣發(fā)性房顫等心血管不良反應(yīng)[11]。肝臟損害主要是由于在NSAIDs用藥后肝臟自身具有的超敏反應(yīng)會(huì)出現(xiàn)一定的代謝異常，進(jìn)而直接或間接地導(dǎo)致肝臟出現(xiàn)毒性反應(yīng)，一般情況下肝臟毒性反應(yīng)潛伏期較短，發(fā)生率較高，可預(yù)測(cè)性差，也是NSAIDs用藥過(guò)程中需要考慮的重要環(huán)節(jié)。皮膚反應(yīng)主要表現(xiàn)為皮疹、蕁麻疹及過(guò)敏性皮炎，常見于舒林酸、萘普生及吡羅昔康等NSAIDs中，在嚴(yán)重時(shí)甚至?xí)a(chǎn)生一些嚴(yán)重的皮膚損害疾病，威脅患者的生命安全[12]。腎臟損害誘發(fā)因素較多，研究表明幾乎所有的NSAIDs均可能導(dǎo)致急性腎衰竭的發(fā)生，由于NSAIDs在用藥后可能導(dǎo)致水鈉潴留的發(fā)生，對(duì)前列腺素的合成產(chǎn)生抑制效果，因此NSAIDs用藥后可能會(huì)對(duì)腎血流、腎臟上皮內(nèi)細(xì)胞液、離子轉(zhuǎn)運(yùn)及腎內(nèi)激素起到調(diào)控效果。而作為一種腎臟損害典型表現(xiàn)的腎乳頭壞死，則是由于大劑量NSAIDs及代謝物的增加，前列腺素的合成受到進(jìn)一步抑制，尿量減少及嚴(yán)重脫水時(shí)腎臟灌注及腎小球?yàn)V過(guò)率下降所致，因此在臨床中伴有腎臟危險(xiǎn)因素存在時(shí)，應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎使用NSAIDs，尤其是伴有心、腦、腎臟等臟器損害時(shí)，其誘發(fā)腎損害的概率顯著增加[13]。血液系統(tǒng)不良反應(yīng)主要因NSAIDs對(duì)血小板聚集的抑制作用所致，NSAIDs在使用后，會(huì)造成疾病出血時(shí)間的延長(zhǎng)，抑制粒細(xì)胞的再生，其中安乃近、氨基比林、對(duì)氨基水楊酸均屬于可誘發(fā)血液系統(tǒng)不良反應(yīng)的NSAIDs。此外，NSAIDs還可誘發(fā)頭暈頭痛、嗜睡、過(guò)敏性鼻炎、哮喘、精神恍惚、視力衰退及耳鳴等不良反應(yīng)，上述不良反應(yīng)的發(fā)生與NSAIDs的用藥劑量密切相關(guān)，例如阿司匹林的長(zhǎng)期大量用藥可造成患者出現(xiàn)耳鳴及聽力衰退癥狀，嚴(yán)重時(shí)甚至?xí)斐苫杳?，而長(zhǎng)期大劑量的布洛芬應(yīng)用可出現(xiàn)視力下降或是精神恍惚[14-15]。

2.2 NSAIDs心血管不良反應(yīng)的相關(guān)因素

影響NSAIDs用藥過(guò)程中不良反應(yīng)事件發(fā)生的主要因素包括藥物品種、藥物劑量、用藥時(shí)間、藥物的相互作用及患者的自身因素。

2.2.1藥物品種因素

由于不同種類的NSAIDs具有的生物化學(xué)性質(zhì)及藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)各不相同，導(dǎo)致其產(chǎn)生的藥效也存在差異，其中有臨床研究表明[16]，在導(dǎo)致心臟不良反應(yīng)發(fā)生的藥物種類中，昔布類藥物的誘發(fā)頻率要明顯高于其他種類藥物，其中由羅非昔布導(dǎo)致的心肌梗死、血栓形成、高血壓、腦卒中風(fēng)險(xiǎn)概率要明顯高于萘普生[17]。

2.2.2藥物劑量因素

對(duì)于同一品種NSAIDS而言，用藥方案中不同劑量也會(huì)造成不同的心血管作用。例如在雙盲試驗(yàn)中，塞來(lái)昔布用藥組劑量為安慰組的1/2，但心血管事件的發(fā)生率要高2.5倍[18-19]。

2.2.3療程因素

療程過(guò)短或長(zhǎng)時(shí)間用藥都可造成心血管不良事件的發(fā)生概率增加，例如對(duì)于相同的結(jié)締組織疾病患者，均接受同樣的NSAIDs用藥方案，不管是3～7 d短療程，還是5個(gè)月以上的長(zhǎng)療程，患者中均出現(xiàn)了動(dòng)脈栓塞不良反應(yīng)病例，說(shuō)明了療程因素對(duì)患者用藥不良反應(yīng)出現(xiàn)概率的影響[20]。

2.2.4藥物的相互作用因素

聯(lián)合用藥及藥物間的相互作用也是導(dǎo)致心血管不良反應(yīng)發(fā)生的重要因素之一，例如當(dāng)患者聯(lián)用阿司匹林與布洛芬時(shí)，布洛芬藥物成分能夠削弱阿司匹林對(duì)機(jī)體已有心血管疾病的保護(hù)作用，從而加劇病情，增加心血管疾病的致死率[21];在水鈉潴留引起的高血壓治療中，常規(guī)用利尿藥治療的同時(shí)加入NSAIDs治療，發(fā)生充血性心力衰竭事件的概率要比單一用藥高出近2倍[22]。NSAIDs可抑制腎上腺素合成，導(dǎo)致了血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶（ACE）抑制藥的作用效果下降，患者血壓的控制機(jī)制減弱，如此時(shí)患者合并原發(fā)性高血壓、心肌梗死及充血性心力衰竭，用藥效果將大打折扣[23]。

2.2.5患者的自身因素

對(duì)于患者而言，不同性別、年齡、病理情況均可能造成心血管不良反應(yīng)發(fā)生概率的增加。有研究指出，同樣是無(wú)原發(fā)性高血壓病史的患者，在接受相同種類的NSAIDs治療后，女性出現(xiàn)心血管不良反應(yīng)的概率要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于男性[24]。對(duì)于接受COX抑制劑治療的動(dòng)脈粥樣硬化病變患者而言，其并發(fā)心血管不良反應(yīng)的概率也要顯著升高。NSAIDs用藥高風(fēng)險(xiǎn)人群還包括充血性心力衰竭患者及風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者[25]。在一項(xiàng)超過(guò)1萬(wàn)名年齡≥55歲的老年統(tǒng)計(jì)病例調(diào)查報(bào)告中顯示，存在充血性心力衰竭的患者在接受NSAIDs用藥后，其心血管不良反應(yīng)的發(fā)生率將明顯提高。風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者在接受NSAIDs用藥后，其血栓形成事件發(fā)生率要明顯高于骨性關(guān)節(jié)炎患者及普通人群[26]。

3 NSAIDs心血管不良反應(yīng)的預(yù)防及用藥監(jiān)護(hù)

3.1全面了解患者臨床基本資料

對(duì)于用藥患者的適應(yīng)證及禁忌證進(jìn)行充分調(diào)查，尤其注意伴有心血管風(fēng)險(xiǎn)高危因素的患者，如原發(fā)性高血壓及心臟病患者等，避免類似風(fēng)險(xiǎn)因素造成NSAIDs用藥危險(xiǎn)因素的增加[27]。由于NSAIDs復(fù)方制劑中包括處方藥與非處方藥，因此在用藥前對(duì)藥物說(shuō)明書進(jìn)行詳細(xì)了解，并將用藥過(guò)程中可能出現(xiàn)的相關(guān)心血管不良反應(yīng)告知患者，使患者做好自身預(yù)防保健工作，充分降低用藥過(guò)程中出現(xiàn)的心血管不良反應(yīng)。

3.2針對(duì)患者的實(shí)際情況合理地制定用藥方案

目前來(lái)看，NSAIDs的使用周期及劑量也影響著心血管疾病的發(fā)生率。有研究指出，在NSAIDs新品種藥物的臨床推廣中，因?qū)λ幬镄缕贩N及新制劑的不了解，無(wú)意識(shí)地增加了藥物的劑量與用藥時(shí)間，會(huì)造成后續(xù)用藥風(fēng)險(xiǎn)的增加[28]。因此在臨床用藥中，應(yīng)當(dāng)根據(jù)患者的病情及NSAIDs的藥物特點(diǎn)，進(jìn)行品種的合理選擇，同時(shí)制定出符合患者實(shí)際情況的給藥方案，避免長(zhǎng)時(shí)間用藥或是超劑量用藥。

3.3對(duì)藥物特性進(jìn)行關(guān)注，避免聯(lián)合用藥

NSAIDs的重復(fù)使用也可能造成心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)概率的增加。當(dāng)臨床上將NSAIDs與ACE抑制藥聯(lián)用應(yīng)用時(shí)，由于NSAIDs能夠減弱ACE抑制藥的藥效，在聯(lián)合用藥過(guò)程中，患者的血壓及血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)可能有紊亂的風(fēng)險(xiǎn)，因此在臨床實(shí)際用藥過(guò)程中應(yīng)當(dāng)盡量避免聯(lián)合用藥[29]，根據(jù)實(shí)際情況對(duì)用藥方案進(jìn)行酌情調(diào)整。

3.4對(duì)藥物構(gòu)效進(jìn)行深入研究

為消除或降低NSAIDs用藥不良反應(yīng)的發(fā)生，醫(yī)學(xué)研究人員應(yīng)當(dāng)將重點(diǎn)放在對(duì)NSAIDs結(jié)構(gòu)的合理改造上，一方面對(duì)NSAIDs原有的優(yōu)勢(shì)藥物特性進(jìn)行保留，另一方面盡可能降低藥物給患者帶來(lái)的副作用，開發(fā)出適用性更廣、安全性更高的NSAIDs新品種。有相關(guān)機(jī)構(gòu)研制出新型NSAIDs藥物——魯米昔布[30]，具有與萘普生、碘布洛芬相當(dāng)?shù)逆?zhèn)痛效果，但是在用藥過(guò)程中并未出現(xiàn)心肌梗死發(fā)病率的提升，此結(jié)果也印證了研制新型NSAIDs思路的正確性。

4 小結(jié)

NSAIDs在臨床普及之初就受到醫(yī)學(xué)界的關(guān)注，在長(zhǎng)期、廣泛的臨床用藥歷史中，人們熟知的用藥不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)及肝腎損傷，而這類發(fā)生率較高的不良反應(yīng)也受到了人們的重視。對(duì)于心血管不良反應(yīng)，由于我國(guó)目前的此類研究尚處于起步階段，因此臨床的重視程度仍然不夠。但心血管不良反應(yīng)嚴(yán)重時(shí)可造成致命危害，因此應(yīng)當(dāng)加大對(duì)其的重視。在NSAIDs臨床用藥過(guò)程中，應(yīng)當(dāng)充分考慮到藥物自身的特性，嚴(yán)格遵循藥物使用說(shuō)明書規(guī)定的劑量、療程及相關(guān)適應(yīng)證要求，根據(jù)患者實(shí)際情況制定用藥方案，避免重復(fù)用藥及藥物聯(lián)用導(dǎo)致的相互作用，才能獲得理想的用藥效果。

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（收稿日期：2019-12-19）