利用Siemens Explora FDG4化學合成模塊合成18F-FDG的方法及質(zhì)量控制

趙宇飛，肖鈺霖，方 淵

（青海省人民醫(yī)院PET-CT中心，青海 西寧 810000）

18F-FDG即18F-氟代脫氧葡萄糖，常用于影像診斷，作為顯像劑、借助葡萄糖代謝異常實現(xiàn)腦組織、肌肉組織、器官病變的準確呈現(xiàn)，評估靶組織、器官的代謝態(tài)勢，準確度高、適用性廣[1]。18F-FMISO的相關(guān)放射化學合成方法，主要分為兩大類。第一類是直接標記法，讓18F離子與受保護的前體之間發(fā)生親核取代反應，然后再進行水解反應去除保護基。第二類方法是間接標記法，即在堿性條件下，18F標記的反應中間體8F-epifluorohydrin與硝基咪唑產(chǎn)生偶聯(lián)反應。前者利用特定合成的標記前體化合物，此過程的反應較為簡單，反應率高，已為自動化合成采用;后者使用現(xiàn)有的常規(guī)化學物質(zhì)，從表面上看便于開展進行合成研究,然而溶劑DMSO確實不易處理，導致了產(chǎn)率較低。18F-FMISO的自動化生產(chǎn)路線均采用上述第一類放射化學合成方法。18F離子與前體1-(2'-硝基-1'-咪唑基)-2-0-四氫吡喃基-3～O0-甲苯磺酸基丙二醇(NITTP)的對甲苯磺酸離去基團間發(fā)生親核取代反應，由水解反應去除保護基團。特殊的前體化合物NITTP已商品化，大大促進了此法的應用。國內(nèi)外多家研究單位已采用該前體開展這也對18F-氟代脫氧葡萄糖的合成以及質(zhì)量控制提出了較高要求。我院就上述內(nèi)容研究如下。

1 儀器與方法

1.1 儀器

所用核心儀器為德國西門子公司制造的回旋加速器。型號：RDS111。

1.2 方法

1.2.1 合成方法

（1）親核取代和酸水解。利用西門子回旋加速器完成18F-基礎(chǔ)制備。置入無水乙腈，混合物共沸除水后，置入2毫升三氟甘露糖、無水乙腈混合物，混合物濃度為25 mg/mL，維持反應溫度為90攝氏度，置入洗脫液，持續(xù)到三氟基團被18F-取代，對混合物繼續(xù)進行加熱，維持反應溫度為95攝氏度，直到無水乙腈完全參與反應。置入鹽酸進行水解，用量2.3毫升，維持反應溫度為95攝氏度，持續(xù)10min，直到甘露糖分子出現(xiàn)化學變化，完全轉(zhuǎn)化為葡萄糖分子。

（2）純化。對生成的18F-氟代脫氧葡萄糖進行純化。完成酸水解后，對反應器皿進行加壓，借助克魯姆純化柱了解生成物的純化程度，并利用無菌濾膜去除副產(chǎn)物，將純化后的18F-氟代脫氧葡萄糖收集至潔凈容器中、完成制備。

1.2.2 質(zhì)量控制方法

（1）外觀分析。將生成的18F-氟代脫氧葡萄糖收集無色鉛玻璃容器中，進行反復觀察，外觀無色、無顆粒物、雜物且觀感澄明，表明質(zhì)量良好。

（2）酸堿性分析。取少量18F-氟代脫氧葡萄糖，以標準PH試紙進行測試，測試物酸堿性處于4.5-8.0之間，表明質(zhì)量良好。

（3）純度檢驗。進行放射性核純度、放射化學純度檢驗。

（4）無菌檢驗。無菌檢查包括細菌毒素測試和微生物測試，了解有無微生物繁殖問題。

1.3 觀察指標

測定18F-氟代脫氧葡萄糖純度、統(tǒng)計合成效率。細化指標包括半衰期、微生物是否繁殖、酸堿值結(jié)果、放射性活度值、外觀情況等。

2 結(jié) 果

2.1 18F-氟代脫氧葡萄糖純度、合成效率

18F-氟代脫氧葡萄糖純度、合成效率較理想，見表1。

表1 18F-氟代脫氧葡萄糖純度、合成效率

2.2 半衰期、微生物繁殖、酸堿值、放射性活度值、外觀情況

合成的18F-氟代脫氧葡萄糖品質(zhì)較理想，見表2。

3 討 論

此前學者提出應用化學方式進行18F-氟代脫氧葡萄糖合成制備的思路，合成效率在50%～60%之間。進行合成過程的有效控制，可保證合成物純度不低于95%[10]。我院研究所獲結(jié)果與此相似，借助Siemens Explora FDG4化學合成模塊合成的18F-氟代脫氧葡萄糖，純度為97.8%，合成效率為59.5%，已達到先進水平。從原理上看，18F-氟代脫氧葡萄糖的制備主要借助溫度控制的方式營造反應條件，之后借 助酸堿中和、水解反應、不同化學物質(zhì)的相互作用。

表2 半衰期、微生物繁殖、酸堿值、放射性活度值、外觀情況（±s）

表2 半衰期、微生物繁殖、酸堿值、放射性活度值、外觀情況（±s）

指標 半衰期（min） 微生物繁殖 酸堿值 放射性活度值 外觀結(jié)果 （111±4） 否 （6.6±0.8） 無害/衰減 無異常

質(zhì)量控制方面，本次研究主要借助四個檢驗措施，即外觀分析、酸堿性分析、純度檢驗和無菌檢驗。采用對照分析法，以達到化學純以上的18F-氟代脫氧葡萄糖作為參照。酸堿性分析上，因18F-氟代脫氧葡萄糖需要通過靜脈通道、經(jīng)血液運輸，必須保證且化學意義上的酸堿性與機體血液相似，維持在4.5-8.0之間。純度檢驗借助兩種方式，分別了解合成物的理化穩(wěn)定性、半衰期等信息，反復實驗則保證了數(shù)據(jù)的客觀性和可信性。因18F-氟代脫氧葡萄糖需借助血液擴散，病原體侵入患者機體后有可能誘發(fā)感染、炎癥甚至敗血癥，加強無菌控制十分必要。本次研究采用細菌毒素測試和微生物測試方式，并以可靠標準進行檢驗，有效保證了生成物無菌、安全。

綜上所述，利用Siemens Explora FDG4化學合成模塊合成18F-FDG的方法包括制備、洗脫、親核取代、酸水解四個主要步驟，質(zhì)量控制強調(diào)外觀分析、酸堿性分析、純度檢驗和無菌檢驗四個主要步驟，利用Siemens Explora FDG4化學合成模塊合成18F-FDG的方法明確，能夠滿足日常的需求，能夠最大限度的減少人員的輻射，可通過控制關(guān)鍵環(huán)節(jié)保證質(zhì)量。