舒尼替尼聯(lián)合腹腔鏡手術(shù)預(yù)防胃腸道小間質(zhì)瘤術(shù)后復(fù)發(fā)臨床評(píng)價(jià)*

梁振雄，黃 平，王若天，符 敏，宋德鴻

（1. 海南省瓊海市人民醫(yī)院普外科，海南 瓊海 571400； 2. 海南省人民醫(yī)院胃腸外科二區(qū)，海南 海口 571100）

胃腸道小間質(zhì)瘤臨床發(fā)病率較高，表現(xiàn)為惡心、嘔吐、上腹痛、貧血、腫塊、上胃腸道出血等癥狀，若不及時(shí)治療，病情進(jìn)展迅速，甚至危及生命。目前，手術(shù)切除治療仍是最有效的治療方案［1］。隨著研究的不斷深入，微創(chuàng)手術(shù)逐漸應(yīng)用于胃腸道小間質(zhì)瘤的治療，其切除效果和安全性均得到證實(shí)。但術(shù)后復(fù)發(fā)概率較高，屆時(shí)需再次手術(shù)，會(huì)縮短生存周期，降低生活質(zhì)量［2］。因此，術(shù)后應(yīng)給予相應(yīng)輔助治療，以降低復(fù)發(fā)率［3］。舒尼替尼為經(jīng)典的酪氨酸激酶抑制劑，可抑制腫瘤生長(zhǎng)，臨床常用于胃腸道間質(zhì)瘤、腎細(xì)胞癌等的治療［4］。本研究中在胃腸道小間質(zhì)瘤患者腹腔鏡切除術(shù)后給予舒尼替尼輔助治療，觀察復(fù)發(fā)情況?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：患者符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)胃腸外科學(xué)組《胃腸間質(zhì)瘤規(guī)范化外科治療專(zhuān)家共識(shí)》［5］診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)胃鏡、CT、MRI、組織病理學(xué)檢查等確診；符合腹腔鏡手術(shù)治療指征；對(duì)舒尼替尼無(wú)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)；對(duì)伊馬替尼治療失敗或不能耐受。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者簽署知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：并發(fā)其他全身性惡性腫瘤；術(shù)中出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，轉(zhuǎn)入其他科室治療；精神狀態(tài)、認(rèn)知功能異常，不能配合治療；預(yù)計(jì)生存周期短于6 個(gè)月。

脫落／剔除標(biāo)準(zhǔn)：中途自愿退出本研究；未按本研究給藥方案服藥；基礎(chǔ)資料、臨床資料缺失或不完整；隨訪期間失訪。

病例選擇與分組：選取瓊海市人民醫(yī)院2015 年至2017 年收治的胃腸道小間質(zhì)瘤患者90 例，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，各45 例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n ＝45）

1.2 方法

兩組患者均予腹腔鏡手術(shù)：患者取截石位，全身靜脈麻醉，氣管插管后行機(jī)械通氣，氧氣流量1.5 L／min，潮氣量8～10 mL／kg。常規(guī)方法建立氣腹，氣腹壓力保持在12～14 mmHg（1 mmHg ＝0.133 kPa），再在臍下位置穿刺置入直徑為1.0 cm 的Trocar 穿刺針，作為手術(shù)的觀察孔，根據(jù)術(shù)前腫瘤探查所處大概位置確定主操作孔位置，在腹腔鏡下準(zhǔn)確探查胃腸道間質(zhì)瘤所在位置、大小、血管侵犯程度，選擇合適的方式在腫瘤病灶基底部深處進(jìn)行環(huán)形切除，但應(yīng)避免穿破胃壁、食管壁、腸壁組織，然后取出病灶，并對(duì)切緣進(jìn)行病理檢查，確認(rèn)病灶切除是否完全。手術(shù)完成后退鏡，并置入引流導(dǎo)管，進(jìn)行常規(guī)抗感染治療。觀察組患者術(shù)后給予蘋(píng)果酸舒尼替尼膠囊（意大利輝瑞公司，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20130275，規(guī)格為每粒12.5 mg）口服，推薦劑量為每次50 mg，每日1 次，連續(xù)服藥4 周、停藥2 周為1 個(gè)周期，連續(xù)治療3 個(gè)周期。隨訪24 個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

分別于治療前后1 d 采集患者空腹靜脈血各約3 mL，離心，分離得血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法，以Multiflu 150S 型多功能酶標(biāo)儀（美國(guó)BioTek 公司）檢測(cè)腫瘤標(biāo)志物水平，包括癌抗原19-9（CA19-9）、癌胚抗原（CEA）、癌抗原125（CA125）；采用放射免疫分析法，以HH6003型γ 放射免疫分析儀（上海何亦儀器儀表有限公司）檢測(cè)血清細(xì)胞因子水平，包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、血小板源生長(zhǎng)因子（PDGF）、集落刺激因子-1（CSF-1）。試劑盒均購(gòu)自美國(guó)Abcam 公司，嚴(yán)格按儀器操作規(guī)程和試劑盒說(shuō)明書(shū)操作。觀察患者治療期間惡心嘔吐、高血壓、腹痛便秘、皮疹等不良反應(yīng)發(fā)生情況。術(shù)后隨訪期間，統(tǒng)計(jì)復(fù)發(fā)率、遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移率、再手術(shù)率和死亡率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)量資料以表示，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（% ）表示，行χ2檢驗(yàn)。P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見(jiàn)表2 至表5。

表2 兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平比較 ± s，n ＝45）

表2 兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平比較 ± s，n ＝45）

注：與本組治療前比較，*P ＜0.05。表3 同。

組別CA19-9（U／mL） CEA（ng／L） CA125（U／mL）觀察組對(duì)照組t 值 P 值治療前87.13±10.93 89.02±10.57 0.834 0.407治療后34.95±5.87*41.34±5.92*5.142 0.000治療前29.23±4.87 29.97±4.63 0.739 0.432治療后16.10±3.02*19.85±3.34*5.587 0.000治療前189.10±17.93 191.75±19.11 0.678 0.499治療后71.32±9.12*80.35±10.69*4.311 0.000

表3 兩組患者血清因子水平比較 ± s，n ＝45）

表3 兩組患者血清因子水平比較 ± s，n ＝45）

VEGF（ng／L） PDGF（pg／L） CSF-1（ng／mL）組別觀察組對(duì)照組t 值P 值治療前67.93±7.92 68.82±8.16 0.525 0.601治療后24.14±4.02*29.10±5.13*5.105 0.000治療前36.10±4.93 37.48±4.97 1.322 0.189治療后19.63±3.09*22.95±3.84*4.519 0.000治療前7.52±2.91 7.75±2.83 0.380 0.705治療后2.93±0.89*3.64±1.03*3.498 0.001

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［例（%），n ＝45］

表5 兩組患者隨訪指標(biāo)比較［例（%），n ＝45］

3 討論

胃腸道小間質(zhì)瘤是指附著于上下消化道壁的病灶小于5 cm 的實(shí)質(zhì)性腫瘤，其中以胃部病灶居多（60%～70%），盡早手術(shù)切除是最有效的治療方法［6］。隨著臨床研究的不斷進(jìn)展，腹腔鏡手術(shù)憑借其術(shù)中創(chuàng)傷性小、術(shù)后恢復(fù)快、住院時(shí)間短等優(yōu)點(diǎn)，逐漸取代常規(guī)開(kāi)放式手術(shù)應(yīng)用于胃腸道小間質(zhì)瘤的治療，能獲得較精準(zhǔn)的手術(shù)切除效果［7］。但胃腸道小間質(zhì)瘤手術(shù)切除后仍有較高復(fù)發(fā)概率，且可能需再次手術(shù)治療。

本研究中，相比于對(duì)照組，觀察組患者腫瘤標(biāo)志物水平均顯著降低，表明舒尼替尼能進(jìn)一步抑制術(shù)后腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)狀態(tài)。酪氨酸激酶是參與腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和病理學(xué)血管生成的重要物質(zhì)，在腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、分化中具有重要作用，舒尼替尼進(jìn)入機(jī)體后可抑制其活性，通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，因此觀察組患者術(shù)后腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)增殖緩慢，腫瘤標(biāo)志物水平顯著低于對(duì)照組［8］。VEGF 為高度特異性促血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子，具有增加血管通透性，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)變性，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移、增殖及促進(jìn)血管形成等作用。PDGF 屬酪氨酸激酶受體，在調(diào)控細(xì)胞增殖、分化、生長(zhǎng)、發(fā)育上有重要作用，CSF-1 可對(duì)腫瘤細(xì)胞不同發(fā)育階段的造血干細(xì)胞起促增殖、分化作用［9］。治療后，觀察組患者的VEGF，PDGF，CSF-1 水平均低于對(duì)照組，表明舒尼替尼的輔助治療可抑制胃腸道小間質(zhì)瘤新生血管的生成，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、生長(zhǎng)和分化。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)，表明增加舒尼替尼治療不會(huì)明顯增加不良反應(yīng)。隨訪期間，觀察組患者的復(fù)發(fā)率、遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移率、再手術(shù)率和死亡率均低于對(duì)照組，表明舒尼替尼可降低術(shù)后復(fù)發(fā)率，改善預(yù)后。

綜上所述，胃腸道小間質(zhì)瘤患者腹腔鏡術(shù)后給予舒尼替尼聯(lián)合治療，能降低腫瘤標(biāo)志物和促血管生成因子水平，并能降低術(shù)后復(fù)發(fā)率、遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移率、再手術(shù)率和死亡率。