他克莫司血藥濃度對腎移植患者肝腎功能及糖脂代謝的影響分析

許芳秀，董西鳳，吳 婧，李明春，王春燕

（中國人民解放軍海軍第九七一醫(yī)院藥劑科，山東 青島 266071）

他克莫司（FK506）是從鏈霉素中分離得到的大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制劑，廣泛應(yīng)用于抑制器官移植后的排斥反應(yīng)［1］。但FK506 治療窗窄，血藥濃度個體間差異大［2］。患者血藥濃度過低易發(fā)生排斥反應(yīng)，導(dǎo)致移植腎功能喪失，過高會導(dǎo)致感染及發(fā)生肝、腎毒性反應(yīng)。肝、腎功能異常、血脂異常及血糖升高是腎移植受者術(shù)后常見并發(fā)癥，可能與免疫抑制劑的使用有關(guān)［3-5］。腎移植術(shù)后早期發(fā)現(xiàn)腎臟損傷尤其重要。COLL 等［6］報道，腎臟輕度損傷時，血清胱抑素C（CysC）比血清肌酐（SCr）有更高的靈敏度，可作為早期腎臟損傷的標志物。RISCH 等［7］指出，CysC 在用于評價移植腎的功能時，應(yīng)考慮免疫抑制藥物的影響。近年來，多項研究［8-10］探討了腎移植患者的FK506 血藥濃度與血清CysC 及糖脂代謝的相關(guān)性，但結(jié)論不一。本研究旨在探討FK506 血藥濃度與血清CysC 等肝腎功能指標的相關(guān)性及對糖脂代謝的影響，為臨床合理調(diào)整給藥劑量提供參考，促進FK506 臨床治療的有效性和安全性?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集醫(yī)院2016 年至2018 年接受腎移植術(shù)后常規(guī)監(jiān)測FK506 血藥濃度的114 例患者的臨床資料，其中男68 例，女46 例；年 齡15～67 歲，平均（45.32±10.76）歲；血藥濃度監(jiān)測時間為腎移植術(shù)后1 個月至20 年。按術(shù)后復(fù)查時間的不同分為術(shù)后2 年內(nèi)組（A 組）、術(shù)后2～5 年組（B 組）、術(shù)后5 年以上組（C 組）。

1.2 方法

FK506 血藥濃度由該院治療藥物監(jiān)測（TDM）實驗室采用VIVA-E 型全自動生化免疫分析儀（德國Siemens 公司）檢測獲得。查閱病歷獲取患者肝、腎功能及血糖、血脂等指標結(jié)果。分析FK506 血藥濃度與上述指標的相關(guān)性。肝功能指標包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、白蛋白（Alb）、總蛋白（TP）和總膽紅素（TBil）；腎功能指標包括Cys C 和SCr；血糖指標包括空腹血糖（FBG）；血脂指標包括三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）。

1.3 統(tǒng)計學處理

表示，多組間比較采用F檢驗，兩變量的相關(guān)性分析采用Pearson 相關(guān)性分析。P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 FK506 血藥濃度與術(shù)后時間的相關(guān)性

114 例患者的FK506 血藥濃度為4～13.9 ng／mL，平均（6.72±2.17）ng／mL。A 組、B 組、C 組患者分別為（8.17±1.86）ng／mL、（6.70±2.11）ng／mL、（6.23±2.10）ng／mL，表明隨治療時間的延長，F(xiàn)K506 血藥濃度逐漸降低（P ＜0.05）。詳見圖1。

圖1 術(shù)后不同時間FK506 血藥濃度比較

2.2 術(shù)后FK506 血藥濃度與肝腎功能指標的相關(guān)性

ALT 及Alb 水平在各組間有顯著差異（P ＜0.05）；CysC，SCr，AST，TP，TBil 水平在各組間無顯著差異（P ＞0.05）。Pearson 相關(guān)性分析結(jié)果表明，F(xiàn)K506 血藥濃度與肝、腎功能指標間無相關(guān)性（P ＞0.05）。詳見表1。

表1 術(shù)后不同時間FK506 血藥濃度與肝、腎功能指標的相關(guān)性

2.3 術(shù)后FK506 血藥濃度與血糖血脂指標的相關(guān)性

TBG，TG，TC，LDL -C 水平在各組間無顯著差異（P ＞0.05），且均處于正常值范圍。Pearson 相關(guān)分析結(jié)果表明，F(xiàn)K506 血藥濃度與血糖、血脂水平間無相關(guān)性（P ＞0.05）。詳見表2。

表2 不同血藥濃度FK506 與血糖及血脂水平的相關(guān)性

3 討論

FK506 需按時進行血藥濃度監(jiān)測，及時調(diào)整劑量，避免移植腎排斥反應(yīng)和毒性反應(yīng)的發(fā)生［11］。本研究中納入的腎移植受者，隨著術(shù)后時間的延長，F(xiàn)K506 的血藥濃度呈逐漸下降趨勢，但均控制在合理范圍內(nèi)，這可能與患者定期監(jiān)測血藥濃度并及時進行劑量調(diào)整有關(guān)。

血脂異常作為移植術(shù)后的常見并發(fā)癥，在腎移植受者中的發(fā)生率為60%～70%［12］，可能與FK506、環(huán)孢素A等免疫抑制劑的使用相關(guān)［13］。血脂異?？赡軙档鸵浦埠蟮纳媛剩?4］。而FK506 替換環(huán)孢素A 后，能明顯改善腎移植術(shù)后患者的脂代謝異常，降低高脂血癥、高血壓等的發(fā)生率［15-16］。本研究中納入的腎移植術(shù)后患者血脂水平均處于正常值范圍，表明FK506 血藥濃度并不影響TG，LDL-C，TC 水平，與鐘震幫等［8］的研究結(jié)果一致。

FK506 是移植術(shù)后糖尿病的高危因素［17］，其誘發(fā)糖尿病的比例高于環(huán)孢素等其他免疫抑制劑［18］。另有報道，F(xiàn)K506 對移植患者糖代謝的影響具有劑量依賴性，隨血藥濃度的增加而呈上升趨勢，當其血藥濃度保持低于15 ng／mL 時，對糖代謝的影響較?。?9］。本研究中納入的114 例患者FK506 血藥濃度為4～13.9 ng／mL，術(shù)后患者的血糖值均處于正常范圍；相關(guān)性分析并未發(fā)現(xiàn)FK506 血藥濃度對血糖水平的影響，這可能與前者保持在合理范圍（＜15 ng／mL）有關(guān)。

AYUB 等［20］指出，CysC 是評估腎移植受者腎小球濾過率的可靠指標。FK506 對血清CysC 是否有影響目前尚無定論。蔣艷等［9］分析84 例服用FK506 的腎移植受者發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)K506 血藥濃度與CysC 和SCr 水平無相關(guān)性。而鐘震幫等［8］的研究表明，腎移植患者術(shù)后1 年內(nèi)FK506 血藥濃度與CysC 水平呈顯著正相關(guān)。本研究中未發(fā)現(xiàn)FK506 血藥濃度影響患者上述指標水平，同時FK506 血藥濃度與CysC 無相關(guān)性，這可能與本研究納入患者的移植術(shù)后時間較長（多為術(shù)后1 年以上），患者FK506 血藥濃度控制良好相關(guān)。本研究中對肝功能指標的影響分析表明，雖ALT 和Alb 在術(shù)后不同時間存在一定差異，但基本處于正常值范圍內(nèi)，故并無明顯的臨床意義，表明FK506 對移植后患者肝臟功能的影響較小。這與張鷹等［21］的研究結(jié)果一致。

綜上所述，準確合理使用FK506 時對患者肝、腎功能各指標水平影響較小，且不影響糖脂代謝水平。但由于本研究納入樣本量較小，且尚未考慮合并用藥、基線血糖等因素的影響，故本結(jié)論有待大樣本臨床研究驗證。