山東省化學(xué)藥品上市許可持有人（試點(diǎn)）委托生產(chǎn)質(zhì)量研究常見問題分析

周 沖，董愛梅，劉軍田

（山東省食品藥品審評認(rèn)證中心，山東 濟(jì)南 256100）

2015年8月，國務(wù)院發(fā)布了《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》（國發(fā)〔2015〕44號），明確提出在我國開展藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)的意見。2015年11月，第十二屆全國人民代表大會常務(wù)委員會第十七次會議審議通過《關(guān)于授權(quán)國務(wù)院在部分地方開展藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)和有關(guān)問題的決定》，授權(quán)國務(wù)院在北京、天津、河北、山東等10個(gè)省、直轄市開展藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)。2017年8月原國家食藥監(jiān)總局出臺了《關(guān)于推進(jìn)藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)工作有關(guān)事項(xiàng)的通知》（食藥監(jiān)藥化管〔2017〕68號），指出對于藥品生產(chǎn)企業(yè)加工場地異地搬遷或者車間異地搬遷、整體搬遷或者被兼并后整體搬遷等申報(bào)持有人的，由省級食品藥品監(jiān)管部門審評審批后報(bào)食品藥品監(jiān)管總局備案；將各控股子公司的藥品批準(zhǔn)文號集中到集團(tuán)公司持有成為持有人、申報(bào)仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)同時(shí)申請成為持有人等情形報(bào)食品藥品監(jiān)管總局批準(zhǔn)。目前我中心已受理持有人委托生產(chǎn)品種中尚無整體搬遷或被兼并后整體搬遷申報(bào)持有人委托生產(chǎn)的情形，因此本文涉及的藥品上市許可持有人委托生產(chǎn)只包括藥品生產(chǎn)企業(yè)加工場地異地搬遷或者車間異地搬遷申報(bào)持有人委托生產(chǎn)這一種情形。

山東省也相繼出臺了系列文件[1-2]，2018年3月原山東省食品藥品監(jiān)督管理局出臺了《關(guān)于開展山東省藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)加工廠地異地搬遷或車間異地搬遷申報(bào)藥品上市許可持有人審評審批工作的通知》（魯食藥監(jiān)注函〔2018〕23號），針對山東省藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)加工廠地異地搬遷或車間異地搬遷申報(bào)藥品上市許可持有人制定了工作程序和審查要點(diǎn)。本文結(jié)合山東省藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)加工廠地異地搬遷或車間異地搬遷申報(bào)藥品上市許可持有人（試點(diǎn)）委托生產(chǎn)品種化學(xué)藥品審評過程中的常見問題和筆者的理解，對質(zhì)量研究中常見問題進(jìn)行總結(jié)，供相關(guān)申請人參考。

1 基本情況

山東省對于藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)加工廠地異地搬遷或車間異地搬遷申報(bào)藥品上市許可持有人試點(diǎn)的，采取上市許可持有人資質(zhì)和委托生產(chǎn)獨(dú)立審評審批模式。自試點(diǎn)開始至今，共完成了持有人資質(zhì)審評審批共140余個(gè)品種，持有人委托生產(chǎn)審評審批共52個(gè)品種。已受理委托生產(chǎn)的品種中，原料藥21個(gè)，占40 %；注射劑23個(gè)，占44 %，其他還包括口服固體制劑、口服液等。藥品上市許可持有人分布在北京、天津、蘇州、濟(jì)南、臨沂和石家莊等地，以蘇州為主，26個(gè)品種，占50 %，具體見圖1；受托生產(chǎn)企業(yè)分布在濟(jì)南、臨沂、德州、淄博、菏澤和濱州等地，以濟(jì)南、淄博、菏澤和德州為主，占總數(shù)的79 %，具體見圖2。反映了藥品上市許可持有人制度下和山東省新舊動能轉(zhuǎn)換背景下企業(yè)產(chǎn)業(yè)布局的調(diào)整。

2 質(zhì)量研究存在問題

從目前情況來看，以生產(chǎn)加工廠地或車間異地搬遷申報(bào)持有人委托生產(chǎn)的藥品多為已上市多年的老品種，多因產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整或資源優(yōu)化配置申報(bào)委托生產(chǎn)。由于批準(zhǔn)時(shí)間較早，其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)大多執(zhí)行《中國藥典》、部頒標(biāo)準(zhǔn)或當(dāng)時(shí)的注冊標(biāo)準(zhǔn)，很多品種的質(zhì)控項(xiàng)目和指標(biāo)低于目前技術(shù)要求。筆者對已完成技術(shù)審評的化學(xué)藥品質(zhì)量研究存在問題進(jìn)行匯總，其中：未知單雜及其限度方面存在問題的品種占60 %，研究項(xiàng)目不全面的占50 %，方法學(xué)驗(yàn)證不全面的占45 %，對照品信息不全方面的占35 %，質(zhì)量對比不全面的占35 %。具體見表1。

3 質(zhì)量研究常見問題及分析

質(zhì)量研究的目的是建立合理、可行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，從而保證藥品的質(zhì)量[3]。質(zhì)量研究內(nèi)容一般包括質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對比、方法學(xué)驗(yàn)證、質(zhì)量對比和雜質(zhì)譜對比4個(gè)方面。筆者重點(diǎn)從上述4個(gè)方面對藥品上市許可持有人委托生產(chǎn)審評中（表1）常見問題進(jìn)行列舉和分析。

表1 質(zhì)量對比研究中常見問題匯總

3.1 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對比常見問題分析

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對比時(shí)應(yīng)對持有人和受托方的放行標(biāo)準(zhǔn)（內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)）和貨架期標(biāo)準(zhǔn)中相關(guān)項(xiàng)目和限度分別對比研究，并對委托生產(chǎn)前后的相關(guān)項(xiàng)目和限度是否一致進(jìn)行分析說明。

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對比中常見問題為限度制定不合理或研究項(xiàng)目不全，存在這兩類問題的品種分別達(dá)到60 %和50 %，是該事項(xiàng)中最為普遍的兩個(gè)問題。

限度制定不合理方面的問題主要為未規(guī)定未知單雜的質(zhì)控限度，或雜質(zhì)的質(zhì)控限度不符合目前技術(shù)要求。如某原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中未知單雜的限度為0.2 %，但按照《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》[4]等的要求，該原料藥的未知單雜限度應(yīng)定為0.10 %，顯然0.2 %的限度要求已不符合目前的技術(shù)要求。部分品種的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中未規(guī)定未知單雜的質(zhì)控限度或已知雜質(zhì)的限度制定不合理，申請人應(yīng)按照當(dāng)前技術(shù)要求和相關(guān)指導(dǎo)原則的要求，完善雜質(zhì)的質(zhì)控限度。

研究項(xiàng)目不全的問題主要表現(xiàn)在：①部分化藥品種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中沒有有關(guān)物質(zhì)檢查項(xiàng)；②部分品種對于工藝中使用的殘留溶劑未進(jìn)行研究和檢查；③部分品種執(zhí)行《中國藥典》，但未對質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的檢查項(xiàng)，如殘留溶劑等進(jìn)行對比研究；這些問題的存在將導(dǎo)致標(biāo)準(zhǔn)不符合現(xiàn)行的技術(shù)要求，不能全面、客觀地反映產(chǎn)品質(zhì)量的變化[3]，無法保證產(chǎn)品的安全、有效、質(zhì)量可控。另外，對于抗生素類品種，聚合物的研究是一個(gè)比較容易忽視的問題；生化類藥品還應(yīng)根據(jù)其品種特點(diǎn)和制劑類型制定合理的質(zhì)控項(xiàng)目和限度，如：分子量與分子量分布、降壓物質(zhì)、異常毒性、效價(jià)等控制產(chǎn)品的安全性[5]；對于使用了抑菌劑、抗氧化劑等的制劑，應(yīng)控制產(chǎn)品中抑菌劑、抗氧化劑的含量。總之，申請人應(yīng)根據(jù)品種特點(diǎn)制定相關(guān)的檢驗(yàn)項(xiàng)目，并根據(jù)多批樣品的實(shí)測結(jié)果考慮是否將新增檢驗(yàn)項(xiàng)目訂入內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。保證委托生產(chǎn)前后產(chǎn)品質(zhì)量不降低，從而保證產(chǎn)品的安全、有效、質(zhì)量可控。

3.2 方法學(xué)驗(yàn)證常見問題分析

申請人應(yīng)根據(jù)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，逐項(xiàng)對關(guān)鍵質(zhì)量屬性進(jìn)行方法學(xué)確認(rèn)，重點(diǎn)考察方法的專屬性和準(zhǔn)確度[3]。若根據(jù)目前的技術(shù)審評要求新建檢測方法的，應(yīng)按照相關(guān)指導(dǎo)原則的規(guī)定進(jìn)行全面的方法學(xué)研究驗(yàn)證[3,6-7]，并闡述方法建立過程。

持有人委托生產(chǎn)申報(bào)品種中方法學(xué)驗(yàn)證或確認(rèn)不完善是常見問題，存在這類問題的品種約占45 %。常見問題為部分申請人根據(jù)當(dāng)前的技術(shù)要求提高了內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，建立新的方法對產(chǎn)品進(jìn)行檢驗(yàn)，但是限于對相關(guān)指導(dǎo)原則理解不全面等原因，方法學(xué)驗(yàn)證不完善。完善的方法學(xué)驗(yàn)證或確認(rèn)才能保證檢測方法的可行性和檢測結(jié)果的準(zhǔn)確性。

3.3 質(zhì)量對比研究常見問題分析

申請人應(yīng)采用受托生產(chǎn)前后大規(guī)模生產(chǎn)的至少各3批樣品，根據(jù)制定的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)逐項(xiàng)進(jìn)行對比研究。

質(zhì)量對比存在問題的品種約占35 %。常見問題及分析：①部分申請人未對原料藥的溶解度、熔點(diǎn)等項(xiàng)目進(jìn)行對比。原料藥的溶解度、熔點(diǎn)等特性與其純度、晶型等密切相關(guān)，因此在日常檢驗(yàn)中也是不容忽視的項(xiàng)目。②未按照升級后內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)對樣品進(jìn)行檢驗(yàn)。新建檢驗(yàn)項(xiàng)目的目的是按照現(xiàn)行技術(shù)要求更加全面、客觀、靈敏地反映產(chǎn)品質(zhì)量，因此全面的質(zhì)量對比應(yīng)通過全面的檢驗(yàn)來實(shí)現(xiàn)。③對于持有人多年不生產(chǎn)品種，若采用持有人早期批次產(chǎn)品的檢驗(yàn)結(jié)果與受托方產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量對比，往往存在因檢驗(yàn)項(xiàng)目和方法不一致導(dǎo)致無法全面進(jìn)行質(zhì)量對比的問題。建議采用現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（或內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)）對持有人和受托方同期生產(chǎn)的產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量對比，保證委托生產(chǎn)后產(chǎn)品質(zhì)量不降低。若確實(shí)無法提供質(zhì)量對比樣品的，持有人也可選擇原研、已通過一致性評價(jià)品種或已上市主流產(chǎn)品與受托方產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量對比研究[6]，并提供充足的證明性材料。④對于內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)自行升級的品種，在進(jìn)行委托生產(chǎn)前后產(chǎn)品質(zhì)量對比時(shí)，原標(biāo)準(zhǔn)中關(guān)鍵檢測指標(biāo)的對比也是一個(gè)容易忽視的問題。

總之，申請人應(yīng)根據(jù)當(dāng)前技術(shù)要求進(jìn)行全面的質(zhì)量對比，保證委托生產(chǎn)后產(chǎn)品質(zhì)量不降低，從而保證產(chǎn)品的安全、有效、質(zhì)量可控。

3.4 雜質(zhì)譜對比研究常見問題分析

委托生產(chǎn)前后產(chǎn)品的雜質(zhì)譜應(yīng)基本一致，不能出現(xiàn)超過鑒定限度的新增雜質(zhì)，這是判斷產(chǎn)品質(zhì)量是否具有一致性的關(guān)鍵指標(biāo)之一。審評中發(fā)現(xiàn)，未對委托生產(chǎn)前后產(chǎn)品的雜質(zhì)譜進(jìn)行對比的品種約占25 %。產(chǎn)品的雜質(zhì)譜是產(chǎn)品質(zhì)量的重要體現(xiàn)，應(yīng)結(jié)合原料的起始物料、合成工藝、制劑的處方工藝并結(jié)合該化合物可能存在的降解產(chǎn)物等進(jìn)行全面的雜質(zhì)譜分析和對比，在申報(bào)資料中列明委托生產(chǎn)前后所有雜質(zhì)的相對保留時(shí)間、雜質(zhì)含量和雜質(zhì)個(gè)數(shù)等，并明確說明雜質(zhì)譜是否具有一致性，從而保證委托生產(chǎn)后產(chǎn)品質(zhì)量不降低。

對于確實(shí)無法或沒有必要進(jìn)行雜質(zhì)譜對比的產(chǎn)品，若有充足的理由和依據(jù)也可以得到認(rèn)可。

3.5 其他常見問題

部分品種申報(bào)資料中對照品信息不完善，對照品的含量、水分等的數(shù)據(jù)與產(chǎn)品檢驗(yàn)結(jié)果直接相關(guān)，因此應(yīng)提供完整的對照品信息，如：標(biāo)簽、合法來源證明性材料等。

4 討論

質(zhì)量研究是藥品質(zhì)量保證的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，始終貫穿藥品生命周期的全過程。筆者結(jié)合山東省藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)加工廠地異地搬遷或車間異地搬遷申報(bào)藥品上市許可持有人（試點(diǎn)）委托生產(chǎn)品種化學(xué)藥品審評過程中的常見問題和筆者的理解，對質(zhì)量研究中常見問題從質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對比、方法學(xué)驗(yàn)證、質(zhì)量對比和雜質(zhì)譜對比等方面進(jìn)行總結(jié)，供相關(guān)申請人參考。相關(guān)企業(yè)應(yīng)當(dāng)肩負(fù)起藥品上市持有人對藥品全生命周期的責(zé)任，通過完善的質(zhì)量研究保證藥品質(zhì)量，保證委托生產(chǎn)前后產(chǎn)品質(zhì)量的一致性，滿足廣大人民群眾日益增長的健康需求。