番茄紅素與神經(jīng)健康

王 維，鄭 霖，李若琪，宋 磊，楊菲宜，王雅靖，宋慧芳

（山西醫(yī)科大學(xué)，山西 太原 030000）

神經(jīng)系統(tǒng)疾病是威脅人類生命健康的主要疾病之一。由于神經(jīng)系統(tǒng)的解剖、病理生理變化和功能連接復(fù)雜，許多神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病找不到有效的治療方法，發(fā)病率居高不下且仍有上升趨勢(shì)。阿爾茲海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）和感覺性共濟(jì)失調(diào)等神經(jīng)系統(tǒng)疾病病因復(fù)雜多變且機(jī)制多樣，如線粒體通路、死亡受體通路、多聚ADP核糖聚合酶（PARP）/凋亡誘導(dǎo)因子（AIF）通路等異常改變，外周炎癥引發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)，神經(jīng)遞質(zhì)釋放失衡等，這些都可導(dǎo)致神經(jīng)元功能障礙、抑制神經(jīng)元再生并誘導(dǎo)其凋亡，造成認(rèn)知功能的損害和并發(fā)癥的發(fā)生[1]。番茄紅素（lycopene，LYC）是天然胡蘿卜素中最有效的單線態(tài)氧自由基捕獲劑，其淬滅單線態(tài)氧的能力比β-胡蘿卜素強(qiáng)2倍，是α-生育酚的100倍[2]，且代謝產(chǎn)物毒性極低[3]。目前LYC被廣泛應(yīng)用于醫(yī)學(xué)、營養(yǎng)學(xué)等領(lǐng)域，作用包括：減少動(dòng)脈粥樣硬化，防治心血管疾病[4]；通過抑制骨吸收，降低骨折風(fēng)險(xiǎn)[5]；改善人體代謝，防治高血脂[6]；抗炎癥[7]；增強(qiáng)人體免疫力[8]；降低癌癥發(fā)病率[9]；降低皮膚粗糙度，延緩皮膚衰老[10]。

1 LYC的抗炎作用

1.1 抑制炎癥細(xì)胞因子

LYC能降低血清、細(xì)胞中白介素6（interleukin-6，IL-6）、白介素1β（interleukin-1β，IL-1β）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等炎癥因子水平，從而表現(xiàn)出良好的抗炎作用，對(duì)神經(jīng)炎癥疾病起到一定的改善作用。Zhang等[11]評(píng)估了LYC對(duì)神經(jīng)炎癥引起的抑郁樣行為的治療作用，使用脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）建立小鼠神經(jīng)炎癥模型，發(fā)現(xiàn)LYC可降低小鼠血漿中IL-6和TNF-α水平及海馬中IL-1β水平，從而緩解海馬CA1區(qū)的神經(jīng)細(xì)胞損傷，改善抑郁樣行為。在此基礎(chǔ)上，Yang等[12]用LYC治療高脂血癥小鼠，發(fā)現(xiàn)LYC可降低甘油三酯（triglyceride，TRIG）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C），減少高脂血癥引發(fā)的IL-1和TNF-α產(chǎn)生，減輕高脂血癥炎癥反應(yīng)引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷。

此外，NF-κB被認(rèn)為是調(diào)控機(jī)體炎癥反應(yīng)的總源頭，在一定刺激作用下，NF-κB可移位到細(xì)胞核內(nèi)，與DNA結(jié)合，激活靶基因?qū)е卵装Y反應(yīng)產(chǎn)生。唐麗娟[13]采用Allen法建立大鼠脊髓損傷模型，后灌胃LYC進(jìn)行治療。結(jié)果表明，LYC能抑制NF-κB表達(dá)，降低急性脊髓損傷后炎癥反應(yīng)對(duì)組織的損傷，并促進(jìn)大鼠神經(jīng)和運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)。綜上，LYC可能通過下調(diào)NF-κB的表達(dá)，抑制細(xì)胞炎癥因子的產(chǎn)生，從而起到保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)的作用。

1.2 減弱β-淀粉樣蛋白1-42（Aβ1-42）誘導(dǎo)作用

Aβ1-42沉積誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致大多數(shù)神經(jīng)退行性疾病發(fā)病的主要機(jī)制之一。Aβ1-42可誘導(dǎo)學(xué)習(xí)和記憶障礙，被認(rèn)為與神經(jīng)元炎癥有關(guān)。Wang等[14]對(duì)喂飼LYC的小鼠實(shí)施腹膜內(nèi)注射LPS，發(fā)現(xiàn)小鼠腦組織中Aβ1-42含量明顯降低，Y-迷宮測(cè)試和Morris水迷宮測(cè)試發(fā)現(xiàn)小鼠學(xué)習(xí)記憶能力顯著提高。相同的，Chen等[15]建立秀麗隱桿線蟲GMC101株癱瘓模型，相比未處理的GMC101株，經(jīng)LYC處理后的線蟲GMC101株麻痹顯著延遲，且外源性LYC可降低Aβ1-42的分泌水平并減弱其毒性。綜上，LYC可減弱Aβ1-42基因的表達(dá)，下調(diào)SH-SY5Y細(xì)胞內(nèi)人Aβ前體蛋白的過量產(chǎn)生，從而減少Aβ1-42分泌。這一點(diǎn)也被Sachdeva等[16]的研究證實(shí)：LYC可消除AD大鼠模型中Aβ1-42介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)。

此外，Prakash等[17]向雄性大鼠側(cè)腦室注射Aβ1-42，后給予LYC，發(fā)現(xiàn)LYC可使腦內(nèi)炎性介質(zhì)如TNF-α、IL-6活性顯著降低。在此基礎(chǔ)上，劉重斌等[18]通過將Aβ1-42注入大鼠雙側(cè)海馬區(qū)構(gòu)建AD模型，并對(duì)3個(gè)干預(yù)組連續(xù)灌胃LYC，發(fā)現(xiàn)脈絡(luò)叢上皮Toll樣受體4（Toll like receptor-4，TLR-4）及NF-κB p65表達(dá)均顯著下調(diào)。綜上，LYC可能通過脈絡(luò)叢上皮TLR-4信號(hào)通路，抑制由Aβ1-42引起的炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生。

1.3 治療神經(jīng)痛

目前已知神經(jīng)病理性疼痛（neuropathic pain，NPP）的發(fā)生與炎癥介質(zhì)、中樞敏化相關(guān)。彭冬華等[19]發(fā)現(xiàn)LYC灌胃可使NPP大鼠模型的IL-17及高遷移率族蛋白1（high mobility group protein 1，HMGB-1）表達(dá)下調(diào)。提示LYC可降低IL-17、HMGB-1的表達(dá)進(jìn)而發(fā)揮抗炎作用，減輕疼痛。

連接蛋白43（connexin 43，Cx43）是細(xì)胞縫隙連接的蛋白通道，現(xiàn)研究表明Cx43表達(dá)的上調(diào)與癲癇及其他腦神經(jīng)異常放電類疾病的發(fā)生有一定關(guān)系。Zhang等[20]建立了小鼠坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎后神經(jīng)性疼痛模型，LYC可使小鼠脊髓星形膠質(zhì)細(xì)胞Cx43表達(dá)水平恢復(fù)正常，為L(zhǎng)YC減少神經(jīng)性疼痛提供了有力證據(jù)。

2 LYC與神經(jīng)免疫

2.1 抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活性

小膠質(zhì)細(xì)胞作為常駐中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫效應(yīng)細(xì)胞，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷及疾病的轉(zhuǎn)歸過程中起著重要作用。小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷反應(yīng)靈敏，能迅速增殖，增加或重新表達(dá)MHC抗原，改變免疫學(xué)表型，分泌大量炎癥因子和細(xì)胞毒性物質(zhì)，誘導(dǎo)神經(jīng)元死亡。Lin等[21]建立LPS誘導(dǎo)小鼠神經(jīng)炎癥模型并腹腔注射LYC，發(fā)現(xiàn)LYC可顯著抑制激活的M2小膠質(zhì)細(xì)胞中血紅素加氧酶1（heme oxygenase，HO-1）、環(huán)氧化酶2（cyclooxygenase-2，COX-2）的表達(dá)。Nurit等[22]用LYC處理小鼠小膠質(zhì)細(xì)胞系，發(fā)現(xiàn)LYC可有效降低超氧化物的產(chǎn)生，進(jìn)而抑制NF-κB通路的活化，阻止小膠質(zhì)細(xì)胞向M1表型轉(zhuǎn)型，減少炎癥因子的產(chǎn)生。同時(shí)，LYC可上調(diào)COX-2和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（induction nitric oxide synthase，iNOS），減弱前列腺素E2（ prostaglandin E2，PGE2）、NO、IL-6表達(dá)。

2.2 抑制樹突細(xì)胞（dendritic cell，DC）的成熟

DC是最有效的抗原提呈細(xì)胞（antigenpresenting cell，APC）。Kim等[23]用LYC灌喂小鼠并建立LPS誘導(dǎo)模型，觀察到共刺激分子CD80、CD86及MHCII表達(dá)減少，未成熟DC與成熟DC的比例顯著升高。綜上，LYC可顯著減弱由LPS誘導(dǎo)的DC表型和功能成熟，從而抑制外周免疫應(yīng)答。

3 LYC的抗氧化作用

3.1 消除氧自由基實(shí)現(xiàn)抗氧化功能

LYC可啟動(dòng)體內(nèi)多條抗氧化途徑，如調(diào)節(jié)抗凋亡蛋白的含量和活性、提高抗氧化酶的活性、減少神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)Tau蛋白的沉積及增加還原型輔酶Ⅰ（nicotinamide adenine dinucleotide，NADH）的含量等。

3.1.1 消除氧自由基，減少凋亡蛋白含量 研究表明[24]，缺血再灌注后細(xì)胞內(nèi)大量自由基產(chǎn)生，損傷線粒體及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等細(xì)胞器，進(jìn)而通過線粒體/細(xì)胞色素C通路、死亡受體通路和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)通路的一個(gè)或幾個(gè)激活Caspase-3，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。匡穩(wěn)定等[25]發(fā)現(xiàn)，LYC干預(yù)后腦組織內(nèi)的Caspase-3表達(dá)下降，提示LYC可能通過減少氧自由基的產(chǎn)生，減輕大鼠腦缺血再灌注損傷。同時(shí)，Wu等[26]用LYC灌喂蛛網(wǎng)膜下腔出血大鼠，也觀察到腦組織內(nèi)的Caspase-3顯著減少，可見LYC在蛛網(wǎng)膜下腔出血治療中的潛在意義。此外，劉重斌等[27]發(fā)現(xiàn)LYC灌喂后的魚藤酮造模的帕金森小鼠腦內(nèi)Bax/Bcl-2的比值降低。Huang等[28]發(fā)現(xiàn)LYC可降低腦組織內(nèi)Bax/Bcl-2的比值，下調(diào)Caspase-3的表達(dá)，減輕神經(jīng)元的過氧化損傷。Hwang等[29]在β-淀粉樣蛋白培養(yǎng)的神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)加入LYC，神經(jīng)元內(nèi)活性氧（reactive oxygen species，ROS）明顯減少，線粒體損傷減輕，同時(shí)凋亡因子表達(dá)降低，從而抑制了Aβ1-42誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。

3.1.2 消除氧自由基保護(hù)抗氧化酶系統(tǒng) AD患者的認(rèn)知功能受損程度與乙酰膽堿酯酶活性相對(duì)增高及乙酰膽堿合成減少呈正相關(guān)。超氧化物歧化酶（SOD）能清除超氧陰離子自由基，保護(hù)細(xì)胞免受損傷。陳薇等[30]研究發(fā)現(xiàn)LYC能通過抑制神經(jīng)退行性疾病過程中膽堿酯酶的活力，在一定程度上改善SOD的活性，減輕大腦的氧化損傷。在此基礎(chǔ)上，魏延等[31]用LYC預(yù)處理模型大鼠腦組織后，SOD及過氧化氫酶（catalase，CAT）水平顯著上升，丙二醛（malondialdehyde，MDA）、ROS水平明顯下降。眾所周知，SOD及CAT等是機(jī)體內(nèi)源性抗氧化酶，可減少體內(nèi)ROS，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，表明LYC能減少腦組織ROS蓄積和抗氧化酶的消耗并抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，對(duì)腦缺血再灌注后的氧化應(yīng)激有較好的防治作用。

此外，Yu等[32]觀察記憶力減退和氧化應(yīng)激反應(yīng)后P301L突變小鼠，發(fā)現(xiàn)MDA水平升高伴谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）活性降低，但用LYC處理后可顯著改善記憶缺陷，降低MDA濃度，增加GSH-Px活性，提示LYC能避免氧化應(yīng)激反應(yīng)帶來的損傷。龐曉萍等[33]觀察高脂飲食和腹腔注射鏈脲佐菌素的大鼠，發(fā)現(xiàn)LYC治療組大鼠腦組織中GSH-Px活性和體內(nèi)胰島素水平顯著升高，空腹血糖濃度顯著降低，提示LYC具有降低血糖水平，改善抗氧化酶活性，提高氧自由基的清除率，對(duì)II型糖尿病大鼠腦組織氧化應(yīng)激損傷具有劑量依賴性的保護(hù)作用。

3.1.3 消除氧自由基，減少AD中Tau蛋白的磷酸化AD發(fā)生時(shí)，蛋白激酶和磷酸酶的調(diào)節(jié)失衡，Tau蛋白出現(xiàn)過度磷酸化的現(xiàn)象，抑制微管的形成，使正常的生物功能出現(xiàn)障礙，從而導(dǎo)致AD的發(fā)生。高鑫雅[34]通過連續(xù)注射不同濃度同型半胱氨酸制造AD樣記憶障礙的大鼠模型，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充LYC后蛋白磷酸酶2的活性增強(qiáng)，可減少PP2A CTyr307位點(diǎn)的磷酸化和Leu309位點(diǎn)的去甲基化，使PP2A的活性恢復(fù)，從而改善記憶功能減退的現(xiàn)象。

3.1.4 升高大腦內(nèi)NADH水平 李曉蓉等[35]研究發(fā)現(xiàn)LYC通過增加ADP誘導(dǎo)的線粒體有氧呼吸作用，減弱基礎(chǔ)呼吸，使線粒體呼吸控制率明顯增加，從而改善NADH途徑的呼吸作用，減輕大腦的過氧化損傷，具有較強(qiáng)的抗氧化能力。

過量飲酒與大腦容量和認(rèn)知能力下降有關(guān)，急性乙醇暴露可增加機(jī)體的氧化和炎癥過程。乙醇可使星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)ROS含量增加，NADH水平降低。用1 μmol/L番茄紅素預(yù)處理3.5 h可防止原代星形膠質(zhì)細(xì)胞NADH的耗竭，從而起到神經(jīng)保護(hù)作用[36]。

3.2 調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)離子和氣體分子

3.2.1 調(diào)節(jié)Ca2+-ATP酶 金屬鎘可使小鼠海馬神經(jīng)元Ca2+-ATP酶活性下降，Ca2+濃度升高，廣譜自噬相關(guān)基因（autophagy associated gene，ATG）的基因表達(dá)增加，激活了海馬的自噬，從而引發(fā)海馬細(xì)胞的氧化還原應(yīng)激反應(yīng)，抑制抗氧化酶活性，使氧化產(chǎn)物堆積。Zhang等[37]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)LYC治療后，所有鎘暴露引起的小鼠海馬功能紊亂均被逆轉(zhuǎn)，并可消除鎘暴露引起的神經(jīng)毒性，這可能與LYC上調(diào)Ca2+-ATP酶同種型mRNA的表達(dá)及升高Ca2+-ATP酶和Ca2+-Mg2+-ATP酶的活性，降低細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度有關(guān)，從而減輕海馬神經(jīng)元的損傷。

3.2.2 下調(diào)細(xì)胞內(nèi)一氧化氮 Chen等[38]發(fā)現(xiàn)腦缺血再灌注會(huì)產(chǎn)生一氧化氮和過氧亞硝酸鹽，使微囊蛋白（caveolin-1，Cav-1）的表達(dá)下調(diào)，進(jìn)一步激活一氧化氮合酶（nitric oxide synthnase，NOS）以促進(jìn)活性氮的產(chǎn)生。增加的活性氮進(jìn)一步誘導(dǎo)金屬蛋白酶活化并介導(dǎo)血腦屏障（blood brain barrier，BBB）的破壞，加重腦缺血再灌注損傷中的腦損傷。LYC可使活性氮含量下降，阻斷級(jí)聯(lián)反應(yīng)，并增強(qiáng)過氧化物酶和超氧化物酶的活性，減輕線粒體呼吸鏈復(fù)合酶的損傷，對(duì)氧化應(yīng)激導(dǎo)致的BBB損傷有較好的防治作用。秋水仙堿可誘導(dǎo)大鼠出現(xiàn)認(rèn)知損害，大鼠海馬區(qū)內(nèi)IL-6和caspase-3活性顯著增加，線粒體復(fù)合酶活性降低，在Morris水迷宮中的記憶能力顯著減低。Prakash等[39]發(fā)現(xiàn)使用LYC治療后可顯著改善記憶力，減弱秋水仙堿的氧化應(yīng)激損傷。

4 LYC與神經(jīng)遞質(zhì)

神經(jīng)遞質(zhì)是在神經(jīng)突觸傳遞中擔(dān)當(dāng)“信使”的特定化學(xué)物質(zhì)。Lu等[40]發(fā)現(xiàn)在沒有細(xì)胞外Ca2+的情況下，LYC不會(huì)影響大鼠突觸體中4-氨基吡啶（4-aminopyridine，4-AP）誘發(fā)的谷氨酸（glutamic acid，Glu）釋放。且囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑巴弗洛霉素能消除LYC對(duì)4-AP誘發(fā)的Glu釋放的抑制，而Glu轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑無此效果。綜上，LYC可能使細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度降低，抑制PKC的活性，進(jìn)而減少Glu的釋放。Yang等[12]發(fā)現(xiàn)LYC劑量與高脂血癥大鼠腦組織中Glu/γ-氨基丁酸（GABA）、神經(jīng)遞質(zhì)受體N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA1R）水平呈負(fù)相關(guān)，與神經(jīng)生長(zhǎng)因子（nerve growth factor，NGF）、5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、5-羥色胺1型受體（5-HT 1R）呈正相關(guān)，證明LYC能夠降低“興奮毒性作用”，并有效保護(hù)神經(jīng)，抑制神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生。此外，Prema等[41]用1-甲基-4-苯基-1, 2, 3, 6-四氫吡啶（1-methyl-4-phenyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine，MPTP）構(gòu)建帕金森病模型，發(fā)現(xiàn)LYC劑量依賴性地增強(qiáng)MPTP誘導(dǎo)的小鼠中多巴胺（DA）及其代謝物的水平，可見LYC可緩解神經(jīng)系統(tǒng)的功能紊亂。Sadek等[42]發(fā)現(xiàn)谷氨酸鈉（monosodium glutamate，MSG）可降低大腦乙酰膽堿活性，而LYC可通過抑制乙酰膽堿酯酶活性，增加乙酰膽堿活性，減少氧化應(yīng)激對(duì)神經(jīng)的損害作用。綜上，LYC可通過調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)相關(guān)受體及酶活性來調(diào)控神經(jīng)遞質(zhì)活性，起到對(duì)神經(jīng)的保護(hù)作用。

5 LYC的臨床研究

LYC對(duì)AD及認(rèn)知障礙等神經(jīng)性疾病患者的神經(jīng)系統(tǒng)具有保護(hù)作用。Mullan等[43]測(cè)定了424名AD患者及319名認(rèn)知完整的健康人血漿LYC含量，發(fā)現(xiàn)AD患者血漿內(nèi)LYC含量顯著降低。同樣，Giavarotti 等[44]納入65名老年受試者（42名認(rèn)知完整，23名可能患有AD）作為實(shí)驗(yàn)對(duì)象的研究有相同的結(jié)果。另外，Bun等[45]將918名認(rèn)知正常者及171名AD患者納入實(shí)驗(yàn)對(duì)象的研究發(fā)現(xiàn)，食用番茄、n-3多不飽和脂肪酸和銀杏葉提取物聯(lián)合膠囊與較低的AD發(fā)生率有關(guān)。賀源等[46]通過LYC復(fù)合維生素E干預(yù)56名輕度認(rèn)知障礙的老年人的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，服用LYC與維生素E聯(lián)合膠囊可改善老年人認(rèn)知功能。綜上，研究者認(rèn)為L(zhǎng)YC的攝取可能會(huì)對(duì)AD的發(fā)生起預(yù)防作用。

6 展望

LYC是自然界中強(qiáng)抗氧化劑，在預(yù)防心腦血管疾病、增強(qiáng)人體免疫力、抗癌、抗衰老等方面效果顯著。已有大量臨床調(diào)查表明人患有認(rèn)知功能障礙的概率和攝入LYC量呈負(fù)相關(guān)。近年研究發(fā)現(xiàn)番茄紅素有營養(yǎng)和保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞、降低AD發(fā)生率的作用，并認(rèn)為L(zhǎng)YC除了抗氧化途徑，還可通過抗炎癥等其他途徑對(duì)神經(jīng)進(jìn)行保護(hù)。LYC調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞源性的一氧化氮和炎癥因子生成從而控制炎癥反應(yīng)的機(jī)制，可能會(huì)作為L(zhǎng)YC藥物開發(fā)的新方向。同時(shí)研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)LYC能影響神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)Ca2+含量，從而起到營養(yǎng)和保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞的作用。但以往研究并沒有LYC對(duì)神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)Ca2+含量影響的直接證據(jù)，希望能以此為突破點(diǎn)，進(jìn)行更為深入的研究。