• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    新型抗腫瘤藥的藥物警戒體系概述

    2022-05-30 03:54:53洪英子胡駿
    上海醫(yī)藥 2022年25期
    關鍵詞:持有人醫(yī)療機構監(jiān)管

    洪英子 胡駿

    通信作者:胡駿,藥學博士,高級工程師,目前擔任上海市藥品和醫(yī)療器械不良反應監(jiān)測中心負責人。多年來致力于醫(yī)藥政策與行業(yè)分析及藥物警戒等領域研究。在藥品、器械和化妝品的政策法規(guī)、行政執(zhí)法和認證檢查領域有非常資深的從業(yè)背景和實踐經(jīng)驗。擔任中國藥品監(jiān)管研究會藥品監(jiān)管法規(guī)和政策專委會委員,《醫(yī)療器械藍皮書》編委,《中國藥房》、《中國食品藥品監(jiān)管》、《上海醫(yī)藥》等雜志的審稿專家。近年承擔了部級、局級等行業(yè)發(fā)展、政策制定、行政監(jiān)管等課題近20項,參與了多部藥械化領域法律法規(guī)和部門規(guī)章等的立法和修法研究。

    摘要:隨著審評審批制度的優(yōu)化,一大批新型抗腫瘤藥通過附條件批準程序等“快速通道”拿到批準文件,壓縮了上市前大樣本量的安全性數(shù)據(jù)暴露,上市后藥物警戒體系的建立能確保藥物安全性信息得以不斷的補充完善,風險管理持續(xù)的動態(tài)跟進,真正做到把患者的風險獲益最優(yōu)化。本文以文獻綜述的形式,介紹了國內(nèi)外新型抗腫瘤藥的藥物警戒體系及工作現(xiàn)狀,提出了針對品種特性需要關注的問題及未來展望。

    關鍵詞:抗腫瘤藥 藥物警戒 持有人 醫(yī)療機構 監(jiān)管

    中圖分類號:R951文獻標志碼:A文章編號:1006—1533(2022)S2—0116—05

    引用本文洪英子,胡駿.新型抗腫瘤藥的藥物警戒體系概述[J].上海醫(yī)藥,2022,43(S2):116—120.

    Pharmacovigilance system in novel anti-tumor drugs

    HONG Yingzi,HU Jun

    (Shanghai Center for Adverse Drug and Medical Device Reaction Monitoring,Shanghai 200040,China)

    ABSTRACT Due to the improvement of the review and approval procedure, a large number of novel anti-tumor drugs obtained the approval documents by "fast pass", which is a conditional approval process. Lack of a large amount of exposed clinical safety data, post-marketing pharmacovigilance is aI vital system to ensure the sustained improvement of drug safety information,and dynamic approaches to the risk management. Patients can finally benefit from this benefit-risk life-cycle management. Using a method of literature review, this article introduces the working experience of pharmacovigilance system in novel anti-tumor drugs in EMA, in FDA as well as in China. Besides,some issues are raised according to the drug characteristics and the future prospects are put forward.

    KEY WORDS anti-tumor drugs;pharmacovigilance;holder;healthcare;regulators

    惡性腫瘤已成為威脅人類生命安全的主要疾病之一,據(jù)統(tǒng)計,每年全球因惡性腫瘤死亡的人數(shù)達900萬左右。近年來,隨著生物技術在醫(yī)學領域的快速發(fā)展,人們在細胞分子領域對腫瘤發(fā)病機制的認識逐漸深入,涌現(xiàn)了一大批新型抗腫瘤藥物獲批上市(。為規(guī)范新型抗腫瘤藥物臨床應用,提高腫瘤治療的合理用藥水平,國家衛(wèi)生健康委員會制訂了《新型抗腫瘤藥物的臨床應用指導原則(2021年版)》,將新型抗腫瘤藥物界定為分子異常特征的靶向藥物和免疫檢查點抑制劑(immunecheckpoint inhibitors,ICIs)。靶向藥物包括小分子靶向藥物和大分子單克隆抗體類藥物兩類[(2]。ICIs主要包括PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑和CTLA-4抑制劑[3]。相比傳統(tǒng)的化療藥物,新型抗腫瘤藥物致細胞毒性的不良反應大大降低,但仍然可能因其作用機制而導致罕見的毒副作用發(fā)生。例如,靶向藥物可能導致內(nèi)臟大出血、心力衰竭、肺栓塞等致命的不良反應的發(fā)生,ICIs可能造成免疫系統(tǒng)紊亂而引起的自身免疫過激的表現(xiàn),等等。《新型抗腫瘤藥物的臨床應用指導原則(2021年版)》指出,“抗腫瘤藥物的相關性毒副作用發(fā)生率較高,也容易產(chǎn)生罕見的毒副作用,因此抗腫瘤藥物不良反應報告尤為重要?!彪S著審評審批制度的改革,一大批新型抗腫瘤藥通過附條件批準程序等“快速審批通道”拿到批準文件。通過上市后藥物警戒體系的建立,能使藥物安全性信息不斷的補充完善,風險管理持續(xù)的動態(tài)跟進,真正做到把患者的風險獲益最優(yōu)化。

    1國外對于新型抗腫瘤藥物的風險管理思路

    1.1歐盟的藥物警戒體系

    EMA對于新型抗腫瘤藥物的風險管理主要通過風險管理計劃(risk management plan,RMP)。RMP由三部分內(nèi)容構成,分別是安全性說明對產(chǎn)品風險進行分析,上市后藥物警戒計劃,風險最小化措施。藥物警戒計劃制定的目的是進一步發(fā)現(xiàn)潛在的風險,并對關聯(lián)性不明的風險進行分析。區(qū)別于藥物警戒計劃,風險最小化措施針對的是已識別的、或潛在的重要風險與用藥的關聯(lián)性較強的產(chǎn)品風險,并將該風險控制在最小程度的計劃和手段。安全性說明的撰寫基于藥物警戒計劃和風險最小化措施的內(nèi)容。

    作為藥品審批以及評價內(nèi)容的一部分,企業(yè)在進行藥品上市申請時都必須遞交RMP。EMA通過對RMP的審批,預先將藥品上市前可能存在的風險降到最低,并且對藥品上市后的風險進行管控,體現(xiàn)了歐盟對藥品全生命周期的風險管理理念(6)。藥物警戒風險評估委員會(Pharmacovigilance Risk AssessementCommittee,PRAC)會對提交的RMP進行評估。產(chǎn)品獲得批準后的第5年須對RMP進行上市后第一次評估,并且在第8~9年進行再次評估4.7,以確保對上市后品種風險進行動態(tài)管控。

    1.2美國的藥物警戒體系

    與歐盟不同,美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food andDrug Administration,F(xiàn)DA)更關注針對已確認風險的應對方案。藥品上市申請時,申請者必須針對重要的已確認風險提供相匹配的風險評價和減輕策略(riskevaluation and mitigation strategies,REMS)。同時,F(xiàn)DA 要求申請者在產(chǎn)品上市前的臨床研究中建立安全性數(shù)據(jù)庫,盡可能的收集安全性數(shù)據(jù),以充分暴露產(chǎn)品的風險。對于少數(shù)具有特殊風險的產(chǎn)品,F(xiàn)DA會建議申請人制定對應的藥物警戒計劃(4)。是否需要申請者或持有人提交REMS,往往與藥品暴露風險的多少及嚴重程度劃等號。當然,不是所有新藥申請都需要提交REMS,除卻申請者主動提交REMS的情況外,經(jīng)評估無法通過常規(guī)手段進行風險控制的新藥才需要提交REMS。所有根據(jù)新藥申請或生物制劑許可證申請批準的藥品的REMS,會在REMS獲批后18個月、第3年和第7年被評估[8]。根據(jù)評估結果,如果產(chǎn)品的風險已經(jīng)被充分認知并且不再對患者的安全構成威脅,企業(yè)可能不再需要執(zhí)行REMS。反之,如果某些產(chǎn)品在上市申請前未被要求REMS的,在批準上市后暴露出預期之外的嚴重風險的話,可能會被要求提交REMS。

    2我國新型抗腫瘤藥的藥物警戒體系情況

    2.1藥品上市持有人的藥物警戒體系

    從2011年7月1日《藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法》(衛(wèi)生部令第81號,以下簡稱81號令)正式施行開始,我國的藥品生產(chǎn)和經(jīng)營企業(yè)已逐步建立并運行藥品不良反應報告和監(jiān)測制度。2017-2018年隨著我國加入人用藥品注冊技術國際協(xié)調會(International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use,ICH)及其管委會,并承諾在中國轉化實施ICH的指導原則,一系列與藥物警戒相關的法規(guī)層出不窮,對我國制藥企業(yè)提出了更高的要求[9]。2018年7月發(fā)布的《藥品上市許可持有人直接報告不良反應事宜的公告》中明確了“持有人是藥品安全的責任主體”。2019年新修訂的《中華人民共和國藥品管理法》中提出國家建立藥物警戒制度,并對藥品上市許可持有人(簡稱“持有人”)實施藥物警戒提出了要求。2021年12月1日,我國的《藥物警戒質量管理規(guī)范》(Good Pharmacovigilance Practice,GVP)正式施行,要求持有人和申辦者應當建立藥物警戒體系,通過體系的有效運行和維護,監(jiān)測、識別、評估和控制藥品不良反應及其他與用藥有關的有害反應。持有人根據(jù)法規(guī)要求,從機構人員與資源、質量管理與文件記錄、監(jiān)測與報告、風險識別與評估、風險控制等五大塊內(nèi)容進行逐一梳理,升級原有的體系制度和工作機制。

    新型抗腫瘤藥相對于傳統(tǒng)抗癌藥,靶點明確、作用機制清晰,臨床試驗申辦者可以通過體外研究初步判斷藥品的有效性,通過附條件批準程序、優(yōu)先審評審批程序等“快速通道”拿到批準文件,不再需要像常規(guī)藥品那樣,累積上千樣本的臨床研究數(shù)據(jù)去驗證有效性。然而,藥品安全性的問題必須通過足夠大的樣本量才能暴露[10],因此,上市后風險管理體系的行之有效是新型抗腫瘤藥安全性保證的關鍵。GVP要求對于創(chuàng)新藥、改良型新藥、省級及以上藥品監(jiān)督管理部門或藥品不良反應監(jiān)測機構要求關注的品種,持有人應當根據(jù)品種安全性特征加強藥品上市后監(jiān)測,在上市早期通過在藥品說明書、包裝、標簽中進行標識等藥物警戒活動,強化醫(yī)療機構、藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品經(jīng)營企業(yè)和患者對疑似藥品不良反應信息的報告意識。不難發(fā)現(xiàn),上市后安全性研究、藥品說明書、藥物警戒計劃都是持有人建立上市后藥物警戒體系,并且對藥品進行全生命周期風險管理的重要手段。

    2.1.1藥品上市后安全性研究(post-authorisation safety study,PASS)

    PASS是為保障臨床用藥安全而進行的對藥品上市后安全隱患識別與評估過程,是藥物警戒中重要的一環(huán)。2020年發(fā)布的《藥品注冊管理辦法》明確了藥品批準上市后,持有人應當持續(xù)開展藥品安全性和有效性研究,根據(jù)有關數(shù)據(jù)及時備案或者提出修訂說明書的補充申請,不斷更新完善說明書和標簽。目前,在缺少與PASS配套的技術指南的情況下,大部分持有人借鑒國外經(jīng)驗,根據(jù)企業(yè)抗癌藥的安全性特征,同時結合81號令中對于藥品重點監(jiān)測工作開展的建議,制定品種的上市后安全性研究計劃,確定研究報告涵蓋的內(nèi)容[12]。

    2.1.2藥品說明書

    藥品說明書是載明藥品重要信息的法定文件,也是藥品風險控制的重要工具。說明書中涵蓋了藥品核心數(shù)據(jù)或核心安全信息,同時也為對比同類藥品臨床數(shù)據(jù)和非臨床數(shù)據(jù)提供了重要參考依據(jù)[10]。我國說明書中涉及安全性相關的內(nèi)容一般包括警示語、不良反應、禁忌和注意事項。說明書黑框警告,如蘋果酸舒尼替尼膠囊的肝毒性。

    目前,我國藥品說明書相關的法律法規(guī)包括《藥品管理法》《中華人民共和國藥品管理法實施條例》《進口藥品管理辦法》《藥品注冊管理辦法》《藥品說明書和標簽管理規(guī)定》等。此外,2022年4月CDE發(fā)布的《抗腫瘤藥物說明書不良反應數(shù)據(jù)匯總指導原則》對于抗腫瘤藥物的說明書安全性信息描述進行了規(guī)范3]。說明書不良反應部分除了描述藥品本身通過關鍵研究、其他研究和上市后研究獲得的不良反應,還會關注同靶點相同、免疫機制類似、藥理活性或結構類似產(chǎn)品的不良反應。此外,禁忌、注意事項和需要特別關注的安全性問題等部分,會根據(jù)企業(yè)對自己的藥品和同類產(chǎn)品的安全性評估,向醫(yī)生、護士和患者進行提示,例如免疫毒性。

    2.1.3藥物警戒計劃

    藥物警戒計劃書作為藥品上市后風險管理計劃的一部分,是描述上市后藥品安全性特征以及如何管理藥品安全風險的書面文件。CDE腫瘤適應證小組認為,藥物警戒活動的目的是在藥物上市后進一步描述和量化風險特征、確認或消除潛在風險、識別新的風險、收集缺失信息領域的信息以及評估風險最小化行動的有效性。我國要求在新藥上市申請前提交風險管理計劃,由于上市前研究并不能窮盡所有風險,或者在某些風險上存有疑問或不確定性,就需要提出上市后藥物警戒計劃。申請人通過藥物警戒計劃對產(chǎn)品的風險進行持續(xù)的觀察和分析,從而不斷調整風險最小化措施。進行免疫腫瘤治療的創(chuàng)新藥大多存在重要風險藥品的固有特征,如藥物的免疫原性引起一定比例的患者產(chǎn)生中和性抗體,藥物警戒計劃通過對新型抗腫瘤藥品上市后臨床數(shù)據(jù)的收集、分析和評估,可以始終保證藥品獲益與風險相比溢出的部分具有臨床價值。

    2.2醫(yī)療機構的藥物警戒工作現(xiàn)狀

    自81號令實施以來,醫(yī)療機構一直是我國藥品不良反應報告和數(shù)據(jù)收集的主體。新修訂的《藥品管理法》第八十一條明確了醫(yī)療機構對疑似藥品不良反應監(jiān)測與報告的職責;第一百三十四條明確了醫(yī)療機構未按照規(guī)定報告疑似藥品不良反應等情況的法律責任4。GVP第三十三條、第三十九條、第八十八條以及第九十三條對醫(yī)療機構收集和報告疑似藥品不良反應、加強監(jiān)測、藥品使用限制和召回以及風險溝通等均提出了相關要求[15]。

    目前,醫(yī)療機構開展藥物警戒工作主要集中在個例藥品不良反應以及用藥錯誤報告方面。大部分醫(yī)療機構都設立了藥品不良反應報告聯(lián)絡員,主要由醫(yī)院藥師擔任不良反應上報工作,通過國家藥品不良反應監(jiān)測系統(tǒng)對不良反應個例報告進行自發(fā)呈報。對于其他與用藥有關的風險來源,如藥品質量缺陷、濫用、誤用、療效缺乏等,醫(yī)療機構通過國家衛(wèi)生健康委員會合理用藥國際網(wǎng)絡中國中心組臨床安全用藥監(jiān)測網(wǎng),對用藥風險來源,特別是用藥錯誤進行報告[16]。

    隨著大量新型抗腫瘤藥物的獲批上市,針對臨床用藥的安全性出臺了一系列的專家共識和指導原則,如《EGFR-TKI不良反應管理專家共識》專門對治療表皮生長因子受體(EGFR)基因突變陽性的晚期非小細胞肺癌(NSCLC)的一線治療藥物,如吉非替尼、厄洛替尼、??颂婺岷桶⒎ㄌ婺岬菶GFR酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)常見的不良反應提出了臨床識別、干預治療的指導意見(];《抗血管生成藥物臨床不良反應處理手冊》對于伴有不同類型合并癥的患者、老年患者使用靶向抑制劑發(fā)生不良反應的臨床處理提出了建議[18]。免疫檢查點抑制劑(PD-1/PD-L1、CTLA-4)如納武利尤單抗、特瑞普利單抗、帕博利珠單抗等,針對臨床使用不斷拓展適應證的情況,國內(nèi)外也發(fā)布了一系列的專家共識和技術指導原則,如《免疫檢查點抑制劑相關的毒性多學科診療協(xié)作組建設中國專家共識》《抗腫瘤治療的免疫相關不良事件評價指導原則(征求意見稿)》等等。

    2022年7月,國家衛(wèi)健委醫(yī)政醫(yī)管局發(fā)文《關于進一步加強用藥安全管理提升合理用藥水平的通知》(國衛(wèi)醫(yī)函〔2022〕122號)提出要進一步加強用藥安全管理,應對藥品不良反應,加強監(jiān)測報告和分析,提高合理用藥水平。

    2.3藥物警戒監(jiān)管模式的轉型

    隨著2017年國務院辦公廳發(fā)布《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》,中國對標ICH指導原則等一系列的變革,對新型抗腫瘤藥的監(jiān)管轉型也勢在必行。藥物警戒已經(jīng)不僅僅是收集和報告不良反應,而是要進行更高層次的藥品安全管理活動。監(jiān)管的重心也從傳統(tǒng)的不良反應監(jiān)測和報告,向著企業(yè)是否建立并實施有效的風險管理體系轉移。藥物警戒檢查作為GxP檢查的一員,被納入省級藥品監(jiān)督管理部門的年度工作計劃中。

    從新修訂的《藥品管理法》實施起,一系列配套法規(guī)的出臺,為藥物警戒監(jiān)管模式的轉變提供了法規(guī)依據(jù)。《國家藥監(jiān)局關于藥品上市許可持有人直接報告不良反應事宜的公告》(2018年第66號)要求,省級藥品監(jiān)督管理部門要高度重視持有人直接報告不良反應工作,制定年度監(jiān)督檢查計劃,將監(jiān)督檢查納入日常監(jiān)管工作,并嚴厲查處持有人不履行直接報告責任的行為9]?!端幤窓z查管理辦法(試行)》和《藥物警戒檢查導原則》為省級及以上藥品監(jiān)管部門對持有人開展及其委托開展的藥物警戒活動進行檢查工作進行了規(guī)定。此外,《藥物警戒檢查導原則》根據(jù)藥品的特性,將創(chuàng)新藥和批準上市時有附加安全性條件的藥品作為常規(guī)檢查重點考慮的品種[20]?!端幤饭芾矸▽嵤l例(修訂草案征求意見稿)》中,對于藥品持有人或者其他單位未遵守藥物警戒質量管理規(guī)范的情況提供了處罰依據(jù)[21]。

    3需要思考的問題

    一般而言,新型抗腫瘤藥品持有人或申辦者大多對歐美藥物警戒體系和法規(guī)文件非常熟悉,對于上市后的風險管理較重視,如一些跨國企業(yè)、具有外資背景的企業(yè)、企業(yè)主要負責人具有海外藥物研發(fā)經(jīng)驗的情況。目前,中國對標ICH指導原則的同時,也在根據(jù)國情建立適應中國的藥物警戒制度,創(chuàng)新藥持有人需要時時跟進我國最新的藥物警戒法規(guī)和規(guī)范文件,不斷完善企業(yè)的體系文件制度,明晰藥物警戒負責人的職責范圍,以確保藥物警戒體系在滿足中國法律法規(guī)和規(guī)范文件的要求下有效運行和持續(xù)改進[22]。

    醫(yī)療機構是我國藥品不良反應報告的主要來源,由于部分醫(yī)療機構的工作人員對于藥物警戒的范疇、責任主體、自身擔負責任等認知模糊,日常監(jiān)測、報告工作可能存在漏報、遲報、誤報或報告質量不佳的情況,距形成完善的報告和管理體系,系統(tǒng)地監(jiān)測、分析、識別并防范相關不良事件的再發(fā)生還有一段距離。

    隨著癌癥治療方案正趨向于個性化定制,根據(jù)患者的不同情況選擇多種療法(如放療、化療、靶向治療/免疫治療、輔助治療等)相結合的方式進行治療,由于分子靶向藥物可能具有多種個體藥物遺傳學反應,這可能加劇了藥物相互作用的潛在的風險。這些都為持有人、醫(yī)療機構進行不良反應關聯(lián)性判定增加了干擾因素,同時也為監(jiān)管藥物安全性增加了不確定因素[23]。

    4未來展望

    國家藥監(jiān)局指出,做好藥物警戒工作,重點是堅持“一體兩翼”的監(jiān)測格局。所謂“一體兩翼”,一體是指藥品不良反應監(jiān)測機構,兩翼指的是醫(yī)療機構和藥品上市許可持有人。醫(yī)療機構和藥品上市許可持有人承擔了不良反應報告的主要任務,其中醫(yī)療機構作為藥品的主要使用場所,可以第一時間發(fā)現(xiàn)藥品不良反應,藥品上市許可持有人是藥品安全的責任主體,掌握藥品從審評到上市的相關信息,對藥品安全了解更為全面。醫(yī)療機構和藥品上市許可持有人在不良反應報告上優(yōu)勢互補,彰顯了我國藥品不良反應監(jiān)測的工作特色。

    在新型腫瘤藥的藥物警戒工作中,改變推進報告和管理制度的完善,規(guī)范臨床新型抗腫瘤藥物的使用,顯得尤為重要。《醫(yī)療機構藥物警戒體系建設專家共識》提出,藥物警戒質量管理應納入醫(yī)療機構的醫(yī)療質量控制管理工作范疇,建議有條件的醫(yī)療機構設置藥物警戒負責人,并建議考慮將藥物警戒質控情況納入醫(yī)療機構科室績效考核指標,進行定期考核評估與管理。

    使用近幾年非常熱門的真實世界數(shù)據(jù)(real worlddata,RWD)分析來加速數(shù)據(jù)流和大數(shù)據(jù)收集,如來自社交媒體、電子健康記錄、保險索賠的數(shù)據(jù)。對接不同大型數(shù)據(jù)庫的不良反應數(shù)據(jù),挖掘藥物-事件關聯(lián)強度,從而發(fā)現(xiàn)藥物安全信號。隨著信息技術的飛躍,人工智能在處理不良事件報告和獲取真實世界數(shù)據(jù)上也已經(jīng)體現(xiàn)出一定的優(yōu)勢,如可以減少編碼和標記不良事件報告的總體成和時間,提高文本處理、數(shù)據(jù)獲取等工作的效率等[23]。

    參考文獻

    [1]韓峰,李歆,吳紅.某三級腫瘤??漆t(yī)院單克隆抗體類新型抗腫瘤藥臨床使用合理性與安全性分析[J].中國藥物警戒.2021;18(10):960-964.

    [2]國家衛(wèi)生健康委辦公廳關于印發(fā)新型抗腫瘤藥物臨床應用指導原則(2021年版)的通知.[EB/OL].(2021-12-27)[2022-04-01].http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7659/202112/0fbf3f04092b4d67be3b3e89040d8489.shtml.

    [3]楊巖,周德喜,吳欣俐,等.84例新型抗腫瘤藥物不良反應報告分析[J]/OL].中國藥物警戒,2022:1-11[2022-04-30].https://kns.cnki.net/kcms/detail/11.5219.R.20220621.1003.004.html.

    [4]齊玥麗,唐凌,楊志敏,等.E2E指導原則對中國創(chuàng)新藥上市后風險管理的啟發(fā)[J].中國藥物警戒,2019;16(11):670-674.

    [5]杜瑜,齊玥麗,唐凌,等.如何撰寫符合E2E指導原則的新藥上市后風險管理計劃[J].中國藥物警戒.2020,17(11):780-784.

    [6]田麗娟,田怡,楊悅.歐盟藥品風險管理計劃管理研究與啟示[J].中國藥物警戒,2016,13(9):529-532.

    [7]Pharmacovigilance Risk Assessment Committee.PRACstrat- egy on measuring the impact of pharmacovigilance activi- ties (revision 2)[EB/OL].(2022-04-06)[2022-04-30].https:// www.ema.europa.eu/en/documents/other/prac-strategy-mea- suring-impact-pharmacovigilance-activities_en.pdf.

    [8]Food and Drug Administration.Risk evaluation and mitiga- tion strategies assessment: planning and reporting[EB/OL].(2019-02-01)[2022-04-30]. https://www.regulations.gov/ document/FDA-2018-D-4628-0001.Draft Guidance for In- dustry;Availability. Document ID: FDA-2018-D-4628-0001.2019.

    [9]樊蓉,逢瑜,任經(jīng)天,等.《藥物警戒質量管理規(guī)范》對我國構建藥物警戒制度的意義[J].中國藥物警戒,2021,18(6):501-503.

    [10]楊志敏.藥品說明書的規(guī)范性與風險控制-以新型抗腫瘤藥為例[J].中國食品藥品監(jiān)管,2019(11):8.

    [11]繆珂,于玥琳,張云靜,等.國內(nèi)外藥品上市后安全性研究政策演變比較[J].藥物流行病學雜志,2022,31(1):7.

    [12]張云靜,于玥琳,張卜予,等.國內(nèi)外藥品上市后安全性研究的報告規(guī)范要求比較[J].藥物流行病學雜志,2022,31(5):335-340.

    [13]國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心.關于發(fā)布《抗腫瘤藥物說明書不良反應數(shù)據(jù)匯總指導原則》的通告(2022年第23號)[EB/OL].(2022-04-19)[2022-04-30]. https://www.cde. org.cn/main/news/viewInfoCommon/bala3e96f3ab0dc18a18416be7345f2f.

    [14]中華人民共和國國務院.中華人民共和國藥品管理法[S].2019.

    [15]國家藥品監(jiān)督管理局.關于發(fā)布《藥物警戒質量管理規(guī)范》的公告[EB/OL].(2021-05-07)[2022-04-29].[EB/OL].(2021-05-07)[2022-04-30].https://www.nmpa.gov.cn/direc-tory/web/nmpa/xxgk/ggtg/qtggtg/20210513151827179.html.

    [16]國家藥品監(jiān)督管理局藥品評價中心,中國藥師協(xié)會,中國藥學會醫(yī)院藥學專業(yè)委員會,等.醫(yī)療機構藥物警戒體系建設專家共識[J].中國藥物應用與監(jiān)測,2022,19(3):10.

    [17]胡潔,林麗珠,駱肖群,等.EGFR-TKI不良反應管理專家共識[J].中國肺癌雜志,2019,22(2):57-81.

    [18]中國臨床腫瘤學會.抗血管生成藥物臨床不良反應處理手冊[EB/OL].(2019-07-02)[2022-04-30].https://www.doc88. com/p-6856182101433.html?s=rel&id=1.

    [19]國家藥品監(jiān)督管理局.關于藥品上市許可持有人直接報告不良反應事宜的公告.[EB/OL].(2018-09-30)[2022-04-30]. https://www. nmpa.gov. cn/xxgk/ggtg/qtggtg/20180930174301286.html.

    [20]國家藥品監(jiān)督管理局.關于印發(fā)?藥物警戒檢查指導原則》的通知(國藥監(jiān)藥管〔2022〕17號)[EB/OL].(2022-04-15)[2022-04-30].https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/fgwj/gzwj/gz- wjyp/20220415102743184.html.

    [21]中華人民共和國國務院.國家藥品監(jiān)督管理局.國家藥監(jiān)局綜合司公開征求《中華人民共和國藥品管理法實施條例(修訂草案征求意見稿)》意見[EB/OLJ.(2022-05-09)[2022-08-30]. https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/zhqyj/zhqyjyp/20220509222233134.html.

    [22]張軼菁.跨國企業(yè)實施中國《藥物警戒質量管理規(guī)范》的思考[J].中國藥物警戒,2021,18(6):507-509.

    [23]侯文斌,劉建平,楊鳴,等.藥物警戒研究在癌癥治療領域的機遇與挑戰(zhàn)[J].中國藥物警戒,2021,18(11):1034-1038.

    (收稿日期:2022-09-06)

    猜你喜歡
    持有人醫(yī)療機構監(jiān)管
    從契約到組織:債券持有人會議的立法思路
    從契約到組織:債券持有人會議的立法思路
    基金份額持有人大會制度的完善
    金融法苑(2018年2期)2018-12-07 00:59:14
    類別份額持有人之間的法律關系
    金融法苑(2018年2期)2018-12-07 00:58:56
    醫(yī)生集團為什么不是醫(yī)療機構?
    監(jiān)管
    監(jiān)管和扶持并行
    醫(yī)療機構面臨“二孩”生育高峰大考
    基層醫(yī)療機構到底啥問題?
    天津:促進醫(yī)療機構改善管理
    在线a可以看的网站| 亚洲四区av| 日韩精品青青久久久久久| 男女啪啪激烈高潮av片| 亚洲精品,欧美精品| 日韩一本色道免费dvd| 日本三级黄在线观看| 九九爱精品视频在线观看| 青春草国产在线视频| 国产一区有黄有色的免费视频 | 女人被狂操c到高潮| 一级二级三级毛片免费看| 久久6这里有精品| 有码 亚洲区| 久久久精品94久久精品| 18禁在线播放成人免费| 国国产精品蜜臀av免费| 国产欧美另类精品又又久久亚洲欧美| 男的添女的下面高潮视频| 欧美区成人在线视频| 大香蕉久久网| 欧美最新免费一区二区三区| 一级爰片在线观看| av黄色大香蕉| 免费黄网站久久成人精品| 亚洲成人久久爱视频| 一本一本综合久久| 在现免费观看毛片| 亚洲精品久久午夜乱码| 亚洲精品乱久久久久久| 国产亚洲午夜精品一区二区久久 | 边亲边吃奶的免费视频| 亚洲最大成人中文| 国产成人freesex在线| 国内精品一区二区在线观看| 欧美变态另类bdsm刘玥| 免费人成在线观看视频色| 十八禁国产超污无遮挡网站| 联通29元200g的流量卡| 国产乱人偷精品视频| 欧美日韩亚洲高清精品| 好男人在线观看高清免费视频| 一本一本综合久久| 91久久精品国产一区二区成人| 国精品久久久久久国模美| 丰满少妇做爰视频| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 欧美成人a在线观看| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 久久精品综合一区二区三区| 久久精品综合一区二区三区| 综合色av麻豆| 国产成人免费观看mmmm| 国产一区二区在线观看日韩| 99热网站在线观看| 国产伦精品一区二区三区视频9| 最新中文字幕久久久久| 亚洲怡红院男人天堂| 人人妻人人澡欧美一区二区| 中文欧美无线码| 精华霜和精华液先用哪个| 欧美bdsm另类| 26uuu在线亚洲综合色| 精品久久久久久久久亚洲| av免费观看日本| 亚洲av免费在线观看| 国产欧美另类精品又又久久亚洲欧美| 午夜日本视频在线| 亚洲真实伦在线观看| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 亚洲欧美日韩无卡精品| 日韩不卡一区二区三区视频在线| 九色成人免费人妻av| 深爱激情五月婷婷| 精品久久久久久久末码| 韩国高清视频一区二区三区| 国产精品国产三级国产专区5o| 国产亚洲av嫩草精品影院| 日本一二三区视频观看| 亚洲精品第二区| 高清毛片免费看| av黄色大香蕉| 国产综合懂色| 精品一区二区三卡| 天堂av国产一区二区熟女人妻| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看| 天堂av国产一区二区熟女人妻| 伦精品一区二区三区| 网址你懂的国产日韩在线| 色5月婷婷丁香| 亚洲在线自拍视频| 内射极品少妇av片p| 欧美激情久久久久久爽电影| 18+在线观看网站| 欧美日韩综合久久久久久| 22中文网久久字幕| av免费在线看不卡| 欧美性感艳星| 欧美激情在线99| 亚洲高清免费不卡视频| 成年人午夜在线观看视频 | 五月天丁香电影| 亚洲精品第二区| 亚洲av成人精品一区久久| 不卡视频在线观看欧美| 欧美精品一区二区大全| 搡女人真爽免费视频火全软件| 91久久精品国产一区二区三区| 一本久久精品| 亚洲av电影不卡..在线观看| 久久久久久久久中文| 全区人妻精品视频| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 亚洲精品色激情综合| 一夜夜www| 精品人妻熟女av久视频| 十八禁国产超污无遮挡网站| 国产精品一区二区三区四区免费观看| 国产精品国产三级专区第一集| 国产亚洲精品久久久com| 卡戴珊不雅视频在线播放| 久久99热6这里只有精品| 超碰97精品在线观看| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 黄色配什么色好看| .国产精品久久| 亚洲精品视频女| 国产成年人精品一区二区| 淫秽高清视频在线观看| 日日摸夜夜添夜夜爱| 在线免费观看不下载黄p国产| 亚洲人成网站在线播| 亚洲丝袜综合中文字幕| 国产欧美日韩精品一区二区| 免费av观看视频| 看十八女毛片水多多多| 亚洲成人av在线免费| 2021天堂中文幕一二区在线观| 亚洲av成人精品一二三区| 国产精品一区二区三区四区久久| 久久久久精品久久久久真实原创| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 日韩av在线大香蕉| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 51国产日韩欧美| 又爽又黄无遮挡网站| 国产在视频线在精品| 日韩电影二区| 免费大片黄手机在线观看| 汤姆久久久久久久影院中文字幕 | 少妇裸体淫交视频免费看高清| 性插视频无遮挡在线免费观看| 一级黄片播放器| 免费黄网站久久成人精品| 午夜免费男女啪啪视频观看| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜 | 亚洲av一区综合| 国产麻豆成人av免费视频| 国产乱人偷精品视频| 欧美 日韩 精品 国产| 亚洲国产色片| 国产成人aa在线观看| 干丝袜人妻中文字幕| 国产欧美日韩精品一区二区| 肉色欧美久久久久久久蜜桃 | 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 国产成人精品久久久久久| 大香蕉久久网| 成人毛片a级毛片在线播放| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 午夜福利高清视频| 国产高潮美女av| 国产真实伦视频高清在线观看| www.色视频.com| 最近视频中文字幕2019在线8| 大香蕉97超碰在线| 亚洲人成网站在线播| 搞女人的毛片| 亚洲第一区二区三区不卡| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片 精品乱码久久久久久99久播 | 永久免费av网站大全| 国产精品一及| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 青春草国产在线视频| 日本一本二区三区精品| www.av在线官网国产| 亚洲av日韩在线播放| 亚洲av成人精品一二三区| 精品久久久久久久末码| 高清视频免费观看一区二区 | 99久久精品一区二区三区| 欧美日韩精品成人综合77777| 插阴视频在线观看视频| 亚洲欧美日韩东京热| 国产精品人妻久久久影院| 欧美丝袜亚洲另类| 亚洲色图av天堂| 国产成年人精品一区二区| 美女高潮的动态| 一个人看的www免费观看视频| 一级a做视频免费观看| 如何舔出高潮| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 欧美zozozo另类| 日韩电影二区| 久久精品国产自在天天线| 99久国产av精品国产电影| 亚洲无线观看免费| 麻豆国产97在线/欧美| 欧美成人精品欧美一级黄| 亚洲第一区二区三区不卡| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| 日韩欧美国产在线观看| 亚洲乱码一区二区免费版| 性色avwww在线观看| 91精品一卡2卡3卡4卡| 亚洲欧美成人综合另类久久久| 全区人妻精品视频| av在线播放精品| 青春草视频在线免费观看| 黄片wwwwww| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 国产成人精品福利久久| 听说在线观看完整版免费高清| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 日韩欧美 国产精品| 91久久精品国产一区二区成人| 丝袜喷水一区| 国产乱人视频| 午夜精品在线福利| 国内精品一区二区在线观看| 听说在线观看完整版免费高清| 真实男女啪啪啪动态图| 久久久久精品久久久久真实原创| 国产成人aa在线观看| 国产黄片美女视频| 日本爱情动作片www.在线观看| 夜夜爽夜夜爽视频| 久久久久精品久久久久真实原创| 青春草国产在线视频| 亚洲第一区二区三区不卡| 久久99热这里只频精品6学生| 午夜精品一区二区三区免费看| 蜜臀久久99精品久久宅男| 美女cb高潮喷水在线观看| 国产伦在线观看视频一区| 在线免费观看的www视频| 国产亚洲一区二区精品| 午夜福利高清视频| 免费观看的影片在线观看| 精品少妇黑人巨大在线播放| av一本久久久久| 欧美xxxx性猛交bbbb| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜 | 国产久久久一区二区三区| 国产女主播在线喷水免费视频网站 | 精品久久久久久成人av| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 高清欧美精品videossex| 一个人看视频在线观看www免费| 九色成人免费人妻av| 99热这里只有精品一区| 日韩欧美精品v在线| av女优亚洲男人天堂| 国内精品一区二区在线观看| 国产黄a三级三级三级人| 欧美成人午夜免费资源| 深夜a级毛片| 2021少妇久久久久久久久久久| 国产成人精品福利久久| 激情五月婷婷亚洲| 免费少妇av软件| 国产一区二区三区av在线| 日本一二三区视频观看| 看十八女毛片水多多多| 校园人妻丝袜中文字幕| 亚洲性久久影院| 亚洲av成人av| 国产 一区 欧美 日韩| 欧美bdsm另类| 干丝袜人妻中文字幕| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 国产精品久久视频播放| 网址你懂的国产日韩在线| 18禁在线播放成人免费| 人人妻人人看人人澡| 日韩三级伦理在线观看| 亚洲精品一区蜜桃| 欧美日韩在线观看h| 亚洲欧美清纯卡通| 国产高清不卡午夜福利| 卡戴珊不雅视频在线播放| 国产又色又爽无遮挡免| 精品一区在线观看国产| 精品国内亚洲2022精品成人| 亚洲国产精品专区欧美| 99热6这里只有精品| 国内精品美女久久久久久| 国产成人a∨麻豆精品| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 美女国产视频在线观看| 亚洲图色成人| 日韩不卡一区二区三区视频在线| 欧美成人精品欧美一级黄| av在线观看视频网站免费| 亚洲av免费高清在线观看| 精品酒店卫生间| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 99热这里只有是精品50| 亚洲av男天堂| 丝袜喷水一区| 免费播放大片免费观看视频在线观看| 91精品国产九色| 亚洲av国产av综合av卡| 午夜爱爱视频在线播放| 国产av码专区亚洲av| 女人十人毛片免费观看3o分钟| 免费观看精品视频网站| 久久久久久久久久黄片| 十八禁国产超污无遮挡网站| 日韩精品有码人妻一区| 亚洲精品国产av蜜桃| 午夜福利在线在线| 欧美xxxx性猛交bbbb| 两个人的视频大全免费| 老司机影院成人| 国产老妇女一区| 校园人妻丝袜中文字幕| 国产精品99久久久久久久久| 久久综合国产亚洲精品| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 超碰av人人做人人爽久久| 国产在线男女| 丰满乱子伦码专区| 国产伦精品一区二区三区四那| 黑人高潮一二区| 日日啪夜夜爽| www.色视频.com| 欧美成人午夜免费资源| 日韩不卡一区二区三区视频在线| 午夜精品国产一区二区电影 | 九九久久精品国产亚洲av麻豆| 如何舔出高潮| 美女主播在线视频| 晚上一个人看的免费电影| 国产三级在线视频| 亚洲成人久久爱视频| 日本黄大片高清| 欧美成人一区二区免费高清观看| 九九在线视频观看精品| 亚洲va在线va天堂va国产| 看十八女毛片水多多多| 男女视频在线观看网站免费| h日本视频在线播放| 久久97久久精品| 国产伦理片在线播放av一区| 嫩草影院精品99| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 亚洲精品成人久久久久久| 免费在线观看成人毛片| 亚洲自拍偷在线| 三级国产精品片| 国内精品美女久久久久久| 午夜福利视频1000在线观看| 你懂的网址亚洲精品在线观看| 欧美日韩国产mv在线观看视频 | 天天一区二区日本电影三级| 69人妻影院| 在线播放无遮挡| 亚州av有码| 熟妇人妻不卡中文字幕| 亚洲国产精品专区欧美| 国产精品伦人一区二区| 国产三级在线视频| 建设人人有责人人尽责人人享有的 | 婷婷色av中文字幕| 亚洲精品日韩av片在线观看| 干丝袜人妻中文字幕| 国产黄频视频在线观看| 亚洲成人久久爱视频| 99久久九九国产精品国产免费| 一级毛片电影观看| 国产成人一区二区在线| 中国国产av一级| 免费av观看视频| 2018国产大陆天天弄谢| 老女人水多毛片| 亚洲自偷自拍三级| 黄色欧美视频在线观看| 精品久久久久久久久av| 亚洲丝袜综合中文字幕| 青春草亚洲视频在线观看| 欧美潮喷喷水| 有码 亚洲区| 欧美一级a爱片免费观看看| 亚洲国产欧美在线一区| 亚洲人成网站在线观看播放| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 成人欧美大片| 狂野欧美激情性xxxx在线观看| 日韩成人伦理影院| 91久久精品国产一区二区三区| 国产色爽女视频免费观看| 久久久久久久久大av| av在线老鸭窝| 成人国产麻豆网| 亚洲不卡免费看| 少妇丰满av| 国产久久久一区二区三区| 亚洲国产av新网站| 天堂影院成人在线观看| 亚洲18禁久久av| 秋霞伦理黄片| 乱人视频在线观看| 特级一级黄色大片| 美女内射精品一级片tv| 国产精品久久久久久久电影| 成人性生交大片免费视频hd| 男人舔奶头视频| 在线免费十八禁| 日韩一本色道免费dvd| 亚洲人与动物交配视频| 国产黄频视频在线观看| 嘟嘟电影网在线观看| 亚洲欧美日韩无卡精品| 直男gayav资源| 国产精品久久久久久精品电影| 老师上课跳d突然被开到最大视频| 美女主播在线视频| 丝瓜视频免费看黄片| 亚洲综合色惰| 成人综合一区亚洲| 久久久精品94久久精品| 国产精品99久久久久久久久| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 欧美xxⅹ黑人| 国产美女午夜福利| 黄片无遮挡物在线观看| 国产伦一二天堂av在线观看| 国产一区亚洲一区在线观看| 国产色婷婷99| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 可以在线观看毛片的网站| 国产成人精品婷婷| av在线老鸭窝| 亚洲18禁久久av| 亚洲人成网站在线观看播放| 综合色av麻豆| 精品酒店卫生间| 男插女下体视频免费在线播放| 国产精品综合久久久久久久免费| 国产视频内射| 亚洲成人精品中文字幕电影| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 蜜臀久久99精品久久宅男| 免费看日本二区| 亚洲国产精品sss在线观看| 久久久久性生活片| 两个人的视频大全免费| 最近2019中文字幕mv第一页| 日韩精品青青久久久久久| 成人鲁丝片一二三区免费| 少妇被粗大猛烈的视频| 在线观看人妻少妇| 91久久精品国产一区二区三区| 伦精品一区二区三区| 国产免费视频播放在线视频 | 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 日韩一本色道免费dvd| 美女高潮的动态| 精品久久久久久久久亚洲| av线在线观看网站| 久久人人爽人人爽人人片va| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片| 69av精品久久久久久| 国产熟女欧美一区二区| 欧美xxxx性猛交bbbb| 国产一区二区三区av在线| 九九爱精品视频在线观看| 在线免费观看的www视频| 欧美 日韩 精品 国产| 欧美日韩精品成人综合77777| 男人狂女人下面高潮的视频| av网站免费在线观看视频 | 免费看不卡的av| 女人十人毛片免费观看3o分钟| 免费观看av网站的网址| 久久精品夜色国产| 成人国产麻豆网| 免费观看精品视频网站| 日韩成人av中文字幕在线观看| 欧美激情国产日韩精品一区| 婷婷色综合www| 婷婷色麻豆天堂久久| 国产中年淑女户外野战色| 又大又黄又爽视频免费| 精品国内亚洲2022精品成人| 嫩草影院新地址| 免费观看av网站的网址| 51国产日韩欧美| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 国产免费又黄又爽又色| 一级二级三级毛片免费看| 国产高清不卡午夜福利| 在线免费观看不下载黄p国产| 久久久久精品久久久久真实原创| 青春草视频在线免费观看| 国产黄色小视频在线观看| 你懂的网址亚洲精品在线观看| 麻豆乱淫一区二区| 99热网站在线观看| 国产亚洲精品av在线| 久久韩国三级中文字幕| 亚洲精品aⅴ在线观看| 99久国产av精品| 日韩欧美三级三区| 欧美+日韩+精品| 婷婷色综合www| 2021天堂中文幕一二区在线观| 国产在视频线在精品| or卡值多少钱| 精品国产一区二区三区久久久樱花 | 日日啪夜夜爽| 国产亚洲最大av| 久久久久久久久久久免费av| 国产人妻一区二区三区在| 精华霜和精华液先用哪个| 精品久久久噜噜| 日本爱情动作片www.在线观看| 永久网站在线| 欧美成人精品欧美一级黄| xxx大片免费视频| 内射极品少妇av片p| 久久久久九九精品影院| 亚洲自拍偷在线| 久久久久久久亚洲中文字幕| 午夜亚洲福利在线播放| 精品一区二区三区人妻视频| 99久国产av精品| 高清av免费在线| 大香蕉久久网| 国产麻豆成人av免费视频| 草草在线视频免费看| 看黄色毛片网站| 成人无遮挡网站| 亚洲精品乱码久久久久久按摩| 亚洲不卡免费看| 狂野欧美激情性xxxx在线观看| 国产老妇女一区| 国产视频内射| 亚洲精品色激情综合| 伊人久久精品亚洲午夜| 在现免费观看毛片| 日韩伦理黄色片| 秋霞伦理黄片| videossex国产| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 极品少妇高潮喷水抽搐| 国产精品精品国产色婷婷| 九九在线视频观看精品| 啦啦啦啦在线视频资源| 美女黄网站色视频| 搞女人的毛片| 成人av在线播放网站| 国产欧美日韩精品一区二区| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线 | 日本一本二区三区精品| 秋霞在线观看毛片| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆| 波多野结衣巨乳人妻| 尤物成人国产欧美一区二区三区| 中国国产av一级| 精品熟女少妇av免费看| 欧美丝袜亚洲另类| av播播在线观看一区| 国产色婷婷99| 毛片一级片免费看久久久久| ponron亚洲| 久久久久九九精品影院| av国产免费在线观看| 久久久精品免费免费高清| 丰满少妇做爰视频| 亚洲av二区三区四区| 麻豆精品久久久久久蜜桃| av又黄又爽大尺度在线免费看| 老女人水多毛片| 久久精品久久精品一区二区三区| 国产爱豆传媒在线观看| 麻豆乱淫一区二区| 精品午夜福利在线看| 午夜免费男女啪啪视频观看| av免费在线看不卡| 午夜视频国产福利| 免费看不卡的av| 日本午夜av视频| 国产麻豆成人av免费视频| 久久精品国产自在天天线| 国产亚洲av片在线观看秒播厂 | 亚洲av二区三区四区| 99久久精品国产国产毛片| .国产精品久久| 国产成人aa在线观看| 亚洲国产精品sss在线观看| 亚洲精品456在线播放app| 少妇被粗大猛烈的视频| 久99久视频精品免费| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 久久精品夜色国产| 草草在线视频免费看| 国产成人a区在线观看| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 乱码一卡2卡4卡精品|