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    新型抗腫瘤藥的藥物警戒體系概述

    2022-05-30 03:54:53洪英子胡駿
    上海醫(yī)藥 2022年25期
    關鍵詞:持有人醫(yī)療機構監(jiān)管

    洪英子 胡駿

    通信作者:胡駿,藥學博士,高級工程師,目前擔任上海市藥品和醫(yī)療器械不良反應監(jiān)測中心負責人。多年來致力于醫(yī)藥政策與行業(yè)分析及藥物警戒等領域研究。在藥品、器械和化妝品的政策法規(guī)、行政執(zhí)法和認證檢查領域有非常資深的從業(yè)背景和實踐經(jīng)驗。擔任中國藥品監(jiān)管研究會藥品監(jiān)管法規(guī)和政策專委會委員,《醫(yī)療器械藍皮書》編委,《中國藥房》、《中國食品藥品監(jiān)管》、《上海醫(yī)藥》等雜志的審稿專家。近年承擔了部級、局級等行業(yè)發(fā)展、政策制定、行政監(jiān)管等課題近20項,參與了多部藥械化領域法律法規(guī)和部門規(guī)章等的立法和修法研究。

    摘要:隨著審評審批制度的優(yōu)化,一大批新型抗腫瘤藥通過附條件批準程序等“快速通道”拿到批準文件,壓縮了上市前大樣本量的安全性數(shù)據(jù)暴露,上市后藥物警戒體系的建立能確保藥物安全性信息得以不斷的補充完善,風險管理持續(xù)的動態(tài)跟進,真正做到把患者的風險獲益最優(yōu)化。本文以文獻綜述的形式,介紹了國內(nèi)外新型抗腫瘤藥的藥物警戒體系及工作現(xiàn)狀,提出了針對品種特性需要關注的問題及未來展望。

    關鍵詞:抗腫瘤藥 藥物警戒 持有人 醫(yī)療機構 監(jiān)管

    中圖分類號:R951文獻標志碼:A文章編號:1006—1533(2022)S2—0116—05

    引用本文洪英子,胡駿.新型抗腫瘤藥的藥物警戒體系概述[J].上海醫(yī)藥,2022,43(S2):116—120.

    Pharmacovigilance system in novel anti-tumor drugs

    HONG Yingzi,HU Jun

    (Shanghai Center for Adverse Drug and Medical Device Reaction Monitoring,Shanghai 200040,China)

    ABSTRACT Due to the improvement of the review and approval procedure, a large number of novel anti-tumor drugs obtained the approval documents by "fast pass", which is a conditional approval process. Lack of a large amount of exposed clinical safety data, post-marketing pharmacovigilance is aI vital system to ensure the sustained improvement of drug safety information,and dynamic approaches to the risk management. Patients can finally benefit from this benefit-risk life-cycle management. Using a method of literature review, this article introduces the working experience of pharmacovigilance system in novel anti-tumor drugs in EMA, in FDA as well as in China. Besides,some issues are raised according to the drug characteristics and the future prospects are put forward.

    KEY WORDS anti-tumor drugs;pharmacovigilance;holder;healthcare;regulators

    惡性腫瘤已成為威脅人類生命安全的主要疾病之一,據(jù)統(tǒng)計,每年全球因惡性腫瘤死亡的人數(shù)達900萬左右。近年來,隨著生物技術在醫(yī)學領域的快速發(fā)展,人們在細胞分子領域對腫瘤發(fā)病機制的認識逐漸深入,涌現(xiàn)了一大批新型抗腫瘤藥物獲批上市(。為規(guī)范新型抗腫瘤藥物臨床應用,提高腫瘤治療的合理用藥水平,國家衛(wèi)生健康委員會制訂了《新型抗腫瘤藥物的臨床應用指導原則(2021年版)》,將新型抗腫瘤藥物界定為分子異常特征的靶向藥物和免疫檢查點抑制劑(immunecheckpoint inhibitors,ICIs)。靶向藥物包括小分子靶向藥物和大分子單克隆抗體類藥物兩類[(2]。ICIs主要包括PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑和CTLA-4抑制劑[3]。相比傳統(tǒng)的化療藥物,新型抗腫瘤藥物致細胞毒性的不良反應大大降低,但仍然可能因其作用機制而導致罕見的毒副作用發(fā)生。例如,靶向藥物可能導致內(nèi)臟大出血、心力衰竭、肺栓塞等致命的不良反應的發(fā)生,ICIs可能造成免疫系統(tǒng)紊亂而引起的自身免疫過激的表現(xiàn),等等。《新型抗腫瘤藥物的臨床應用指導原則(2021年版)》指出,“抗腫瘤藥物的相關性毒副作用發(fā)生率較高,也容易產(chǎn)生罕見的毒副作用,因此抗腫瘤藥物不良反應報告尤為重要?!彪S著審評審批制度的改革,一大批新型抗腫瘤藥通過附條件批準程序等“快速審批通道”拿到批準文件。通過上市后藥物警戒體系的建立,能使藥物安全性信息不斷的補充完善,風險管理持續(xù)的動態(tài)跟進,真正做到把患者的風險獲益最優(yōu)化。

    1國外對于新型抗腫瘤藥物的風險管理思路

    1.1歐盟的藥物警戒體系

    EMA對于新型抗腫瘤藥物的風險管理主要通過風險管理計劃(risk management plan,RMP)。RMP由三部分內(nèi)容構成,分別是安全性說明對產(chǎn)品風險進行分析,上市后藥物警戒計劃,風險最小化措施。藥物警戒計劃制定的目的是進一步發(fā)現(xiàn)潛在的風險,并對關聯(lián)性不明的風險進行分析。區(qū)別于藥物警戒計劃,風險最小化措施針對的是已識別的、或潛在的重要風險與用藥的關聯(lián)性較強的產(chǎn)品風險,并將該風險控制在最小程度的計劃和手段。安全性說明的撰寫基于藥物警戒計劃和風險最小化措施的內(nèi)容。

    作為藥品審批以及評價內(nèi)容的一部分,企業(yè)在進行藥品上市申請時都必須遞交RMP。EMA通過對RMP的審批,預先將藥品上市前可能存在的風險降到最低,并且對藥品上市后的風險進行管控,體現(xiàn)了歐盟對藥品全生命周期的風險管理理念(6)。藥物警戒風險評估委員會(Pharmacovigilance Risk AssessementCommittee,PRAC)會對提交的RMP進行評估。產(chǎn)品獲得批準后的第5年須對RMP進行上市后第一次評估,并且在第8~9年進行再次評估4.7,以確保對上市后品種風險進行動態(tài)管控。

    1.2美國的藥物警戒體系

    與歐盟不同,美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food andDrug Administration,F(xiàn)DA)更關注針對已確認風險的應對方案。藥品上市申請時,申請者必須針對重要的已確認風險提供相匹配的風險評價和減輕策略(riskevaluation and mitigation strategies,REMS)。同時,F(xiàn)DA 要求申請者在產(chǎn)品上市前的臨床研究中建立安全性數(shù)據(jù)庫,盡可能的收集安全性數(shù)據(jù),以充分暴露產(chǎn)品的風險。對于少數(shù)具有特殊風險的產(chǎn)品,F(xiàn)DA會建議申請人制定對應的藥物警戒計劃(4)。是否需要申請者或持有人提交REMS,往往與藥品暴露風險的多少及嚴重程度劃等號。當然,不是所有新藥申請都需要提交REMS,除卻申請者主動提交REMS的情況外,經(jīng)評估無法通過常規(guī)手段進行風險控制的新藥才需要提交REMS。所有根據(jù)新藥申請或生物制劑許可證申請批準的藥品的REMS,會在REMS獲批后18個月、第3年和第7年被評估[8]。根據(jù)評估結果,如果產(chǎn)品的風險已經(jīng)被充分認知并且不再對患者的安全構成威脅,企業(yè)可能不再需要執(zhí)行REMS。反之,如果某些產(chǎn)品在上市申請前未被要求REMS的,在批準上市后暴露出預期之外的嚴重風險的話,可能會被要求提交REMS。

    2我國新型抗腫瘤藥的藥物警戒體系情況

    2.1藥品上市持有人的藥物警戒體系

    從2011年7月1日《藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法》(衛(wèi)生部令第81號,以下簡稱81號令)正式施行開始,我國的藥品生產(chǎn)和經(jīng)營企業(yè)已逐步建立并運行藥品不良反應報告和監(jiān)測制度。2017-2018年隨著我國加入人用藥品注冊技術國際協(xié)調會(International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use,ICH)及其管委會,并承諾在中國轉化實施ICH的指導原則,一系列與藥物警戒相關的法規(guī)層出不窮,對我國制藥企業(yè)提出了更高的要求[9]。2018年7月發(fā)布的《藥品上市許可持有人直接報告不良反應事宜的公告》中明確了“持有人是藥品安全的責任主體”。2019年新修訂的《中華人民共和國藥品管理法》中提出國家建立藥物警戒制度,并對藥品上市許可持有人(簡稱“持有人”)實施藥物警戒提出了要求。2021年12月1日,我國的《藥物警戒質量管理規(guī)范》(Good Pharmacovigilance Practice,GVP)正式施行,要求持有人和申辦者應當建立藥物警戒體系,通過體系的有效運行和維護,監(jiān)測、識別、評估和控制藥品不良反應及其他與用藥有關的有害反應。持有人根據(jù)法規(guī)要求,從機構人員與資源、質量管理與文件記錄、監(jiān)測與報告、風險識別與評估、風險控制等五大塊內(nèi)容進行逐一梳理,升級原有的體系制度和工作機制。

    新型抗腫瘤藥相對于傳統(tǒng)抗癌藥,靶點明確、作用機制清晰,臨床試驗申辦者可以通過體外研究初步判斷藥品的有效性,通過附條件批準程序、優(yōu)先審評審批程序等“快速通道”拿到批準文件,不再需要像常規(guī)藥品那樣,累積上千樣本的臨床研究數(shù)據(jù)去驗證有效性。然而,藥品安全性的問題必須通過足夠大的樣本量才能暴露[10],因此,上市后風險管理體系的行之有效是新型抗腫瘤藥安全性保證的關鍵。GVP要求對于創(chuàng)新藥、改良型新藥、省級及以上藥品監(jiān)督管理部門或藥品不良反應監(jiān)測機構要求關注的品種,持有人應當根據(jù)品種安全性特征加強藥品上市后監(jiān)測,在上市早期通過在藥品說明書、包裝、標簽中進行標識等藥物警戒活動,強化醫(yī)療機構、藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品經(jīng)營企業(yè)和患者對疑似藥品不良反應信息的報告意識。不難發(fā)現(xiàn),上市后安全性研究、藥品說明書、藥物警戒計劃都是持有人建立上市后藥物警戒體系,并且對藥品進行全生命周期風險管理的重要手段。

    2.1.1藥品上市后安全性研究(post-authorisation safety study,PASS)

    PASS是為保障臨床用藥安全而進行的對藥品上市后安全隱患識別與評估過程,是藥物警戒中重要的一環(huán)。2020年發(fā)布的《藥品注冊管理辦法》明確了藥品批準上市后,持有人應當持續(xù)開展藥品安全性和有效性研究,根據(jù)有關數(shù)據(jù)及時備案或者提出修訂說明書的補充申請,不斷更新完善說明書和標簽。目前,在缺少與PASS配套的技術指南的情況下,大部分持有人借鑒國外經(jīng)驗,根據(jù)企業(yè)抗癌藥的安全性特征,同時結合81號令中對于藥品重點監(jiān)測工作開展的建議,制定品種的上市后安全性研究計劃,確定研究報告涵蓋的內(nèi)容[12]。

    2.1.2藥品說明書

    藥品說明書是載明藥品重要信息的法定文件,也是藥品風險控制的重要工具。說明書中涵蓋了藥品核心數(shù)據(jù)或核心安全信息,同時也為對比同類藥品臨床數(shù)據(jù)和非臨床數(shù)據(jù)提供了重要參考依據(jù)[10]。我國說明書中涉及安全性相關的內(nèi)容一般包括警示語、不良反應、禁忌和注意事項。說明書黑框警告,如蘋果酸舒尼替尼膠囊的肝毒性。

    目前,我國藥品說明書相關的法律法規(guī)包括《藥品管理法》《中華人民共和國藥品管理法實施條例》《進口藥品管理辦法》《藥品注冊管理辦法》《藥品說明書和標簽管理規(guī)定》等。此外,2022年4月CDE發(fā)布的《抗腫瘤藥物說明書不良反應數(shù)據(jù)匯總指導原則》對于抗腫瘤藥物的說明書安全性信息描述進行了規(guī)范3]。說明書不良反應部分除了描述藥品本身通過關鍵研究、其他研究和上市后研究獲得的不良反應,還會關注同靶點相同、免疫機制類似、藥理活性或結構類似產(chǎn)品的不良反應。此外,禁忌、注意事項和需要特別關注的安全性問題等部分,會根據(jù)企業(yè)對自己的藥品和同類產(chǎn)品的安全性評估,向醫(yī)生、護士和患者進行提示,例如免疫毒性。

    2.1.3藥物警戒計劃

    藥物警戒計劃書作為藥品上市后風險管理計劃的一部分,是描述上市后藥品安全性特征以及如何管理藥品安全風險的書面文件。CDE腫瘤適應證小組認為,藥物警戒活動的目的是在藥物上市后進一步描述和量化風險特征、確認或消除潛在風險、識別新的風險、收集缺失信息領域的信息以及評估風險最小化行動的有效性。我國要求在新藥上市申請前提交風險管理計劃,由于上市前研究并不能窮盡所有風險,或者在某些風險上存有疑問或不確定性,就需要提出上市后藥物警戒計劃。申請人通過藥物警戒計劃對產(chǎn)品的風險進行持續(xù)的觀察和分析,從而不斷調整風險最小化措施。進行免疫腫瘤治療的創(chuàng)新藥大多存在重要風險藥品的固有特征,如藥物的免疫原性引起一定比例的患者產(chǎn)生中和性抗體,藥物警戒計劃通過對新型抗腫瘤藥品上市后臨床數(shù)據(jù)的收集、分析和評估,可以始終保證藥品獲益與風險相比溢出的部分具有臨床價值。

    2.2醫(yī)療機構的藥物警戒工作現(xiàn)狀

    自81號令實施以來,醫(yī)療機構一直是我國藥品不良反應報告和數(shù)據(jù)收集的主體。新修訂的《藥品管理法》第八十一條明確了醫(yī)療機構對疑似藥品不良反應監(jiān)測與報告的職責;第一百三十四條明確了醫(yī)療機構未按照規(guī)定報告疑似藥品不良反應等情況的法律責任4。GVP第三十三條、第三十九條、第八十八條以及第九十三條對醫(yī)療機構收集和報告疑似藥品不良反應、加強監(jiān)測、藥品使用限制和召回以及風險溝通等均提出了相關要求[15]。

    目前,醫(yī)療機構開展藥物警戒工作主要集中在個例藥品不良反應以及用藥錯誤報告方面。大部分醫(yī)療機構都設立了藥品不良反應報告聯(lián)絡員,主要由醫(yī)院藥師擔任不良反應上報工作,通過國家藥品不良反應監(jiān)測系統(tǒng)對不良反應個例報告進行自發(fā)呈報。對于其他與用藥有關的風險來源,如藥品質量缺陷、濫用、誤用、療效缺乏等,醫(yī)療機構通過國家衛(wèi)生健康委員會合理用藥國際網(wǎng)絡中國中心組臨床安全用藥監(jiān)測網(wǎng),對用藥風險來源,特別是用藥錯誤進行報告[16]。

    隨著大量新型抗腫瘤藥物的獲批上市,針對臨床用藥的安全性出臺了一系列的專家共識和指導原則,如《EGFR-TKI不良反應管理專家共識》專門對治療表皮生長因子受體(EGFR)基因突變陽性的晚期非小細胞肺癌(NSCLC)的一線治療藥物,如吉非替尼、厄洛替尼、??颂婺岷桶⒎ㄌ婺岬菶GFR酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)常見的不良反應提出了臨床識別、干預治療的指導意見(];《抗血管生成藥物臨床不良反應處理手冊》對于伴有不同類型合并癥的患者、老年患者使用靶向抑制劑發(fā)生不良反應的臨床處理提出了建議[18]。免疫檢查點抑制劑(PD-1/PD-L1、CTLA-4)如納武利尤單抗、特瑞普利單抗、帕博利珠單抗等,針對臨床使用不斷拓展適應證的情況,國內(nèi)外也發(fā)布了一系列的專家共識和技術指導原則,如《免疫檢查點抑制劑相關的毒性多學科診療協(xié)作組建設中國專家共識》《抗腫瘤治療的免疫相關不良事件評價指導原則(征求意見稿)》等等。

    2022年7月,國家衛(wèi)健委醫(yī)政醫(yī)管局發(fā)文《關于進一步加強用藥安全管理提升合理用藥水平的通知》(國衛(wèi)醫(yī)函〔2022〕122號)提出要進一步加強用藥安全管理,應對藥品不良反應,加強監(jiān)測報告和分析,提高合理用藥水平。

    2.3藥物警戒監(jiān)管模式的轉型

    隨著2017年國務院辦公廳發(fā)布《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》,中國對標ICH指導原則等一系列的變革,對新型抗腫瘤藥的監(jiān)管轉型也勢在必行。藥物警戒已經(jīng)不僅僅是收集和報告不良反應,而是要進行更高層次的藥品安全管理活動。監(jiān)管的重心也從傳統(tǒng)的不良反應監(jiān)測和報告,向著企業(yè)是否建立并實施有效的風險管理體系轉移。藥物警戒檢查作為GxP檢查的一員,被納入省級藥品監(jiān)督管理部門的年度工作計劃中。

    從新修訂的《藥品管理法》實施起,一系列配套法規(guī)的出臺,為藥物警戒監(jiān)管模式的轉變提供了法規(guī)依據(jù)。《國家藥監(jiān)局關于藥品上市許可持有人直接報告不良反應事宜的公告》(2018年第66號)要求,省級藥品監(jiān)督管理部門要高度重視持有人直接報告不良反應工作,制定年度監(jiān)督檢查計劃,將監(jiān)督檢查納入日常監(jiān)管工作,并嚴厲查處持有人不履行直接報告責任的行為9]?!端幤窓z查管理辦法(試行)》和《藥物警戒檢查導原則》為省級及以上藥品監(jiān)管部門對持有人開展及其委托開展的藥物警戒活動進行檢查工作進行了規(guī)定。此外,《藥物警戒檢查導原則》根據(jù)藥品的特性,將創(chuàng)新藥和批準上市時有附加安全性條件的藥品作為常規(guī)檢查重點考慮的品種[20]?!端幤饭芾矸▽嵤l例(修訂草案征求意見稿)》中,對于藥品持有人或者其他單位未遵守藥物警戒質量管理規(guī)范的情況提供了處罰依據(jù)[21]。

    3需要思考的問題

    一般而言,新型抗腫瘤藥品持有人或申辦者大多對歐美藥物警戒體系和法規(guī)文件非常熟悉,對于上市后的風險管理較重視,如一些跨國企業(yè)、具有外資背景的企業(yè)、企業(yè)主要負責人具有海外藥物研發(fā)經(jīng)驗的情況。目前,中國對標ICH指導原則的同時,也在根據(jù)國情建立適應中國的藥物警戒制度,創(chuàng)新藥持有人需要時時跟進我國最新的藥物警戒法規(guī)和規(guī)范文件,不斷完善企業(yè)的體系文件制度,明晰藥物警戒負責人的職責范圍,以確保藥物警戒體系在滿足中國法律法規(guī)和規(guī)范文件的要求下有效運行和持續(xù)改進[22]。

    醫(yī)療機構是我國藥品不良反應報告的主要來源,由于部分醫(yī)療機構的工作人員對于藥物警戒的范疇、責任主體、自身擔負責任等認知模糊,日常監(jiān)測、報告工作可能存在漏報、遲報、誤報或報告質量不佳的情況,距形成完善的報告和管理體系,系統(tǒng)地監(jiān)測、分析、識別并防范相關不良事件的再發(fā)生還有一段距離。

    隨著癌癥治療方案正趨向于個性化定制,根據(jù)患者的不同情況選擇多種療法(如放療、化療、靶向治療/免疫治療、輔助治療等)相結合的方式進行治療,由于分子靶向藥物可能具有多種個體藥物遺傳學反應,這可能加劇了藥物相互作用的潛在的風險。這些都為持有人、醫(yī)療機構進行不良反應關聯(lián)性判定增加了干擾因素,同時也為監(jiān)管藥物安全性增加了不確定因素[23]。

    4未來展望

    國家藥監(jiān)局指出,做好藥物警戒工作,重點是堅持“一體兩翼”的監(jiān)測格局。所謂“一體兩翼”,一體是指藥品不良反應監(jiān)測機構,兩翼指的是醫(yī)療機構和藥品上市許可持有人。醫(yī)療機構和藥品上市許可持有人承擔了不良反應報告的主要任務,其中醫(yī)療機構作為藥品的主要使用場所,可以第一時間發(fā)現(xiàn)藥品不良反應,藥品上市許可持有人是藥品安全的責任主體,掌握藥品從審評到上市的相關信息,對藥品安全了解更為全面。醫(yī)療機構和藥品上市許可持有人在不良反應報告上優(yōu)勢互補,彰顯了我國藥品不良反應監(jiān)測的工作特色。

    在新型腫瘤藥的藥物警戒工作中,改變推進報告和管理制度的完善,規(guī)范臨床新型抗腫瘤藥物的使用,顯得尤為重要。《醫(yī)療機構藥物警戒體系建設專家共識》提出,藥物警戒質量管理應納入醫(yī)療機構的醫(yī)療質量控制管理工作范疇,建議有條件的醫(yī)療機構設置藥物警戒負責人,并建議考慮將藥物警戒質控情況納入醫(yī)療機構科室績效考核指標,進行定期考核評估與管理。

    使用近幾年非常熱門的真實世界數(shù)據(jù)(real worlddata,RWD)分析來加速數(shù)據(jù)流和大數(shù)據(jù)收集,如來自社交媒體、電子健康記錄、保險索賠的數(shù)據(jù)。對接不同大型數(shù)據(jù)庫的不良反應數(shù)據(jù),挖掘藥物-事件關聯(lián)強度,從而發(fā)現(xiàn)藥物安全信號。隨著信息技術的飛躍,人工智能在處理不良事件報告和獲取真實世界數(shù)據(jù)上也已經(jīng)體現(xiàn)出一定的優(yōu)勢,如可以減少編碼和標記不良事件報告的總體成和時間,提高文本處理、數(shù)據(jù)獲取等工作的效率等[23]。

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    [16]國家藥品監(jiān)督管理局藥品評價中心,中國藥師協(xié)會,中國藥學會醫(yī)院藥學專業(yè)委員會,等.醫(yī)療機構藥物警戒體系建設專家共識[J].中國藥物應用與監(jiān)測,2022,19(3):10.

    [17]胡潔,林麗珠,駱肖群,等.EGFR-TKI不良反應管理專家共識[J].中國肺癌雜志,2019,22(2):57-81.

    [18]中國臨床腫瘤學會.抗血管生成藥物臨床不良反應處理手冊[EB/OL].(2019-07-02)[2022-04-30].https://www.doc88. com/p-6856182101433.html?s=rel&id=1.

    [19]國家藥品監(jiān)督管理局.關于藥品上市許可持有人直接報告不良反應事宜的公告.[EB/OL].(2018-09-30)[2022-04-30]. https://www. nmpa.gov. cn/xxgk/ggtg/qtggtg/20180930174301286.html.

    [20]國家藥品監(jiān)督管理局.關于印發(fā)?藥物警戒檢查指導原則》的通知(國藥監(jiān)藥管〔2022〕17號)[EB/OL].(2022-04-15)[2022-04-30].https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/fgwj/gzwj/gz- wjyp/20220415102743184.html.

    [21]中華人民共和國國務院.國家藥品監(jiān)督管理局.國家藥監(jiān)局綜合司公開征求《中華人民共和國藥品管理法實施條例(修訂草案征求意見稿)》意見[EB/OLJ.(2022-05-09)[2022-08-30]. https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/zhqyj/zhqyjyp/20220509222233134.html.

    [22]張軼菁.跨國企業(yè)實施中國《藥物警戒質量管理規(guī)范》的思考[J].中國藥物警戒,2021,18(6):507-509.

    [23]侯文斌,劉建平,楊鳴,等.藥物警戒研究在癌癥治療領域的機遇與挑戰(zhàn)[J].中國藥物警戒,2021,18(11):1034-1038.

    (收稿日期:2022-09-06)

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