全球新型抗腫瘤藥物研發(fā)進展及趨勢

李積宗 張博文 方淑蓓 韓佳 毛開云 江洪波 陳大明

李積宗，中共黨員﹑高級工程師，上海市生物醫(yī)藥科技發(fā)展中心主任、上海醫(yī)藥行業(yè)協(xié)會副會長，長期從事生物醫(yī)藥領域科研項目管理、科技成果轉(zhuǎn)化和軟課題研究等工作，牽頭建設運行上海市生物醫(yī)藥研發(fā)與轉(zhuǎn)化功能型平臺，熟悉上海生物醫(yī)藥科技創(chuàng)新政策，具有豐富的項目管理和成果轉(zhuǎn)化經(jīng)驗。

通信作者：陳大明，研究員，長期從事生物醫(yī)藥等領域的科技情報研究，創(chuàng)新了基于關(guān)聯(lián)索引的情報研究新方法，揭示了多學科交叉融合演進的范式，構(gòu)建了用于專利價值和成果轉(zhuǎn)化的評估框架，在軟科學研究、知識產(chǎn)權(quán)分析、產(chǎn)業(yè)情報研究等方面帶領團隊完成了數(shù)十項研究課題，有力支撐了多種決策。

摘要：新型抗腫瘤藥物已成功用于規(guī)避常規(guī)策略的某些局限性，同時提供更高的敏感性和特異性、更高的生物利用度和改善的綜合治療效果。本文總結(jié)了過去70年的抗腫瘤藥物開發(fā)里程碑，綜述了基于腫瘤標志性特征的14類抗腫瘤藥物開發(fā)路徑，并且從多學科交叉融合的視角探索了抗腫瘤藥物開發(fā)中的前景。

關(guān)鍵詞：抗腫瘤 藥物 多學科研究

中圖分類號：R979.1文獻標志碼：A文章編號：1006-1533（2022）S2-0001-o8

引用本文李積宗，張博文，方淑蓓，等.全球新型抗腫瘤藥物研發(fā)進展及趨勢[J.上海醫(yī)藥，2022，43（S2）：1-8.

Noval anti-tumor drugs： global advances and trends

LlJizong' ， ZHANG Bowen'， FANG Shubei' ，HAN Jia'， MAO Kaiyun'，JIANG Hongbo ， CHEN Daming

（ 1.Shanghai Center of Biomedicine Development，Shanghai 201203，China; 2. Shanghai lnformation Center for LifeSciences，Shanghai Institute of Nutrition and Health， Chinese Academy of Sciences ，Shanghai 200031 ， China）

ABSTRACT Noval anti-tumor drugs have been successfully employed to circumvent certain limitations of conventionalstrategies while providing higher sensitivity and specificity，greater bioavailability， and improved comprehensive effects fortherapeutic outcomes. This paper summarized anti-tumor drug development milestones in the past seven decades，reviewed anti-tumor drug based therapies accroding to 14 different targeting approaches， and discussed the imperative role of multidisciplinaryresearches that could drive anti-tumor drug developments.

KEY WORDS anti-tumor ; drug; multidisciplinary research

過去數(shù)十年來，全球腫瘤治療巨大需求的拉動力、多種技術(shù)融合創(chuàng)新的驅(qū)動力，共同推動了全球抗腫瘤藥物研發(fā)的快速發(fā)展。尤其是21世紀以來，分子靶向藥物、融合蛋白、單克隆抗體藥物、抗體偶聯(lián)藥物（antibody-drug conjugates，ADC）、細胞治療等類型的抗腫瘤新藥層出不窮，蛋白水解靶向嵌合分子（proteolysis-targeting chimera，PROTAC）、雙特異性抗體、基因治療、溶瘤病毒等新型藥物研發(fā)不斷發(fā)展。從特異性低、副作用大的化療藥物到靶向性強、毒副作用少的新型抗腫瘤藥物，人類的抗腫瘤藥物研發(fā)取得了長足的進展，也為未來的腫瘤治療帶來了更多的希望。

1抗腫瘤藥物的研發(fā)歷程

20世紀40年代，人類嘗試將氮芥用于治療腫瘤。自此，人類已將腫瘤治療的視野，從早期的手術(shù)治療和放射治療，擴展至化學治療。此后，人類在化療藥物的開發(fā)中發(fā)展了烷化劑、天然產(chǎn)物、激素類、鉑類藥物等多類不同的藥物，并在20世紀后期發(fā)展出了小分子靶向藥物、單克隆抗體藥物等類型的抗腫瘤藥物。自21世紀以來，人類的抗腫瘤藥物研發(fā)更是突飛猛進，取得了諸多前所未有的突破（圖1）。

縱觀全球抗腫瘤藥物研發(fā)的歷程，可以發(fā)現(xiàn)抗腫瘤藥物研發(fā)的重大突破，是偶然性與必然性相結(jié)合的結(jié)果。之所以有偶然性，是因為機制發(fā)現(xiàn)、藥物篩選等過程中存在很多的隨機因素；之所以有必然性，是因為抗腫瘤藥物的研發(fā)過程中存在一些共通的規(guī)律或經(jīng)驗。

首先，基礎研究的重大突破，是新型抗腫瘤新機制新靶點發(fā)現(xiàn)的重要驅(qū)動力。從1962年發(fā)現(xiàn)表皮生長因子（epidermal growth factor，EGF）（到2003年首個表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）抑制劑吉非替尼（2）的上市，從1964年RAS基因研究發(fā)現(xiàn)3到2021年首個KRAS抑制劑索托拉西布（sotorasib）（4]的上市，從1967年雌激素受體的確定[5]到他莫昔芬（tamoxifen）6的上市，從1970年細胞周期發(fā)現(xiàn)到2015年首個細胞周期蛋白依賴性激酶（cyclin-dependent kinases，CDK）4／6抑制劑哌柏西利（palbociclib）[8]的上市，從1979年蛋白酪氨酸激酶（protein tyrosine kinase，PTK）研究的突破到受體酪氨酸激酶抑制劑、非受體酪氨酸激酶抑制劑101引領小分子靶向藥物的開發(fā)，從1971年腫瘤血管形成機制的提出到血管內(nèi)皮細胞生長因子受體（vascularendothelial growth factor receptor，VEGFR）抑制劑成為熱門靶點21，從1980年DNA甲基化機制的發(fā)現(xiàn)3到2004年首個表觀遺傳藥物5-阿扎胞苷（5-azacitidine）[14]的上市，從1984年發(fā)現(xiàn)腫瘤與細胞凋亡間的B淋巴細胞瘤-2基因（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）關(guān)聯(lián)[15]到2016年首個Bcl-2選擇性抑制劑維奈托克（venetoclax）[16]的上市，從1986年發(fā)現(xiàn)乳腺癌細胞中人表皮生長因子受體2（human epidermal growvth factor receptor 2，HER2）的過表達到首個用于實體瘤治療的單克隆抗體藥物曲妥珠單抗（trastuzumab）（18]的上市，從1990年乳腺癌1號基因（breast cancer susceptibility gene 1，BRCA1）突變的發(fā)現(xiàn)9到用于治療BRCA突變早期乳腺癌的奧拉帕利（olaparib）的上市，從1992年程序性死亡受體1（programnmed cell death protein 1，PD-1）的發(fā)現(xiàn)2到首個PD-1抑制劑納武單抗（nivolumab）的上市、首個程序性死亡配體1（programmed cell death ligand 1，PD-L1）抑制劑阿替利珠單抗22的上市，腫瘤發(fā)生發(fā)展相關(guān)機制的研究發(fā)現(xiàn)一直是源動力。

其次，化學、藥學、基因組學、蛋白質(zhì)組學、免疫學、醫(yī)學等學科的交叉融合，驅(qū)動新藥物形式、新藥物載體的不斷推陳出新。從1975年用雜交瘤生產(chǎn)單克隆抗體的技術(shù)突破23到1997年首個用于腫瘤的單抗藥物利妥昔單抗2]的上市，從早期的放射免疫技術(shù)發(fā)展到2001年首個放射免疫治療藥物替伊莫單抗[26]的上市，從20世紀90年代人類基因組計劃帶動的基因測序技術(shù)的發(fā)展（27到2017年首個不區(qū)分腫瘤來源、根據(jù)腫瘤生物標志物的治療藥物派姆單抗的上市128]，從20世紀70年代基因重組技術(shù)的發(fā)展[29]到2010年首個治療性抗腫瘤疫苗30的上市，從早期的免疫球蛋白與小分子偶聯(lián)探索3到首個靶向CD30的抗體偶聯(lián)藥物維布妥昔單抗32的上市，從1998年單鏈抗體（single-chain variable fragments，ScFvs）的發(fā)明33]到2014年首個雙特異性T細胞銜接分子（bispecific T cell engager，BiTE）貝林妥歐單抗的上市，從1989年T細胞的嵌合抗原受體工程技術(shù)創(chuàng)新35到2017年首個嵌合抗原受體T細胞（autologous chimeric antigen receptor T-cell，CAR-T）治療藥物的上市，體現(xiàn)了多學科交叉融合帶來的創(chuàng)新賦能。當前，多學科交叉融合正推動反義寡核苷酸（antisenseoligonucleotide，ASO）[37]、小干擾RNA（small interfering RNA，siRNA）[38]、PROTAC[39]、抗腫瘤的mRNA疫苗[40]人工智能藥物設計（AI-driven drug design，AIDD）]等技術(shù)的發(fā)展，而這也正在驅(qū)動更新穎的藥物創(chuàng)新發(fā)展。

再次，人工智能、液態(tài)活檢、芯片技術(shù)等的跨學科運用，提升了抗腫瘤藥物的研發(fā)效率和成功率，賦能抗腫瘤藥物相關(guān)的個性化治療、預后判斷等臨床應用的發(fā)展。人工智能的運用，提升了靶標發(fā)現(xiàn)、化合物篩選和藥物設計的效率（42），優(yōu)化了臨床研究設計和志愿者招募流程]，提升了臨床研究和審批效率；液體活檢繼用于癌癥早期篩查45]后，又用于抗腫瘤藥物的伴隨診斷（companion diagnostic，CDx）[46]；下一代測序技術(shù)的開發(fā)和運用，提升了個性化、精準化用藥水平[47]。

2抗腫瘤藥物的研發(fā)現(xiàn)狀

隨著研究的發(fā)展，人類對于腫瘤的認識越來越深入。21世紀以來，人們先是總結(jié)出癌癥的6個標志性特征48]，進而逐步將其特征增至10個[49]、14個[50]。針對這些特征，已有不少相關(guān)的信號通路或代謝通路得到研究，人們在此基礎上發(fā)現(xiàn)了相關(guān)的靶標，近年來也有諸多的新藥得到開發(fā)（圖2）。

1）腫瘤凋亡逃逸相關(guān)的研發(fā)。生長因子、趨化因子、腫瘤壞死因子、集落刺激因子等細胞因子與其特異性受體結(jié)合后，可激活細胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導，從而調(diào)控細胞的生長、分化，同時也可通過某些通路調(diào)控細胞的凋亡。例如，靶向集落刺激因子-1（colony-stimulating factor 1，CSF-1）及其受體（CSF-1R）的依米妥珠單抗（emactuzumab）在用于腱鞘巨細胞瘤治療的臨床試驗中，表現(xiàn)出良好的應答率[51]。

2）基因組的不穩(wěn)定性和突變相關(guān)的研發(fā)。堿基切除修復（base-excision repair，BER）、核苷酸切除修復（nucleotide excision repair，NER）、錯配修復（mis-match repair，MMR）和跨損傷DNA合成主要負責DNA單鏈斷裂（single-strand breakages，SSBs）的修復，對于基因組穩(wěn)定具有重要的意義。多腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly（ADP-ribose）polymerase，PRAP]作為DNA修復酶的失活、Ras基因（HRAS、KRAS和NRAS）的突變等，均可導致基因組的不穩(wěn)定。例如，他拉唑帕尼（talazoparib）表現(xiàn)出較強的PARP抑制作用，用于有害（或疑似有害）的BRCA突變（germline BRCAl and／or BRCA2 mutation，gBRCAm）、HER2陰性局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的治療[52]。

3）細胞衰老相關(guān)的研發(fā)。細胞衰老是維持穩(wěn)態(tài)的必要條件，衰老相關(guān)的分泌表型（senescence associated secretory phenotype，SASP）的激活等多重因素可導致腫瘤微環(huán)境的變化。例如，體內(nèi)雄激素和雌激素的平衡對維持細胞穩(wěn)態(tài)具有重要的作用；瑞盧戈利作為口服的促性腺激素釋放激素（gonadotropin-releasing hormone， GnRH）受體拮抗劑（34）、達洛魯胺作為新一代口服雄激素受體（androgen receptor，AR）抑制劑[55]，兩者的上市分別為婦科腫瘤、前列腺癌的治療帶來了新選擇。

4）促血管生成相關(guān)的研發(fā)。腫瘤血管生成涉及血管內(nèi)皮基質(zhì)降解、內(nèi)皮細胞增殖等復雜過程，促血管生成相關(guān)的靶標是抗腫瘤藥物研發(fā)的重要方面。例如，替沃扎尼（tivozanib）作為新一代血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）酪氨酸激酶抑制劑，在復發(fā)或難治性晚期腎細胞癌中可抑制VEGFR。索拉非尼（sorafenib）可通過抑制VEGFR 阻斷腫瘤血管生成，通過抑制絲氨酸／蘇氨酸蛋白激酶和絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase， MAPK）級聯(lián)激酶組成的Ras-MAPK信號通路以抑制腫瘤生長。

5）免疫清除逃避相關(guān)的研發(fā)。腫瘤免疫編輯是個動態(tài)的過程，涉及清除、平衡和逃逸3個階段。近年來，靶向PD-1／PD-L1[58]、細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)蛋白4（cytotoxic T-lymphocyte antigen-4，CTLA-4）[59]等多個免疫檢查點的新藥開發(fā)不斷推陳出新。

6）多態(tài)的微生物組相關(guān)的研發(fā)。近年來，人體的微生物群與腫瘤發(fā)生發(fā)展的相關(guān)性得到初步的揭示[60]，隨著未來或也將有越來越多的機制得到闡明，相關(guān)藥物開發(fā)或?qū)⑦M一步深入。

7）腫瘤的促炎癥作用相關(guān)的研發(fā)。上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）信號、活性氧4類（reactive oxygen species，ROS）等炎癥釋放細胞因子，或促進腫瘤的演化。例如，人滋養(yǎng)細胞表面抗原2（trophoblast cell-surface antigen 2，Trop-2）能調(diào)節(jié)細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases， ERK）通路下游的細胞周期基因轉(zhuǎn)錄，還可能通過鈣黏蛋白E表達影響EMT；靶向Trop-2的抗體偶聯(lián)藥物戈沙妥珠單抗（sacituzumabgovitecan）的獲批上市，為晚期三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）的治療帶來了希望[61]。

8）無限復制潛力相關(guān)的研發(fā)。端粒、著絲粒和復制原點是保持染色體穩(wěn)定的必要條件，端粒末端轉(zhuǎn)移酶的活性變化或?qū)е履[瘤細胞復制潛力的變化。近年來，塞爾帕替尼（selpercatinib）作為高度選擇性的轉(zhuǎn)染期間重排（rearranged during transfection，RET）激酶抑制劑，其獲批為非小細胞肺癌、甲狀腺髓樣癌的治療（62）帶來了新選擇。

9）組織浸潤和轉(zhuǎn)移相關(guān)的研發(fā)。腫瘤的組織浸潤和

轉(zhuǎn)移，涉及EMT、間質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化因子（mesenchymal- epithelial transition，MET）、腫瘤相關(guān)巨噬細胞（tumor- associated macrophage，TAM）等機制。相關(guān)的新藥開發(fā)實例：那昔妥單抗（naxitamab）作為全球首款獲批的人源化神經(jīng)節(jié)苷脂（disialoganglioside，GD2）單克隆抗體[63]，為神經(jīng)母細胞瘤治療帶來了新希望。

10）非突變表觀遺傳重編程相關(guān)的研發(fā)。隨著單細胞測序等技術(shù)的發(fā)展，表觀遺傳重塑在腫瘤進化等過程中的作用得到越來越多的研究。近年來，他澤司他（tazemetostat）作為靶向組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶EZH2的抑制劑[64]，為腫瘤表觀遺傳相關(guān)的藥物開發(fā)帶來了新選擇。

11）生長抑制逃避相關(guān)的研發(fā)。抑癌基因缺失等機制可使腫瘤逃避原本應有的生長抑制。近年來，CDK4／6小分子抑制劑瑞博西林（ribociclib）[65]、?，斘髂幔╝bemaciclib）[66]等的上市，為乳腺癌治療提供了新選擇。

12）持續(xù)增殖信號相關(guān)的研發(fā)。體細胞突變可導致多種下游通路激活，從而導致增殖的負反饋失靈等現(xiàn)象出現(xiàn)。酪氨酸激酶在細胞的信號轉(zhuǎn)導中發(fā)揮著重要作用，調(diào)控著細胞的生長、分化、死亡，還與腫瘤的浸潤、轉(zhuǎn)移、血管生成等密切相關(guān)。至今，已有20多類不同家族的受體酪氨酸激酶、非受體酪氨酸激酶得到開發(fā)，EGFR、血小板衍生生長因子受體（platelet-derived growth factor receptor，PDGFR）、成纖維細胞生長因子受體（fibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GFR）等。多靶點的酪氨酸激酶抑制劑，也成為抗腫瘤藥物研發(fā)的前沿。例如，舒尼替尼（sunitinib）[67]作為ATP競爭性抑制劑，同時靶向 VEGFR2和 PDGFRβ；凡德他尼（vandetanib）[68]的靶點則包含EGFR、VEGFR和RET。

13）解鎖表型可塑性相關(guān)的研發(fā)。表型可塑性可導致細胞分化的中斷，其正常限制若被解除，或?qū)е履[瘤發(fā)生發(fā)展。近年來，比美替尼（binimetinib）作為MEK信號通路抑制劑，為黑色素瘤的治療帶來新選擇[69]。

14）細胞能量代謝的失控相關(guān)的研發(fā)。腫瘤細胞的能量代謝得到越來越多的研究，例如低氧誘導因子（HIF）可通過參與多種靶基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控影響腫瘤細胞的能量代謝。首個HIF-2α抑制劑貝組替凡（belzutifan）的上市，為HIF的開發(fā)帶來了新希望。

3抗腫瘤藥物的研發(fā)趨勢

總結(jié)全球抗腫瘤藥物研發(fā)的歷程，可以發(fā)現(xiàn)基礎研究、臨床研究和臨床實踐的深入，使得人類對于腫瘤這一疾病的認知越加深入。以此為基礎，帶來了腫瘤研究的科學技術(shù)突破，進而驅(qū)動新型抗腫瘤藥物的開發(fā)體系升級。在此基礎上，新藥的臨床應用、抗腫瘤治療的演進不斷突破，進而又促進了人類對腫瘤疾病認識的深入，從而形成了良性的、可循環(huán)的完整抗腫瘤藥物開發(fā)體系（圖3）。

首先，生命科學和生物技術(shù)的發(fā)展加深了人類對于腫瘤特征的認知，臨床研究和臨床實踐的深入驅(qū)動了新機制新靶點的發(fā)展。在高選擇性、低毒性的靶向藥物開發(fā)需求面前，細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑、嵌合抗原受體T細胞、表皮生長因子受體、人表皮生長因子受體2等熱門靶點成為諸多企業(yè)投入的對象；與此同時，隨著靶向藥物、細胞與基因治療運用的越來越廣泛，研究者發(fā)起的臨床研究也在向更深的機制、更多的適應證等方面拓展，從而為抗腫瘤的新靶點發(fā)現(xiàn)帶來了更多可能。

其次，納米技術(shù)、材料技術(shù)等的融合運用，促進了新型抗腫瘤藥物形式的不斷開發(fā)。蛋白水解靶向嵌合體、雙特異性抗體、抗體偶聯(lián)藥物、治療性疫苗、溶瘤病毒療法、細胞與基因治療等新藥物形式的發(fā)展，以及脂質(zhì)體、外泌體、納米遞送等載體的突破，驅(qū)動了抗腫瘤的靶點研究不斷深入。這些新藥物形式的發(fā)展，因其更強的特異性、更深入的遞送范圍等特點，又為人類加深對抗腫瘤調(diào)控機制的認知提供了可能。抗體偶聯(lián)藥物可將此前較難開發(fā)運用的小分子細胞毒素精準遞送至惡性腫瘤細胞，從而在體內(nèi)研究中深入揭示腫瘤細胞對小分子細胞毒素的應激機制。

再次，人工智能、芯片技術(shù)等新技術(shù)，以及基于真實世界證據(jù)的研究等新模式，提升了抗腫瘤藥物的研發(fā)效率。在基礎研究中，生命組學、基因編輯、單細胞技術(shù)、合成生物學、類器官和器官芯片等方面的不斷突破，極大加深了人類對于體內(nèi)環(huán)境中腫瘤發(fā)生發(fā)展等方面的認知，提升了抗腫瘤的候選分子篩選的通量；在臨床前研究中，人工智能的運用，已使得部分采用AIDD的候選藥物設計效率大幅提升；在臨床研究的過程中，真實世界證據(jù)（real world evidence，RWE）的運用，一定程度上可彌補隨機臨床試驗（randomised controlled trial， RCT）的局限；生物標志物的運用，使得臨床階段的抗腫瘤藥物研發(fā)成功率得到了提升70]；在臨床用藥中，基因編輯、人工智能等技術(shù)的交叉融合運用，提高了臨床前研究的效率以及伴隨診斷的準確性。

最后，抗腫瘤藥物的研發(fā)進展，驅(qū)動了臨床用藥的升級、抗腫瘤治療的演進。下一代基因測序、液體活檢、人工智能等技術(shù)的運用，使得聯(lián)合用藥、精準用藥、伴隨診斷等不斷發(fā)展，患者生存率進一步提升，預后效果不斷改進。

參考文獻

[1]CohenS.The stimulation of epidermal proliferation by a spe- cific protein （EGF）[J].Dev Biol，1965，12（3）：394-407.6

[2]KrisMG，NataleRB，Herbst RS， et al. Efficacy of gefitinib， an inhibitor of the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase，in symptomatic patients with non - small cell lung cancer：a randomized trial[J].JAMA，2003，290（16）：2149-2158.

[3]Malumbres M， Barbacid M. RAS oncogenes： the first 30 years[J].Nat Rev Cancer，2003，3（6）：459-465.

[4]SkoulidisF，LiBT，DyGK，etal.Sotorasib for lung cancers with KRAS p.G12C mutation[J].N Engl J Med，2021，384（25）：2371-2381.

[5]JensenEV，DeSombre ER. Estrogen-receptor interaction： es- trogenic hormones effect transformation of specific receptor proteins to a biochemically functional form[J].Science， 1973，182（4108）：126-134.

[6]Jordan VC， Collins MM，RowsbyL，etal.Amonohydroxyl- ated metabolite of tamoxifen with potent antioestrogenic ac- tivity[J].J Endocrinol，1977，75（2）：305-316.

[7]BurnsFJ，TannockIF.On the existence of a GO-phase in the cell cycle[J].Cell Proliferat，1970，3（4）：321-334.

[8]Turner NC， Ro J， André F， et al. Palbociclib in hormone-re- ceptor-positive advanced breast cancer[J].N Engl J Med， 2015，373（3）：209-219.

[9]HunterT，CooperJA.Protein-tyrosine kinases[J].Ann Rev Biochem，1985，54（1）：897-930.

[10] Arora A，Scholar EM. Role of tyrosine kinase inhibitors in cancer therapy[J].JPharmacol Exp Ther，2005，315（3）：971-979.

[11]Folkman J. Tumor angiogenesis：therapeutic implications[J]. N Engl J Med，1971，285（21）：1182-1186.

[12] Ivy SP，WickJY，KaufmanBM.An overview of small-mole- cule inhibitors of VEGFR signaling[J].Nat Rev Clin Oncol， 2009，6（10）：569-579.

[13]RazinA，Riggs AD.DNA methylation and gene function[J]. Science，1980，210（4470）：604-610.

[14]Kaminskas E， Farrell AT，Wang YC， et al. FDA drug approv- al summary：azacitidine （5-azacytidine， VidazaT） for inject- able suspension[J].Oncologist，2005，10（3）：176-182.

[15] Adams JM，CoryS.The Bcl-2 protein family：arbiters of cell survival[J].Science，1998，281（5381）：1322-1326.

[16]DeeksED.Venetoclax：first global approval[J].Drugs，2016， 76（9）：979-987.

[17]SlamonDJ，ClarkGM，Wong SG， et al.Human breast can-cer：correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene[J]. Science，1987，235（4785）：177-182.

[18]Goldenberg MM. Trastuzumab， a recombinant DNA-derived humanized monoclonal antibody，a novel agent for the treat-ment of metastatic breast cancer[J].Clin Ther，1999，21（2）：309-318.

[19] Ford D，EastonDF，Bishop DT， et al. Risks of cancer in BRCA1-mutation carriers[J].Lancet，1994，343（8899）：692-695.

[20] Robson M，ImSA，Senkus E， et al.Olaparib for metastatic breast cancer in patients with a germline BRCA mutation[J]. N Engl J Med，2017，377（6）：523-533.

[21] Ishida Y，AgataY，ShibaharaK，etal.Inducedexpression of PD-1，a novel member of the immunoglobulin gene super- family，upon programmed cell death[J]. EMBO J，1992，11（11）：3887-3895.

[22] Socinski MAA，Jotte RM， Cappuzzo F，et al. Atezolizumab for first-line treatment of metastatic nonsquamous NSCLC[J]. N Engl J Med， 2018，378（24）：2288-2301.

[23] K?hler G，MilsteinC.Continuous cultures of fused cells se- creting antibody of predefined specificity[J].Nature，1975， 256（5517）：495-497.

[24]Leget GA， Czuczman MS. Use of rituximab，the new FDA- approved antibody[J]. Curr Opin Oncol， 1998， 10（6）：548-551.

[25] Curcio CG，Vasile C， Gianciotta A， et al. Short-term results of combined radioimmunotherapy in inoperable lung cancer [J].Tumori，1976，62（6）：587-597.

[26]WitzigTE，F(xiàn)linnIW，GordonLI，etal.Treatment with ibritu- momabtiuxetan radioimmunotherapy in patients with ritux- imab-refractory follicular non-Hodgkin's lymphoma[J].J Clin Oncol，2002，20（15）：3262-3269.

[27] Adams MD，Kelley JM， GocayneJD，etal.Complementary DNA sequencing： expressed sequence tags and human ge- nome project[J].Science，1991，252（5013）：1651-1656.

[28] Marcus L， Lemery SJ， Keegan P， et al. FDA approval sum- mary： pembrolizumab for the treatment of microsatellite in- stability-high solid tumors [J].Clin Cancer Res，2019，25（13）：3753-3758.

[29] Lehman IR.DNA Ligase： structure，mechanism，andfunc- tion：the joining of DNA chains by DNA ligase is an essen- tial component of DNA repair. replication，andrecombina- tion[J].Science，1974，186（4166）：790-797.

[30]KantoffPW，Higano CS， Shore ND， et al.Sipuleucel-T im- munotherapy for castration-resistant prostate cancer[J].N Engl J Med，2010，363（5）：411-422.

[31]PouillartP，WeinerR，SchwarzenbergL，etal.Combination chemotherapy based on a model of cell recruitment by par- tial synchronization[J]. Med Pediatr Oncol，1975，1（2）：123-134.

[32] Younes A，BartlettNL，Leonard JP， et al. Brentuximab vedo-tin （SGN-35） for relapsed CD30-positive lymphomas[J].N Engl J Med，2010，363（19）：1812-1821.

[33] Bird RE，HardmanKD，Jacobson JW， et al.Single-chain an- tigen-binding proteins[J]. Science，1988， 242（4877）：423-426.

[34]PrzepiorkaD，KoCW，Deisseroth A， et al. FDA approval：blinatumomab[J]. Clin Cancer Res，2015，21（18）：4035-4039.

[35] Lin AY，Devaux B， Green A，et al. Expression of T cell anti- gen receptor heterodimers in a lipid-linked form[J].Science， 1990，249（4969）：677-679.

[36]Neelapu SS， TummalaS，KebriaeiP，et al. Chimeric antigen receptor T-cell therapy-assessment and management of tox- icities[J].Nat Rev Clin Oncol，2018，15（1）：47-62.

[37] Le BT，Raguraman P，Kosbar TR，et al. Antisense oligonucle-otides targeting angiogenic factors as potential cancer thera-peutics[J].MolTher Nucleic Acids，2019，14：142-157.

[38] Subhan MA，TorchilinVP.Efficient nanocarriers of siRNAtherapeutics for cancer treatment[J].Transl Res，2019，214：62-91.

[39] He S， Gao F， Ma J， et al.Aptamer-PROTAC conjugates（APCs） for tumor-specific targeting in breast cancer[J].An- gew Chem Int Ed Engl，2021，60（43）：23299-23305.

[40] Bajan S，Hutvagner G. RNA-based therapeutics：from anti- sense oligonucleotides to miRNAs[J]. Cells，2020，9（1）：137.

[41]Mak KK， Pichika MR. Artificial intelligence in drug devel-opment：present status and future prospects[J].Drug Discov Today，2019，24（3）：773-780.

[42] Chan HCS， Shan H， Dahoun T， et al.Advancing drug discov-ery via artificial intelligence[J]. Trends Pharmacol Sci， 2019，40（8）：592-604.

[43]AngusDC.Randomized clinical trials of artificial intelli- gence[J].JAMA，2020，323（11）：1043-1045.

[44]SongL，JiaY，RanS，et al. Current situation of pediatric clin- ical trials in China： focus on trials for drug marketing appli- cation and administrative approval[J]. BMC Pediatr，2022， 22（1）：1-9.

[45] Yoshioka Y， Kosaka N， Konishi Y， et al. Ultra-sensitive liq-uid biopsy of circulating extracellular vesicles using Exo- Screen[J].Nat Commun，2014，5（1）：1-8.

[46]Ignatiadis M， Sledge GW，Jeffrey SS. Liquid biopsy entersthe clinic-Implementation issues and future challenges[J] Nat Rev Clin Oncol，2021，18（5）：297-312.

[47]ColomerR，MondejarR，Romero-LaordenN，etal.Whenshould we order a next generation sequencing test in a pa-tient with cancer？[J].EClinicalMedicine，2020，25：100487.

[48] Hanahan D，WeinbergRA.The hallmarks of cancer[J].Cell，2000，100（1）：57-70.

[49]HanahanD，Weinberg RA. Hallmarks of cancer：the next generation[J].Cell，2011，144（5）：646-674.

[50] Hanahan D. Hallmarks of cancer：new dimensions[J].Can- cer Discov，2022，12（1）：31-46.

[51] Cassier PA，Italiano A， Gomez-Roca C， et al. Long-term clin- icalactivity，safety and patient-reported qquality of life for emactuzumab-treated patients with diffuse-type tenosynovi- al giant-cell tumour[J].Eur J Cancer，2020，141：162-170.

[52] Litton JK，RugoHS，Ettl J， et al. Talazoparib in patients with advanced breast cancer and a germline BRCA mutation[J]. N Engl J Med，2018，379（8）：753-763.

[53] Mirzakhani K， Kallenbach J， Rasa SMM， et al. The andro- gen receptor-IncRNASAT1-AKT-p15 axis mediates andro- gen-induced cellular senescence in prostate cancer cells[J]. Oncogene，2022，41（7）：943-959.

[54]ShoreND，SaadF，CooksonMS，etal.Oralrelugolix for an- drogen-deprivation therapy in advanced prostate cancer[J]. N Engl J Med，2020，382（23）：2187-2196.

[55]FizaziK，ShoreN，TammelaTL，etal.Darolutamide in non- metastatic，castration-resistant prostate cancer[J].N Engl J Med，2019，380（13）：1235-1246.

[56] Rini BI， Pal SK，Escudier BJ， et al. Tivozanib versus sorafenib in patients with advanced renal cellcarcinoma （TI- VO-3）：a phase 3，multicentre，randomised，controlled，open- label study[J].Lancet Oncol，2020，21（1）：95-104.

[57] Tang W， Chen Z， Zhang W， et al.The mechanisms of sorafenib resistance in hepatocellular carcinoma：theoretical basis and therapeutic aspects[J].Signal Transduct Target Ther，2020，5（1）：1-15.

[58] Yu JX， Hodge JP， Oliva C， et al. Trends in clinical develop- ment for PD-1/PD-L1 inhibitors[J].Nat Rev Drug Discov， 2020，19（3）：163-164.

[59]CoutzacC，Jouniaux JM， Paci A， et al. Systemic short chainfatty acids limit antitumor effect of CTLA-4 blockade in hosts with cancer[J].Nat Commun，2020，11（1）：1-13.

[60]HelminkBA，KhanMA，HermannA，etal.The microbiome， [J]cancer，and cancer therapy[J]. Nat Med，2019，25（3）：377-388.

[61]BardiaA，MayerIA，VahdatLT，etal.Sacituzumabgovite-can-hziy in refractory metastatic triple-negative breast can- cer[J].N Engl J Med，2019，380（8）：741-751.

[62]Bradford D， Larkins E， Mushti SL， et al. FDA approval sum- mary：selpercatinib for the treatment of lung and thyroid can- cers with RET gene mutations orfusions[J].Clin Cancer Res，2021，27（8）：2130-2135.

[63]MarkhamA.Naxitamab： first approval[J].Drugs，2021，81（2）：291-296.

[64] Hoy SM.Tazemetostat：first approva1[J].Drugs，2020，80（5）：513-521.

[65]Im SA， Lu YS， Bardia A，et al. Overall survival with riboci- clib plus endocrine therapy in breast cancer[J]. N Engl J Med，2019，381（4）：307-316.

[66] Kim ES. Abemaciclib： firstglobal approval[J].Drugs，2017，77（18）：2063-2070.

[67]Méjean A， Ravaud A， Thezenas S， et al. Sunitinib alone or after nephrectomy in metastatic renal-cell carcinoma[J].NEngl J Med，2018，379（5）：417-427.

[68] Ramos HE，HechtF，Berdelou A， et al.Long-term follow-upand safety of vandetanib for advanced medullarythyroid cancer[J].Endocrine，2021，71（2）：434-442.

[69]Lugowska I， Rogala P. Encorafenib and binimetinib[M]//Rutkowski P， Mandalà M. New therapies in advanced cuta- neousmalignancies.Switzerland：SpringerCham Interna- tional Publishing，2021：167-177.

[70] Parker JL， Kuzulugil SS， Pereverzev K， et al. Does biomark-er use in oncology improve clinical trial failure risk？ A large- scale analysis[J].Cancer Med，2021，10（6）：1955-1963.

（收稿日期：2022-08-29）