新型抗腫瘤藥治療血液腫瘤的的研究進(jìn)展

糜堅青 張佼佼

通信作者：糜堅青，法國Joseph Fourier大學(xué)博士，主任醫(yī)師、教授、博士生導(dǎo)師，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液科行政副主任，中華醫(yī)學(xué)會血液分會委員，中國抗癌協(xié)會血液轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會常務(wù)委員、上海醫(yī)藥行業(yè)協(xié)會血液醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化專業(yè)委員會主任委員、中國初級衛(wèi)生保健基金會血液病專家委員會主任委員、上海市浦江人才、上海領(lǐng)軍人才、上海市優(yōu)秀學(xué)科帶頭人。在Nature Genetics、Cancer Cell、Journal of Clinical Oncology、PNAS、Blood、Leukemia等知名刊物發(fā)表SCI 論文近60篇，其中以第一或通信作者發(fā)表SCI論文35篇。作為項目負(fù)責(zé)人，承擔(dān)973子課題、國家自然科學(xué)基金面上項目、衛(wèi)生行業(yè)科研專項子課題等國家級課題7項、省部級課題7項。獲國家發(fā)明專利3項。

摘要：隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，血液腫瘤領(lǐng)域的治療方式上實現(xiàn)了跨時代的革新與突破。小分子酪氨酸激酶抑制劑—伊馬替尼于2001年經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市，就此血液腫瘤的治療開啟了小分子靶向藥物的時代。在過去20年里，血液腫瘤治療邁入了個性化精準(zhǔn)治療的新時代。除了小分子藥物以外，免疫治療也使血液腫瘤治療的模式產(chǎn)生了巨大變化。這類藥物特異性地殺傷腫瘤細(xì)胞，將化療主導(dǎo)血液腫瘤治療的傳統(tǒng)格局打破，化療時代治療過程中所引起的毒副作用明顯減少，患者的耐受性得到很大的提高。同時，免疫治療技術(shù)日趨成熟，越來越多地應(yīng)用于臨床患者。新型藥物間聯(lián)合應(yīng)用等新的治療策略不斷涌現(xiàn)，使我們的臨床患者獲得了更優(yōu)異的療效。

關(guān)鍵詞：血液腫瘤 小分子靶向治療 免疫治療

中圖分類號：R733

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號：1006—1533（2022）S2—0202—12

引用本文糜堅青，張佼佼，新型抗腫瘤藥治療血液腫瘤的的研究進(jìn)展［J］．上海醫(yī)藥，2022，43（S2）：202—213．

Progress of novel antineoplastic drugs in the treatment of hematologicmalignancy

MI Jianqing，ZHANGJiaojiao

（Department of Hematology，RuijinHospital，Shang Jiao Tong University School of Medicine，Shanghai 200025，China）

ABSTRACT With the development of molecular biology technology，the treatment of hematological maligancy has achieved the innovation and breakthrough of the era.Imatinib，a small-molecule tyrosine kinase inhibitor，was approved by the FDA in 2001，ushering in the era of small-molecule targeted drugs. In the past two decades， hematologic malignancy treatment has entered a new era of personalized accurate therapy. In addition to target therapies，immunological therapies have dramatically changed the way of hematologic malignancy treatments. This kind of drugs specifically kill tumor cells，breaking the traditional pattern of chemotherapy treatment of hematologic tumors Therefore，the side effects of chemotherapy are significantly reduced，and the tolerance of the patients has been greatly improved.At the same time，immunotherapy technology is becoming more and more mature and applied to clinical patients. Combinations of targeted agents are now being investigated to improve effectiveness.New therapeutic strategies，such as novel drug combinations， have enabled our clinical patients to achieve better outcomes.

KEY WORDS hematologic malignancy;molecule targeting therapy;immunological therapy

血液腫瘤是起源于淋巴造血系統(tǒng)的惡性疾病，也是一類高度異質(zhì)性的疾病。既往的治療方法以放化療為主，但疾病總體生存率較低，并且復(fù)發(fā)率高。然而疾病的治療模式隨著小分子藥物、免疫治療類藥物的誕生發(fā)生了巨大的轉(zhuǎn)變，這些藥物使血液腫瘤的治療邁入了精準(zhǔn)治療時代。小分子藥物對組織和腫瘤微環(huán)境具有較強(qiáng)的滲透性，可直接靶向特定途徑的免疫細(xì)胞的細(xì)胞內(nèi)、外靶點，增強(qiáng)抗腫瘤免疫。同時，這些藥物的應(yīng)用模式也在不斷被探索，從僅用一種靶向藥物單藥覆蓋一種血液腫瘤，優(yōu)化到通過靶向驅(qū)動基因或者通過藥物間聯(lián)合應(yīng)用在多種不同血液腫瘤中發(fā)揮治療作用?？傮w而言，小分子藥物、免疫藥物等新型藥物的出現(xiàn)對于血液腫瘤而言具有引領(lǐng)破局的意義。本文就小分子藥物及免疫治療在血液腫瘤中的進(jìn)展進(jìn)行相關(guān)闡述。

1小分子藥物治療

1.1 Bruton酪氨酸激酶（Bruton＇s tyrosine kinase， BTK）抑制劑

BTK是非受體蛋白酪氨酸激酶Tec家族成員之一，是B細(xì)胞受體（B cell receptor，BCR）信號通路的重要組成部分，該信號通路的影響可使B細(xì)胞的增殖分化異常，從而導(dǎo)致惡性B細(xì)胞淋巴瘤發(fā)生。鑒于其在調(diào)節(jié)B細(xì)胞方面的關(guān)鍵作用，BTK成為B細(xì)胞惡性腫瘤中的治療靶點之一。

伊布替尼為首個有效的共價BTK抑制劑，于2013年獲得美國FDA批準(zhǔn)，開創(chuàng)了B細(xì)胞惡性腫瘤無化療治療的時代。第二代共價BTK抑制劑阿卡替尼、澤布替尼和奧布替尼也已分別獲批上市，這4種BTK抑制劑均以不可逆共價方式與BTK的ATP結(jié)合口袋的半胱氨酸481位結(jié)合，達(dá)到抑制BTK活性的目的（2]。然而共價BTK抑制劑的長期應(yīng)用下需要面對獲得性耐藥以及脫靶不良反應(yīng)等問題。與共價抑制劑相比，非共價BTK抑制劑不與C481結(jié)合，治療BTKC481突變患者時凸顯出明顯優(yōu)勢，并對BTK具有更高的靶向性（3]。

1.1.1 BTK抑制劑在慢性淋巴細(xì)胞白血?。×馨图?xì)胞淋巴瘤（chronic lymphocytic leukemia／small lymphocytic lymphoma，CLL／SLL）中的研究進(jìn)展

BTK抑制劑的出現(xiàn)極大程度改善了CLL／SLL患者的預(yù)后。伊布替尼作為首個共價BTK抑制劑，大規(guī)模真實世界研究結(jié)果已證實其作為CLL／SLL疾病的靶向治療藥物，有卓越的有效性及可靠性。然而隨著藥物長期的應(yīng)用，安全性問題成為BTK抑制劑在CLL／SLL中治療選擇的重要考量因素。二代共價BTK抑制劑澤布替尼優(yōu)化分子結(jié)構(gòu)，提高了靶點占有率，降低了脫靶效應(yīng)，SEQUOIA研究顯示澤布替尼房顫發(fā)生率（3％）明顯低于伊布替尼。頭對頭ALPINE研究中，相較于伊布替尼，澤布替尼組不良事件（AE）導(dǎo)致的停藥率更低（7.8％ vs 13.0％），且任意級別房顫／房撲發(fā)生率更低（2.5%vs 10.1%）。

阿卡替尼（acalabrutinib）為二代高度選擇性共價BTK抑制劑，作為阿可替尼早期研究之一的ASCEND研究1，探索了將310例復(fù)發(fā)／難治性（relapsed／refractory，R／R）CLL／SLL的患者隨機(jī)分配至阿卡替尼組以及對照組接受Idelalisib聯(lián)合利妥昔單抗（IdR）或苯達(dá)莫司汀聯(lián)合利妥昔單抗（BR），中期隨訪期為46個月和45個月，阿卡替尼和對照組的中位無進(jìn)展生存期（PFS）分別為未達(dá)到和16.8個月，42個月的總生存率分別為78％和65％。縱然阿卡替尼具有更高的選擇性和更少的脫靶毒性，但仍會引起不良反應(yīng)，如頭痛（43％）和腹瀉（39％）在阿卡替尼治療的復(fù)發(fā)性CLL患者中較為常見。

我國首創(chuàng)的共價BTK抑制劑奧布替尼6]，其優(yōu)化的分子結(jié)構(gòu)具有更小的空間夾角、更少的鉸鏈區(qū)H-鍵結(jié)合位點，去除了手性中心，提高了激酶選擇性，脫靶相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率低，由不良反應(yīng)導(dǎo)致的停藥患者比例僅為4.7％～7.5％。對患者外周血單核細(xì)胞（peripheralblood mononuclear cells，PBMC）BTK靶點24h內(nèi)接近100％持續(xù)抑制，BTK靶點占有率個體差異小，有效地避免了因靶點占有率個體差異導(dǎo)致的部分患者療效不佳現(xiàn)象。奧布替尼治療R／R CLL／SLL時顯示其緩解更早，效果更佳，中位隨訪25.6個月，患者總有效率（overallresponse rate，ORR）達(dá)93.8％，完全緩解（complete remission，CR）／伴骨髓恢復(fù)不完全的完全緩解（CRwith incomplete count recovery，CRi）率達(dá)21.3％[7]。

非共價BTK抑制劑包括Pirtobrutinib（LOXO-305）、Vecabrutinib （synonyms， SNJS-063）、ARQ-531（MK-1026）等均能克服野生型以及C481突變引起的耐藥。BRUIN試驗中，中位隨訪6個月，139例療效可評價經(jīng)治CLL／SLL患者，ORR為63％，部分緩解（partial remission，PR）率為50％（69例），伴淋巴細(xì)胞升高的PR（PR-L）率為14％（19例），疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）率為32％（45例），疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）1例，5例在首次緩解評估前中止。

1.1.2 BTK抑制劑在套細(xì)胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）中的研究進(jìn)展

PCYC-1104研究證實了伊布替尼比強(qiáng)化化療方案（如ESHAP、MINE、hyperCVAD和R-ICE）毒性小且有效。對于存在TP53突變、MIPI高評分、母細(xì)胞／多形性變型、復(fù)雜核型等高危因素的老年R／R MCL患者而言，BTK抑制劑的出現(xiàn)提供了相比于化療耐受更佳的治療選擇。2021年美國血液學(xué)會（American Society of Hematology，ASH）會議報道了關(guān)于應(yīng)用BTK抑制劑后， MCL患者的生存狀況。該研究共納入7625例MCL患者，BTK抑制劑治療時代（2014-2018年間應(yīng)用伊布替尼、阿卡替尼和澤布替尼）4201例患者，以及BTK抑制劑治療前時代（2007-2011年）3424例患者。結(jié)果顯示，BTK抑制劑治療時代≥60歲的患者M(jìn)CL患者的3年全因死亡率及MCL死亡率均低于BTK抑制劑治療前時代，證實BTK抑制劑的治療改善了患者生存獲益。澤布替尼BGB-3111-206研究10]納入86例R／R MCL患者，研究顯示，總緩解率和IRC評估完全緩解率分別為83.7％和68.6％。奧布替尼應(yīng)用在R／RMCL患者中的臨床研究結(jié)果顯示中位隨訪23.2個月，ORR達(dá)87.9％，CR／不確定的完全緩解（uncomfirmed complete remission，CRu）率達(dá)37.3％。

2022年EHA的BRUIN結(jié)果顯示了Pirtobrutinib在經(jīng)治MCL患者中的療效，52例既往接受過BTK抑制劑的MCL患者，ORR達(dá)到52％（95％CI38％～36％），CR率為25％（13例），PR率為27％（14例），SD率為17％（9例），PD率為21％（11例），5例在首次療效評估前停止治療。

1.1.3 BTK抑制劑在華氏巨球蛋白血癥（Waldenstr?m＇s macroglobulinemia，WM）中的研究進(jìn)展

對于WM患者而言，MYD88和CXCR4體細(xì)胞突變在該疾病發(fā)病機(jī)制中起著重要的作用。BTK抑制劑可消除MYD88 L265P-BTK的結(jié)合，降低NF-kB的活化，并誘導(dǎo)WM細(xì)胞凋亡。

伊布替尼是首個獲批用于WM治療的BTK抑制劑。在初治WM的治療中應(yīng)用BTK抑制劑，有效率可達(dá)90％以上，PR率達(dá)70％以上。長期隨訪結(jié)果顯示，對于MYD88突變型CXCR4野生型的患者，非常好的部分緩解（very good parital remission，VGPR）率達(dá)44％，5年 PFS率達(dá)71％。在PCYC-1118E單臂研究2中，63例經(jīng)治的WM患者接受伊布替尼單藥治療，ORR為61.9％，CR率為0％，VGPR率為11.1％，PR率為50.8％。

BGB-3111-AU003研究4]評估澤布替尼單藥治療B淋巴細(xì)胞淋巴瘤，入組了77例未應(yīng)用過BTK抑制劑治療的WM患者，包括24例初治（treatment-na?ve，TN）患者和53例R／R患者，中位隨訪23.9個月，澤布替尼組ORR高達(dá)92％，主要分子反應(yīng)（major molecular response， MMR）率達(dá)82％，CR／VGPRL率為42％。預(yù)估12和24個月的PFS率分別為90％和81％。其中MYD88野生型WM患者ORR為88％，CR／VGPR率達(dá)25％。

一項多中心、單臂II期臨床研究應(yīng)用阿卡替尼治療106例WM患者，其中TN組14例，R／R組92例。中位隨訪時間為63.7個月，TN組和R／R組的ORR分別為93％和95％；中位緩解持續(xù)時間（duration of responsem，DoR）為未達(dá)到和64.7個月，66個月DoR率分別為90％和45％；中位PFS分別為未達(dá)到和67.5個月，66個月PFS率分別為84％和52％；中位總生存期（OS）均未達(dá)到，66個月OS率分別為91％和71％[15]。

1.1.4 BTK抑制劑在彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（diffuselarge B-cell lymphoma，DLBCL）中的研究進(jìn)展

DLBCL是最常見并且異質(zhì)性很強(qiáng)的淋巴瘤，既往基于起源細(xì)胞分類的分子分型不斷發(fā)展，但不論是Hans、Choi、Tally分型還是WHO分型均無法完全識別高危亞型。目前通過整合基因突變、易位及拷貝數(shù)改變等遺傳學(xué)異常的基因分型，將DLBCL分類為不同的生物學(xué)亞型，其中MCD、BN2和A53型在BCR依賴的NF-KB信號通路的遺傳病變中發(fā)生率高，BTK抑制劑可阻斷從BCR到NF-kB的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，因此在這些基因分型的DLBCL患者中可以嘗試加用BTK抑制劑治療[16]。在2021年的國際惡性淋巴瘤大會（ICML）上，報道了R-CHOP＋X對比R-CHOP治療初治DLBCL的II期研究7]（NCT04025593），截止到2021年3月1日，該研究共有107例患者進(jìn)行了療效評價。結(jié)果顯示，在MCD、BN2亞型的DLBCL患者中給予伊布替尼聯(lián)合R-CHOP治療，其CR率明顯優(yōu)于只接受R-CHOP治療的同類患者（MCD：85％vs54％；BN2：91％vs67％），表明MCD、 BN2亞型的患者可獲益于BTK抑制劑的治療。

阿卡替尼治療初治MYD88L265P和／或CD79A／B突變的DLCBL患者（NCT04604067），澤布替尼治療CD79A／B突變的DLBCL患者（NCT04668365）等BTK 抑制劑聯(lián)合R-CHOP治療DLBCL的研究正在探索中。與此同時，對于DLBCL的治療而言，抗CD20單抗作為基石藥物，可考慮選擇更適合與其聯(lián)合協(xié)同治療的BTK抑制劑。由于一代共價BTK抑制劑因脫靶作用產(chǎn)生抑制NK細(xì)胞上的ITK作用，會同時削弱抗CD20單抗的抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC）效應(yīng)，繼而影響抗CD20單抗發(fā)揮ADCC作用；而奧布替尼用于最佳激酶選擇性，脫靶相應(yīng)小，從而對ITK靶點產(chǎn)生的抑制作用微弱，與抗CD20單抗聯(lián)用時不影響ADCC效應(yīng)，具有更好的協(xié)同抗腫瘤作用。

1.1.5 BTK抑制劑在CAR-T（chimeric antigen receptor T cells，CAR-T）療法中的研究進(jìn)展

臨床前研究表明，伊布替尼和CART19聯(lián)合使用后殺傷MCL細(xì)胞系的效果比單一療法更強(qiáng)，并且小鼠體內(nèi)實驗顯示，這兩種療法聯(lián)合使用可以提高抗腫瘤活性并降低單一療法的復(fù)發(fā)率[18]。BTK抑制劑一方面可抑制AKT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)來降低細(xì)胞分化程度，并增加記憶性CART19細(xì)胞的比例，提高CAR-T細(xì)胞的抗腫瘤活性，另一方面，可有效地動員腫瘤B細(xì)胞進(jìn)入到外周血中，更利于被循環(huán)系統(tǒng)中的CAR-T細(xì)胞殺傷。但值得注意的是，BTK抑制劑和CAR-T治療的聯(lián)合使用可能會發(fā)生如出血和心房顫動的不良事件。

1.2 BCL-2抑制劑相關(guān)治療

細(xì)胞凋亡是程式化的細(xì)胞死亡過程，也是機(jī)體重要的自穩(wěn)機(jī)制。拮抗和促進(jìn)細(xì)胞凋亡的BCL-2（B celllymphoma-2，B細(xì)胞淋巴瘤-2）家族蛋白之間的相互作用和動態(tài)平衡決定著細(xì)胞的生死，細(xì)胞是否開始凋亡過程取決于細(xì)胞內(nèi)各種促進(jìn)和拮抗凋亡信號的整合，正常情況下細(xì)胞凋亡過程被嚴(yán)格調(diào)控，而這一過程在很多血液系統(tǒng)惡性腫瘤中被破壞[19]。維奈托克是第一個BCL-2選擇性BH3類似物，基于BCL-2在多種血液系統(tǒng)腫瘤中均有不同程度表達(dá)，維奈克拉被用于在多種血液系統(tǒng)腫瘤中開展單藥或聯(lián)合用藥的臨床探索。

對于CLL／SLL而言，縱然BTK抑制劑開創(chuàng)了無化療時代，然而該疾病的治療仍然存在未被滿足，包括治療深度、耐藥問題、不良反應(yīng)等亟待解決的治療需求。BCL-2抑制劑維奈托克的出現(xiàn)，給予了患者新的機(jī)會。基于維奈克拉治療CLL的相關(guān)研究如火如荼，CLL14研究20]人組了432例初治CLL／SLL患者，對比維奈克拉聯(lián)合奧妥珠單抗（Ven-Obi）組和苯丁酸氮芥聯(lián)合奧妥珠單抗（Clb-Obi）組的治療效果，中位隨訪52.4（49.5～56.2）個月時，Ven-Obi組患者的PFS顯著優(yōu)于Clb-Obi 組（未達(dá)到vs36.4個月，P＜0.0001）。延長隨訪至4年時，2組患者的OS無明顯差別；2組的預(yù)計4年OS率分別為85.4％和83.1％[21]。

無論是無del（17p）／TP53的初治unfit的CLL／SLL 患者GLOW研究還是存在del（17p）／TP53的初治fit的 CLL／SLL患者2期CAPTIVATE研究，維奈克拉聯(lián)合伊布替尼方案顯示出更佳PFS、更長OS以及更深更長的緩解。在GLOW研究（22）中，維奈克拉聯(lián)合伊布替尼治療結(jié)束后3至12個月，維奈克拉聯(lián)合伊布替尼聯(lián)合組持續(xù)外周血微小殘留病灶（MRD）陰性的患者比例更高[84.5％（49／58） vs 29.3％（12／41）]，而在2期CAPTIVATE研究（23）中，維奈克拉聯(lián)合伊布替尼固定劑量組評估了159例患者，CR率達(dá)57％，3年生存率高達(dá)98%。

此外，維奈克拉的出現(xiàn)還突破AML患者需要特異性靶向突變治療的限制，直接靶向腫瘤細(xì)胞凋亡蛋白發(fā)揮作用，目前已被批準(zhǔn)用于治療unfit或老年AML患者，填補(bǔ)了這部分患者治療的空白。VIALE-A研究24]在一線治療無法接受強(qiáng)烈化療的AML患者中比較了維奈克拉聯(lián)合阿扎胞苷（AZA）與AZA單藥，聯(lián)合組的患者中位生存期提高了50％（14.7個月vs9.6個月）。聯(lián)合組的復(fù)合完全緩解率顯著（66.4％vs 28.3％）；聯(lián)合組獲得首次復(fù)合完全緩解的中位時間更快（1.3個月vs2.8個月），緩解維持時間更長（17.5個月vs13.4個月）。目前研究的熱點集中關(guān)注維奈克拉能否在適合誘導(dǎo)化療的AML患者一線治療中具有地位。從機(jī)制上，維奈克拉在體外可誘導(dǎo)粒系祖細(xì)胞凋亡，體內(nèi)試驗也表明維奈克拉會引起粒細(xì)胞缺乏，因此一線治療中加入維奈克拉會有嚴(yán)重的額外骨髓抑制作用，其用藥時間也尚未有定論。

除AML和CLL／SLL之外，維奈克拉相關(guān)臨床試驗應(yīng)用于多種血液腫瘤中，包括t（11，14）復(fù)發(fā)難治多發(fā)性骨髓瘤、一線CD20陽性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤等等。

1.3 JAK-Janus激酶抑制劑

JAK-STAT作為一條人體重要的細(xì)胞內(nèi)信號通路，是諸多細(xì)胞因子，如IL-6、IL-2、IL-10、IFNs、GM- CSF等傳遞信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑（25）。該信號通路上有50個以上配體，30個以上受體，4個JAK家族激酶，7個STAT家族蛋白。JAK2（Janus激酶2）是JAK家族（TYK2、JAK1、JAK2、JAK3）中的一員，為非受體型酪氨酸激酶（PTK），位于9號染色體，主要促進(jìn)或調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖。JAK2調(diào)控受損，會引起JAK2-STAT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的持續(xù)激活，導(dǎo)致對各種細(xì)胞因子敏感性增高，引起細(xì)胞增殖和凋亡抑制，這也是JAK2突變導(dǎo)致MPN發(fā)病的原因。95％的PV患者，以及50％～60％的MF和ET患者具有JAK2的V617F突變。JAK／STAT信號通路的活化導(dǎo)致骨髓中巨核細(xì)胞克隆性增生，同時伴有中性粒細(xì)胞浸潤并形成細(xì)胞因子風(fēng)暴，這種炎癥性骨髓微環(huán)境刺激纖維化和血管新生，造血祖細(xì)胞隨后遷移到髓外造血部位，導(dǎo)致進(jìn)行性脾腫大。因此應(yīng)用JAK抑制劑可抑制JAK2突變，阻斷JAK-STAT信號通路，可改善骨髓纖維化患者脾腫大和全身癥狀，是骨髓纖維化的主要靶向藥物。截止目前，全球范圍內(nèi)共有8款JAK抑制劑獲批上市，目前FDA已批準(zhǔn)上市治療骨髓纖維化的藥物一共有三款，除蘆可替尼外，另兩個分別是2019年上市的施貴寶公司的JAK2抑制劑Fedratinib和2022年2月28日獲批的由CTI BioPharma公司研發(fā)的Pacritinib。

蘆可替尼作為目前唯一具有改善骨髓纖維化患者生存數(shù)據(jù)的JAK1／2抑制劑，它可以結(jié)合到JAK1和JAK2激酶上，抑制JAK1和JAK2信號，進(jìn)而下調(diào)JAK1介導(dǎo)的促炎癥細(xì)胞因子，調(diào)節(jié)JAK2相關(guān)促紅細(xì)胞生成及免疫細(xì)胞活化功能，還可抑制JAK-STAT通道的活化，從而靶向性壓低該通道異常增強(qiáng)的信號，調(diào)整下游細(xì)胞的增殖作用。在中國，蘆可替尼的適應(yīng)證為中?；蚋呶５脑l(fā)性骨髓纖維化（primary myelofibrosis，PMF）、真性紅細(xì)胞增多癥繼發(fā)的骨髓纖維化（Post-PV-MF）或原發(fā)性血小板增多癥繼發(fā)的骨髓纖維化（Post-ET-MF），治療疾病相關(guān)脾腫大或疾病相關(guān)癥狀。在2021年的EHA會議中，一項名為ERNEST真實世界研究，對比了羥基脲和蘆可替尼的OS數(shù)據(jù)，入組了1010例患者，其中蘆可替尼治療的患者中位OS7.7年，而羥基脲組僅為3.4年。多因素分析得出：與羥基脲相比，蘆可替尼降低死亡風(fēng)險73％。

COMFORT I／II這兩項全球多中心的III期臨床研究隨訪結(jié)果，提示在骨髓纖維化確診的早期即可啟動蘆可替尼可以更有效地改善骨髓纖維化患者的治療結(jié)果，包括血細(xì)胞減少發(fā)生率降低、持久的脾臟緩解和癥狀負(fù)擔(dān)的減輕。

PASS研究-中國真實世界蘆可替尼治療的安全性分析。主要研究結(jié)論：①蘆可替尼在中高危PMF、PPV-MF或PET-MF患者中的安全性特征與既往全球和中國MF研究中報告的結(jié)果一致；②接受療效評估的患者數(shù)量隨治療持續(xù)時間延長而減少，表明在真實世界臨床實踐中需要提高患者依從性、改善疾病長期管理。

然而JAK抑制劑不能影響異常造血或異常干祖細(xì)胞定位，也不能逆轉(zhuǎn)骨髓纖維化形成。對白血病轉(zhuǎn)化、驅(qū)動突變的突變等位基因頻率（minor allele frequency， MAF）及OS均不造成影響，大部分應(yīng)用JAK抑制劑的患者依然會發(fā)生疾病進(jìn)展。目前對于骨髓纖維化的患者而言，其疾病改善定義為對生存和／或正常造血恢復(fù)產(chǎn)生臨床意義的影響，以及治療有效并持久降低腫瘤負(fù)荷來改善骨髓纖維化（26）。因此相關(guān)治療探索以JAK抑制劑為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療，聯(lián)合藥物包括去甲基化藥物阿扎胞苷、BCL-2／BCL-xL抑制劑Navitoclax、LSD1不可逆抑制劑Bomedemstat、選擇性的BET溴結(jié)構(gòu)域蛋白抑制劑Pelabresib等。與既往JAK抑制劑單藥的數(shù)據(jù)相比，聯(lián)合用藥顯示出更高的療效。例如，BCL-2／BCL-xL抑制劑聯(lián)合蘆可替尼治療經(jīng)蘆可替尼治療的MF患者療效顯示，27％的患者表現(xiàn)出SUR35，30％的患者獲得TSS改善＞50％，骨髓纖維化減輕。目前TRANSFORM-1以及TRANSFORM-2 III期臨床研究擬評估兩藥聯(lián)合在一線及二線MF患者中應(yīng)用的療效。

1.4其他小分子藥物

1.4.1 FMS樣酪氨酸激酶3抑制劑（FMS-like tyrosine kinase 3，F(xiàn)LT3）

FLT3通常由造血干細(xì)胞表達(dá)，通過各種信號通路在細(xì)胞的存活、生長和分化中發(fā)揮著重要作用。內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)（internal tandem duplications，ITD）是AML中最普遍發(fā)生的FLT3突變，與復(fù)發(fā)率升高和OS縮短相關(guān)。FLT3抑制劑的出現(xiàn)改變了這部分患者的預(yù)后，索拉非尼（Sorafenib）和米哚妥林（Midostaurin）均被批準(zhǔn)用于這部分患者?？婺幔≦uizartinib）作為高度選擇性II型FLT3抑制劑，其療效已在相關(guān)II期臨床試驗中被肯定。QuANTUM-First試驗27（NCT02668653）證明初治的FLT3-ITD陽性的AML患者應(yīng)用奎扎替尼聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)方案治療后OS顯著獲益，中位OS較標(biāo)準(zhǔn)化療療效提高了一倍。2022年EHA會議期間公布的數(shù)據(jù)顯示，在中位隨訪39.2個月時，奎扎替尼組的中位OS為31.9個月（95％CI 21.0個月～無法估計），安慰劑組為15.1個月（95％CI 13.2～26.2個月）。

1.4.2 IDH異檸檬酸脫氫酶（isocitrate dehydrogenase， IDH）抑制劑

靶向腫瘤代謝調(diào)控是抗腫瘤的新策略。IDH抑制劑可通過抑制IDH突變位點使體內(nèi)致癌代謝物R-2-HG減少，達(dá)到抑制腫瘤的效果[28]。恩西地平（Enasidenib）為首個IDH2抑制劑，單臂臨床試驗（NCT01915498）共招募199例攜帶IDH2突變的復(fù)發(fā)或難治性AML患者（29]，療效顯示CR率為19％（37例）（95％CI 13％～25％），中位DoR為8.2個月（95％CI4.7％～19.4％），9例患者獲得部分血液學(xué)緩解（CRh）率為4％（95％CI2％～8％），中位DoR為9.6個月（95％CI0.7％～NA）。

艾伏尼布（ivosidenib）為首個IDH1抑制劑，主要應(yīng)用于IDH1突變的復(fù)發(fā)／難治性AML成人患者。CS3010-101中國橋接研究30評估了艾伏尼布在30例伴IDH1突變R／R AML的應(yīng)用，CR／CRh率為36.7％（11例），預(yù)估12個月的CR／CRh持續(xù)時間率可達(dá)到90.9％；患者中位無事件生存期（median events free survival，mEFS）為5.52個月，中位OS為9.1個月。復(fù)發(fā)／難治性AML成人患者對艾伏尼布的應(yīng)答率可達(dá)50％以上（除合并FLT3、NRAS、KRAS等其他突變）。艾伏尼布單藥亦或聯(lián)合應(yīng)用治療AML成人患者，聯(lián)合治療藥物可考慮去甲基化藥物、BCL2抑制劑、免疫治療等藥物，相關(guān)臨床研究正在進(jìn)行中。

Vorasidenib是廣譜的IDH1／IDH2抑制劑，它能同時抑制IDH1m和IDH2m，目前尚處于臨床I期研究階段。

1.4.3磷酸肌醇-3-激酶（phosphoinositide 3-kinase， PI3K）抑制劑

眾多腫瘤的發(fā)生與PI3K-AKT-mTOR通路的失調(diào)密切相關(guān)，該通路參與細(xì)胞存活、代謝和細(xì)胞生長調(diào)節(jié)。PI3K抑制劑作用于該通路，對細(xì)胞受體信號傳遞、細(xì)胞增殖和抗腫瘤免疫起著重要作用3。應(yīng)用于血液腫瘤的PI3K抑制劑包括PI3K8抑制劑艾代拉利斯（Idelalisib）， PI3Kα／β的雙靶點抑制劑庫潘尼西（Copanlisib），靶向PI3Kδ／y的雙靶點抑制劑度維利塞（Duvelisib）和PI3Kδ和酪蛋白激酶1（casein kinase 1，CK1）ε抑制劑厄布利塞（Umbralisib）。

相關(guān)臨床研究顯示，Idelalisib單藥32應(yīng)用于123例復(fù)發(fā)的惰性非霍奇金淋巴瘤和小淋巴細(xì)胞淋巴瘤患者，其中FL和SLL患者的ORR分別為54％和58％，從而加速該藥應(yīng)用于FL和CLL／SLL的獲批。然而其上市時黑框警告提示存在包括致命性肝臟問題在內(nèi)的風(fēng)險，并且Idelalisib在實際應(yīng)用過程中出現(xiàn)感染、骨髓抑制等毒性反應(yīng)，限制了該藥一線應(yīng)用于血液腫瘤領(lǐng)域。而后其他PI3K抑制劑進(jìn)入大眾的視線，Copanlisib單藥應(yīng)用于23例復(fù)發(fā)／難治性MZL患者的CHRONOS-1研究33]，2年隨訪結(jié)果顯示，ORR78.3％，緩解持久，中位DoR達(dá)17.4個月。Duvelisib為NCCN指南（2022.1版）2A推薦 T細(xì)胞淋巴瘤診療。2022年第27屆EHA大會上，PRIMO研究更新Duvelisib 治療101例R／R PTCL患者的相關(guān)數(shù)據(jù)，ORR達(dá)到49％，CR率到34％。Umbralisib已獲批于MZL和FL適應(yīng)證，UNITY-NHL研究分別招募了69例MZL患者和117例FL患者，療效顯示MZL患者的ORR為49％，完全CR率為16％，DoR尚未達(dá)到。FL患者ORR為43％，CR率為3.4％，DoR為11.1個月。隨著藥物的功能的升級，以及聯(lián)合應(yīng)用的探索，相信PI3K抑制劑會在相應(yīng)靶向通路上發(fā)揮其作用。

2免疫治療

2.1程序性細(xì)胞死亡蛋白1（PD-1）抑制劑

腫瘤細(xì)胞上調(diào)程序性死亡蛋白配體1（programmeddeath ligand 1，PD-L1）表達(dá)，后者與T細(xì)胞表面的PD-1結(jié)合，PD-1和PD-L1結(jié)合啟動T細(xì)胞的程序性死亡，腫瘤細(xì)胞從而實現(xiàn)“免疫逃逸”[35]。免疫檢查點抑制劑通過阻斷PD-1與PD-L1結(jié)合，消除了對T細(xì)胞抗腫瘤活性的抑制，從而產(chǎn)生持久的抗腫瘤效應(yīng)[36]。

NK／T細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞表達(dá)PD-L1，這是效應(yīng)T細(xì)胞上抑制性受體PD1的配體。PD-L1表達(dá)已經(jīng)證實與淋巴瘤細(xì)胞的EBV感染有關(guān)。在NK／T細(xì)胞淋巴瘤中，EBV潛伏的膜蛋白1通過MAPK／NF-KB途徑上調(diào)PD-L1表達(dá)。效應(yīng)T細(xì)胞上的PD1與淋巴瘤細(xì)胞上的PD-L1結(jié)合導(dǎo)致T細(xì)胞活性受抑制，為NK／T細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視提供了一種潛在的機(jī)制。相關(guān)研究38納入對先前的左旋門冬酰胺酶方案（n＝7）和異基因造血干細(xì)胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）（n＝2）治療失敗的復(fù)發(fā)性NK／T細(xì)胞淋巴瘤患者，采用抗PD-1抗體pembrolizumab治療。在平均pembrolizumab 治療7個療程后，ORR為100％。5例患者在中位隨訪6（2～10）個月后獲得CR。1例異基因HSCT后的患者出現(xiàn)了2級急性皮膚移植物抗宿主病，但對皮質(zhì)類固醇治療有反應(yīng)。在其他患者中沒有觀察到與治療相關(guān)的不良事件。

就血液腫瘤目前相關(guān)臨床研究顯示，PD-1單抗單藥療效有限，需要探索聯(lián)合應(yīng)用的價值。相關(guān)研究顯示，表觀遺傳學(xué)藥物通過上調(diào)腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)，對于治療可能與PD1-抑制劑存在協(xié)同作用。聯(lián)合地西他濱治療霍奇金淋巴瘤，抑或聯(lián)合HDAC抑制劑治療T細(xì)胞淋巴瘤，相關(guān)研究顯示具有一定療效。Clin Cancer Research 雜志上發(fā)表的低劑量地西他濱聯(lián)合卡瑞利珠單抗聯(lián)合應(yīng)用治療R／R霍奇金淋巴瘤的研究結(jié)果[39]顯示，PD1單藥組與PD1聯(lián)合治療組CR率分別為32％和79％；兩組ORR無統(tǒng)計學(xué)差異。PD1單藥組與PD1聯(lián)合治療組中位PFS分別為15.5個月和35個月?？梢娐?lián)合治療可以獲得更好的療效。SCENT研究40]顯示在R／R ENKTCL患者中應(yīng)用西達(dá)本胺聯(lián)合信迪利單抗的療效，在37例可評估療效患者，CR率達(dá)48.6％，中位DoR為13.3個月。

臨床前研究顯示ibrutinib與抑制PD-1及PD-L1通路存在協(xié)同抗腫瘤作用，ibrutinib對參與T細(xì)胞增殖和分化的白細(xì)胞介素2誘導(dǎo)的T細(xì)胞激酶可能存在抑制作用，從而使ibrutinib在免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)中產(chǎn)生作用，倘若PD-1聯(lián)合BTK抑制劑，PD-1對疾病的有效率可能提高到60％以上。一項I／IIa期研究2]探索ibrutinib聯(lián)合納武利尤單抗（nivolumab）治療R／RB細(xì)胞惡性腫瘤的展現(xiàn)了其安全性和有效性。此外，免疫檢查點抑制劑還可以聯(lián)合ADC、化療、自體造血干細(xì)胞移植以及CAR-T治療等，相關(guān)療效以及安全性有待我們進(jìn)一步探索。

2.2 CAR-T細(xì)胞療法-嵌合抗原受體T細(xì)胞療法

CAR-T細(xì)胞是嵌合抗原受體T細(xì)胞療法（chimericantigen receptor T cells，CAR-T）的簡稱，是一種使用經(jīng)過特殊轉(zhuǎn)化的T細(xì)胞來更具體地以癌細(xì)胞為靶向的新型細(xì)胞免疫療法。嵌合抗原受體可以特異性識別腫瘤相關(guān)抗原靶點，識別結(jié)合后將激活增殖T細(xì)胞的信號傳遞至胞內(nèi)，引起T細(xì)胞激活和增殖，從而有效殺傷腫瘤細(xì)胞。這種新興的細(xì)胞免疫治療目前主要應(yīng)用在血液腫瘤和部分實體瘤中。血液腫瘤方面包括：靶向CD19嵌合抗原受體T細(xì)胞治療B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤、靶向CD19嵌合抗原受體T細(xì)胞治療急性B細(xì)胞淋巴細(xì)胞白血病以及靶向BCMA嵌合抗原受體T細(xì)胞治療多發(fā)性骨髓瘤。目前CAR-T數(shù)量最多的是CD19靶點，其次包括EGFR、抗PD-1／PD-L1以及BCMA等。中國兩款市場化的CAR-T 產(chǎn)品為CD19-CART：阿基侖賽和瑞基奧侖賽。

ZUMA-1研究43在108例復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤患者應(yīng)用阿基侖賽治療，長達(dá)4年之久的隨訪結(jié)果顯示中位OS為25.8個月，4年OS率為44％。24屆（2021年）CSCO年會上公布了RELIANCE的研究，納入59例復(fù)發(fā)／難治性大B細(xì)胞淋巴瘤（2線及以上治療失?。┗颊撸形浑S訪時間為17.9個月，最佳客觀緩解率為77.6％，最佳完全緩解率為51.7％，12個月OS率為76.8％。2021年ASH會議相關(guān)報道顯示阿基侖賽注射液隨訪≥5年的OS率為42.6％，腫瘤并未完全消除，部分患者依然需要面對復(fù)發(fā)。

CD19 CAR-T細(xì)胞治療兒童和成人R／R B-ALL患者的CR率達(dá)到了70％～90％。然而在接受CAR19治療后過半數(shù)患者疾病進(jìn)展。在接受CAR19治療的B細(xì)胞型急性淋巴細(xì)胞白血?。˙-cell acute lymphoblastic leukemia，B- ALL）患者中，30％～95％疾病進(jìn)展的患者可檢測到腫瘤細(xì)胞表面CD19抗原表達(dá)減少或消失。由于CAR-T細(xì)胞療法的療效與靶抗原密度密切相關(guān)，靶抗原的減少或消失可能是造成CAR-T細(xì)胞治療抵抗的原因之一。目前相關(guān)臨床試驗也在探索CAR19-22雙靶抗原CAR-T細(xì)胞用于治療難治或復(fù)發(fā)的B-ALL的可行性與安全性。

此外，2022年6月，Blood雜志對徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院的徐開林教授、同濟(jì)大學(xué)同濟(jì)醫(yī)院梁愛斌教授團(tuán)隊?wèi)?yīng)用CD19CAR-T細(xì)胞治療48例B-ALL伴中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system lymphoma，CNSL）患者的臨床研究進(jìn)行了報道45]，骨髓緩解率87.5％，CNSL緩解率85.4％。中位隨訪11.5個月，中位PFS為8.7個月，中位OS為16個月?；颊咧委熆傮w耐受性良好，9例（18.8％）患者出現(xiàn)3級及以上細(xì)胞因子釋放綜合征（cytokinerelease syndrome，CRS）；11例患者（22.9％）發(fā)生了3～4級神經(jīng)毒性事件（neurologic events，NEs），這主要與 CAR-T細(xì)胞輸注前CNSL負(fù)荷較高相關(guān)，經(jīng)過積極干預(yù)可有效地控制。CRS及NEs的發(fā)生率與不伴CNSL的相關(guān)研究報道相當(dāng)，CAR-T細(xì)胞治療中樞受累并沒有增加NEs的風(fēng)險

在多發(fā)性骨髓瘤中，B細(xì)胞成熟抗原（B cell matureantigen，BCMA）是應(yīng)用最廣泛的靶點。BCMA主要表達(dá)于成熟B細(xì)胞，漿細(xì)胞和漿樣樹突樣細(xì)胞表面，在B細(xì)胞成熟和后續(xù)分化為漿細(xì)胞的過程中起了重要的作用。由于BCMA在正常漿細(xì)胞上低表達(dá)，在CD34造血細(xì)胞及非造血來源的組織上幾乎不表達(dá)。這些特點使BCMA成為多發(fā)性骨髓瘤免疫治療的一個理想靶點。靶向BCMA的CAR-T細(xì)胞可以定向多發(fā)性骨髓瘤患者體內(nèi)的異常克隆性漿細(xì)胞，并對這群漿細(xì)胞進(jìn)行靶向殺傷，從而起到治療多發(fā)性骨髓瘤的作用。近年來，靶向BCMA的CAR-T細(xì)胞療法在復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤的國內(nèi)外臨床試驗中表現(xiàn)出較高的有效率和緩解率。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院陳賽娟院士、糜堅青教授領(lǐng)銜的多發(fā)性骨髓瘤團(tuán)隊于PNAS雜志首先發(fā)表了關(guān)于駝源雙表位BCMA的CAR-T細(xì)胞治療（LCAR-B38M）R／R多發(fā)性骨髓瘤的研究成果[46]，17例患者的ORR為88.2％，其中13例達(dá)到嚴(yán)格完全緩解（sCR），2例達(dá)到VGPR，1例無緩解。中位隨訪417d，8例患者仍處于sCR或VGPR，而6例在sCR后復(fù)發(fā)，1例在VGPR后發(fā)生進(jìn)展。LEGEND-2中國多中心I期研究（47]納入既往中位治療線數(shù)為3線的復(fù)發(fā)難治多發(fā)性骨髓瘤運(yùn)用靶向兩個BCMA結(jié)合域的CAR-T細(xì)胞治療，患者中位年齡為54.5歲，大多數(shù)患者既往暴露于PI（73.0％）或IMiD（87.8％），64.9％的患者同時暴露于兩者；24.3％的患者是在自體干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)。29.7％的患者有髓外受累。初始緩解和最佳緩解的中位時間分別為1.02個月和3.32個月。在輸注后3個月時，70例可評價療效。ORR為87.8％；CR率為73％（54例），其中67.6％獲MRD陰性（50例）。

Cilta-cel是包含2個BCMA結(jié)合域的CAR-T細(xì)胞療法，于2022年經(jīng)FDA和EMA批準(zhǔn)用于R／R多發(fā)性骨髓瘤患者。CARTITUDE-1研究]，觀察97位既往中位治療線數(shù)為6線的R／RMM患者（90％既往接受過ASCT）接受輸注cilta-cel后的療效顯示ORR為97.9％，sCR為82.5％；緩解隨時間而加深；持續(xù)MRD陰性≥6個月和＞12個月的患者PFS和OS較總體人群改善；中位DoR、中位PFS、中位OS均未達(dá)到。同樣來自瑞金骨髓瘤團(tuán)隊進(jìn)行的CARTIFAN-1研究，其結(jié)果近期被權(quán)威JCO雜志所接受，該研究是一項在既往接受≥3線治療（包括一種PI和一種IMiD）的中國R／R多發(fā)性骨髓瘤患者中的cilta-cel關(guān)鍵性研究，48例患者接受了cilta-cel輸注，中位隨訪時間18個月，ORR為89.6％，sCR率為75％，≥CR率為77％，獲首次緩解的中位時間約為1個月。此外第二代人源化抗BCMA CAR-T的C-CAR088臨床試驗、一個BCMA結(jié)合域及全人源scFv結(jié)合域CT103A臨床試驗均在進(jìn)行中。

2.3雙特異性抗體治療

在30余年前，已經(jīng)有關(guān)于應(yīng)用雙特異性抗體治療惡性腫瘤的認(rèn)識，即直接通過抗原特異性T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性去治療攜帶靶向抗原的惡性腫瘤細(xì)胞4]。雙抗是通過將T細(xì)胞受體特異性單克隆抗體或單克隆抗體來源的片段與靶向腫瘤抗原的第二單克隆抗體或單克隆抗體片段相結(jié)合來完成的。雙特異性抗體誘導(dǎo)的效應(yīng)T細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞結(jié)合，不依賴于T細(xì)胞受體的特異性，也不需要MHC介導(dǎo)的抗原提呈，聚焦效應(yīng)T細(xì)胞對攜帶靶抗原的腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒性。

貝林妥歐單抗（Blinatumomab）是全球首個獲批的雙特異性CD19導(dǎo)向的CD3T細(xì)胞銜接分子（bispecific T cell engagers，BiTE），對CD19陽性的B淋巴瘤惡性疾病具有一定療效。可以通過特異性結(jié)合B-ALL細(xì)胞表面的CD19和T細(xì)胞表面的CD3，激活內(nèi)源性T細(xì)胞，致shi4CD19陽性的ALL腫瘤細(xì)胞定向裂解，從而達(dá)到治療目的，主要用于治療R／R費(fèi)城染色體陰性（Ph-）的B-ALL，R／R費(fèi)城染色體陽性（Ph＋）的B-ALL、MRD陽性B-ALL患者，以及兒童復(fù)發(fā)或難治性前體B細(xì)胞ALL。TOWER研究[50]顯示，貝林妥歐單抗相比于標(biāo)準(zhǔn)化療顯著延長了復(fù)發(fā)難治B細(xì)胞前體性急性淋巴細(xì)胞白血?。˙CP-ALL）患者的OS（7.7個月vs4.0個月）。并且?guī)砀畹木徑?，?yīng)用貝林妥歐單抗患者的CR率接近化療的2倍（34％vs 16％）、MRD清除率為化療的1.5倍（76％vs48％）、緩解持續(xù)時間接近化療的1.6倍（7.3個月vs4.6個月）。中國0316研究顯示貝林妥歐單抗治療中國成人R／R BCP-ALL患者CR／CRh達(dá)45.6％，MRD緩解率83％，安全性特點與TOWER研究基本一致。BLAST、ALCANTARA等研究顯示貝林妥歐單抗使 MRD陽性ALL患者的CR率以及MRD緩解率提高，可橋接R／RALL患者行異基因造血干細(xì)胞移植，使這部分患者得到治愈的希望。

此外，貝林妥歐單抗對R／RNHL患者具有一定有效，MT103-104研究51]納入42例R／RNHL患者，貝林妥歐單抗的最大耐受劑量（MTD）為60μg＊㎡2·d＇，接受MTD治療的患者，ORR達(dá)69％，中位緩解時間404d。在另一項II期NCT01741792研究52）中應(yīng)用貝林妥歐單抗治療R／R DLBCL患者（劑量為112μg·㎡2·d＇），21例患者療效可評價，ORR為43％，CR率為19％，中位DoR為11.6個月

Glofitamab（Glofit）是“2：1”結(jié)構(gòu)的靶向CD20／ CD3全人源化IgG1雙特異性抗體。I／II期NP30179劑量爬坡、擴(kuò)展研究53中，納入經(jīng)多線治療的R／R NHL患者（258例），予以glofitamab單藥固定療程治療，其中侵襲性非霍奇金淋巴瘤的ORR為53.7％，CR率為39.4％；惰性非霍奇金淋巴瘤的ORR 81.3％，CR率69.3％。對于侵襲性非霍奇金淋巴瘤獲得CR患者中位隨訪12個月，72.5％（50／69）患者仍持續(xù)CR，惰性非霍奇金淋巴瘤獲得CR患者中位隨訪5.3個月后，82.7％（43／52）患者仍持續(xù)CR。Mosunetuzumab是一種“1：1”結(jié)構(gòu)的靶向CD20／CD3雙特異性抗體，一項治療R／RCD20陽性淋巴瘤的I期試驗共納入62例FL患者，療效顯示68％患者達(dá)到緩解，50％患者達(dá)到CR（54]

2022年EHA公布了1／2期MajesTEC-1研究55]進(jìn)展，全人源IgG4 BCMAxCD3雙特異性抗體-Teclistamab（TEC）應(yīng)用于既往暴露于三類藥物R／RMM 患者，這也是首次人體給藥，共165例患者接受RP2D1.5mg／kg劑量SC治療，中位隨訪時間為14.1個月，ORR 63％，MRD陰性率為26.7％（44／165）；中位DoR 18.4個月，中位PFS11.3個月，中位OS 18.3個月；同時對于曾暴露過BCMA靶向治療后的40例患者而言依然有效，ORR52.5％，MRD陰性率為17.5％；3／4例既往暴露于BCMA ADC以及CAR-T獲得緩解。Elranatamab、 REGN5458、WVT078等BCMAxCD3雙抗藥物均在臨床試驗中，期待其療效結(jié)果。

2.4抗體偶聯(lián)藥物（antibody-drug conjugate，ADC）治療

隨著分子生物學(xué)技術(shù)的進(jìn)展，ADC藥物可以有效識別并結(jié)合腫瘤相關(guān)抗原并且無脫靶相關(guān)毒性反應(yīng)，實現(xiàn)更精準(zhǔn)化治療。血液腫瘤相關(guān)ADC藥物包括靶向CD79b的ADC藥物PolatuzumabVedotin（Pola）、靶向CD19的 ADC藥物L(fēng)oncastuximaTesirine（Lonca）、靶向CD30的 ADC藥物以及靶向CD20藥物等。

2022CSCO指南初治DLBCL推薦藥物中新增Pola。發(fā)表于NEJM雜志的POLARIX研究[56]共879例初治DLBCL患者被隨機(jī)分配至Pola-R-CHP治療組（n＝440）或R-CHOP治療組（n＝439）。中位隨訪28.2（0.1～43.4）個月，Pola-R-CHP組的2年P(guān)FS較R-CHOP組提高了6.5％（76.7％vs 70.2％）。2組間2年OS無顯著差異。Pola-R-CHP治療組中獲得CR患者比R-CHOP組中獲得 CR患者更可能維持緩解（復(fù)發(fā)或死亡的風(fēng)險比為0.70，95％CI0.50～0.98）。這是20余年來，全球大規(guī)模臨床研究結(jié)果中首個實現(xiàn)提升R-CHOP方案療效的隨機(jī)II期臨床研究。Pola-R-CHP聯(lián)合治療方案有望成為初治DLBCL患者的新一線治療選擇。在惰性淋巴瘤中，POLA也顯示出一定療效。在20例濾泡淋巴瘤患者中應(yīng)用Pola聯(lián)合利妥昔單抗，ORR達(dá)到70％，CR率為45％，中位PFS為15個月。

Lonca是由人源化抗人CD19單抗結(jié)合吡咯并苯并二氮雜草（pyrolobenzodiazepine，PBD）二聚體細(xì)胞毒素偶聯(lián)而成的ADC藥物，連接子為酶可切割的纈氨酸-丙氨酸。Lonca（Zynlonta）于2021年獲FDA批準(zhǔn)用于R／R大 B細(xì)胞淋巴瘤患者（包括RS-DLBCL）。LOTIS-2研究[57]評估了單藥Lonca用于接受≥2線治療R／R DLBCL患者的療效和安全性，結(jié)果顯示患者ORR為48.3％，CR率為24％，DoR為10.3個月，中位PFS為4.9個月，中位OS為9.9個月。2021年ASH大會上LOTIS-3研究中期分析結(jié)果[58]顯示Lonca聯(lián)合伊布替尼治療R／R DLBCL，患者ORR為57.1％，CR率為34.3％。

CD30是位于激活的淋巴細(xì)胞上的一種膜蛋白受體，在多種淋巴瘤疾病中特異性高表達(dá)，從而成為靶向治療的靶點之一。維布妥昔單抗為CD30抗體偶聯(lián)藥物，可特異性殺傷表達(dá)CD30的腫瘤細(xì)胞及基質(zhì)細(xì)胞，同時還對旁鄰CD30陰性的腫瘤細(xì)胞發(fā)揮細(xì)胞毒作用，并且可活化抗腫瘤免疫反應(yīng)，造成腫瘤細(xì)胞免疫原性死亡，運(yùn)用于HL、sALCL或其他CD30陽性的PTCL等疾病。 ECHELON-1研究59將BV聯(lián)合化療用于II／IV期初治cHL患者，結(jié)果顯示BV＋AVD組和ABVD組相比可以明顯改善患者INV-PFS。ALCANZA研究[60]是全球多中心的II期隨機(jī)對照研究，比較了維布妥昔單抗與傳統(tǒng)藥物（甲氨蝶呤或貝沙羅汀）治療CD30陽性的MF／pcALCL患者的療效。研究共入組131例CD30陽性比例≥10％的經(jīng)治的MF或CD30＋≥10％經(jīng)治的pcALCL患者。中位隨訪36.8個月，維布妥昔單抗組的緩解持續(xù)≥4個月，ORR為54.7％，高于傳統(tǒng)治療組（12.5％，P＜0.001）；該組中位PFS為16.7個月，優(yōu)于傳統(tǒng)治療組的3.5個月（P＜0.001）。

CD22是眾多腫瘤細(xì)胞表面特異性抗原靶標(biāo)，同時具有胞吞內(nèi)化特性。因此CD22成為ADC遞送細(xì)胞毒性藥物的理想靶標(biāo)。奧加伊妥珠是首款獲得FDA批準(zhǔn)的靶向CD22的抗體偶聯(lián)藥物。由靶向CD22的單克隆抗體和細(xì)胞毒劑卡奇霉素兩部分組成。CD22抗原在B細(xì)胞表面普遍存在，奧加伊妥珠單抗能夠靶向癌細(xì)胞，并與之表面的CD22抗原結(jié)合。隨后，這些ADC會被內(nèi)吞入癌細(xì)胞，卡奇霉素會進(jìn)一步發(fā)揮它的功效，造成癌細(xì)胞的死亡。INO-VATE ALL[6]是在Ph陽性和Ph陰性R／R B- ALL中進(jìn)行的雙臂、III期研究，比較ADC藥物治療與標(biāo)準(zhǔn)化療療效和安全性的，納入326例Ph陽性或Ph陰性R／RALL成人患者，分接受奧加伊妥珠單抗組和標(biāo)準(zhǔn)化療組，研究結(jié)果顯示，奧加伊妥珠單抗組的患者實現(xiàn)CR／CRi的比例顯著高于標(biāo)準(zhǔn)化療組（80.7％vs 29.4％）；在取得CR的所有患者中，奧加伊妥珠單抗治療組的患者M(jìn)RD陰性率更高（78.4％vs 28.1％），并且使更多患者后續(xù)接受HSCT（41％vs 11％）。

此外，還有靶向BCMA的ADC藥物，2022年EHA公布靶向BCMA-ADC藥物BelaMaf的DREAMM1／2期研究[62]，納入中位治療線數(shù)為4.5線的R／RMM患者，其單藥療效顯示ORR為50％（7／14），VGPR率為0％；該藥物聯(lián)合療效顯示ORR為38％（9／24），VGPR率為17％（4／24）。目前BelaMaf已被FDA已獲批用于后線骨髓瘤治療。由于該藥的眼部毒性的風(fēng)險，2022年EHA公布了該藥多項1、2期臨床研究，通過更低的劑量、更長的給藥間隔以及聯(lián)合治療以提高該藥物的療效及安全性。

3總結(jié)

在更新迭代的時代，腫瘤藥物不斷推陳出新，為患者們帶來了新的選擇與希望，大幅度提高了患者的遠(yuǎn)期生存率。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的進(jìn)展，小分子藥物、CAR-T治療、雙抗、ADC藥物等逐步實現(xiàn)血液腫瘤的精準(zhǔn)化、個體化治療，使患者獲得優(yōu)異療效的同時減輕了不少毒副反應(yīng)。在國際血液領(lǐng)域中，中國新藥的發(fā)展勢頭不容忽視，特別是在CAR-T治療相關(guān)研究，中國學(xué)者的身影在國際舞臺上展現(xiàn)出領(lǐng)先的水平。

然而新的治療藥物仍存在諸多問題，例如CAR-T療法存在包括抗原突變、細(xì)胞譜系轉(zhuǎn)換、抗原表位包埋等諸多問題，需要更深入的探索，例如開發(fā)多靶點CAR-T抑或CAR-T細(xì)胞的聯(lián)合治療可能一定程度上改善患者腫瘤微環(huán)境、克服腫瘤逃逸等目前存在問題。由于疾病存在異質(zhì)性并且患者個體差異性大，篩選出對患者反應(yīng)率高、持續(xù)時間長的藥物是亟待解決的問題。

新型藥物的如何規(guī)范應(yīng)用于臨床、為患者帶來最大化獲益，需要在我們國內(nèi)專家的指導(dǎo)及臨床醫(yī)生實踐中，不斷累積適合中國群體的經(jīng)驗，將科研、臨床及轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)做有機(jī)的結(jié)合，開啟中國血液腫瘤的新征程。

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（收稿日期：2022-09-29）