耳穴撳針治療對(duì)腹腔鏡子宮切除術(shù)后認(rèn)知功能障礙的影響

焦妮妮 ，彭生 ，劉佩蓉 ，張瑜 ，劉春亮 ，劉莎莎 ，王晶

(1.徐州市中醫(yī)院，徐州 221009；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬第七人民醫(yī)院，上海 200137)

術(shù)后認(rèn)知功能障礙(POCD)是一種手術(shù)后常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，指手術(shù)前本沒有精神障礙的患者，在術(shù)后出現(xiàn)一系列大腦功能紊亂的癥狀群[1]。POCD目前機(jī)制不清，臨床尚無確實(shí)有效的治療手段。前期研究主要集中在機(jī)制和預(yù)防，對(duì)治療的研究尚少見報(bào)道。中醫(yī)針刺在改善認(rèn)知方面具有獨(dú)到優(yōu)勢[2]，而針刺對(duì)POCD是否具有同樣好的治療效果，尚少見報(bào)道，因此本研究擬采用耳穴撳針持續(xù)刺激的方法進(jìn)行了臨床觀察，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

所有病例收集自2018年6月至2019年5月徐州市中醫(yī)院婦產(chǎn)科，選取美國麻醉醫(yī)師學(xué)會(huì)(ASA)分級(jí)1～2級(jí)、在全身麻醉下行腹腔鏡子宮切除術(shù)后發(fā)生POCD的患者80例，采用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，每組40例。對(duì)照組患者年齡40～69歲，平均(49±11)歲；子宮肌瘤合并宮頸癌前病變患者21例，子宮肌瘤合并不典型增生8例，子宮內(nèi)膜不典型增生8例，巨大子宮肌瘤患者 3例；手術(shù)時(shí)間 110～170 min，平均(140.5±25.4)min；麻醉時(shí)間 122～175 min，平均(152.6±27.3)min。治療組患者年齡39～66歲，平均(50±13)歲；子宮肌瘤合并宮頸癌前病變患者 19例，子宮肌瘤合并不典型增生11例，子宮內(nèi)膜不典型增生7例，巨大子宮肌瘤患者3例；手術(shù)時(shí)間112～169 min，平均(139.4±26.1)min；麻醉時(shí)間 122～175 min，平均(151.4±26.8)min。所有患者均采用統(tǒng)一術(shù)后鎮(zhèn)痛方案。兩組患者術(shù)前一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。研究得到徐州市中醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①女性，年齡 40～65歲，行擇期腹腔鏡下子宮切除術(shù)患者，文化程度不限；②參照Laalou FZ等[3]方法，術(shù)前簡易智能狀態(tài)量表(MMSE)正常，術(shù)后MMSE＜27分；③麻醉方式為全麻，ASA 1～2級(jí)；④精神狀態(tài)良好，溝通無障礙并可以完成測試MMSE、自擬日常生活能力量表(ADL)、焦慮自評(píng)量表(SAS)，且術(shù)前MMSE、ADL、SAS評(píng)分均在正常范圍內(nèi)；⑤患者自愿且家屬同意參加本試驗(yàn)，并簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①年齡＜40歲或＞65歲；②過敏體質(zhì)，既往對(duì)膠布過敏者；③外耳皮膚不宜貼敷撳針者，如外耳有破損、濕疹、潰瘍、凍瘡等；④術(shù)前有精神病史者；⑤存在溝通障礙、認(rèn)知障礙或既往腦功能受損者；⑥有長期服用鎮(zhèn)靜藥、三環(huán)類抗抑郁藥物(丙米嗪、氯米帕林、阿米替、多賽平等)或長期吸毒史者；⑦有惡性腫瘤病史或嚴(yán)重消耗性疾?。虎嗉韧泄跔顒?dòng)脈旁路移植手術(shù)史；⑨正在參加其他臨床研究者。

1.4 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn)

①進(jìn)行耳穴貼壓后出現(xiàn)過敏反應(yīng)者；②發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)或其他并發(fā)癥者；③在試驗(yàn)過程中，患者由于各種原因不愿意繼續(xù)參加試驗(yàn)，與患者溝通后仍拒絕繼續(xù)參加試驗(yàn)者；④納入研究后發(fā)現(xiàn)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者；⑤麻醉方式由全麻改為其他麻醉方式者；⑥填寫資料不完善或錯(cuò)誤而失訪者。

2 治療方法

2.1 治療組

參照李冬梅[4]方法。入組后當(dāng)天即開始給予雙側(cè)耳穴心、腎、神門、交感、皮質(zhì)下?lián)遽?型號(hào) 0.2 mm×0.6 mm，日本清鈴株式會(huì)社)貼敷。囑每個(gè)穴位每天飯后按摩1次，每日3次，每次10 min，按壓力度以能耐受為度，如個(gè)別穴位感覺特別痛，可自主適當(dāng)減少按摩時(shí)間和力度。每次治療 3 d休息 1 d，重復(fù) 3次，1個(gè)療程共11 d。

2.2 對(duì)照組

在治療組相同穴位貼敷外觀相同不含針體的假貼片。療程及按壓方法同治療組。

3 治療效果

3.1 觀察指標(biāo)

分別在治療開始后的7 d、15 d、30 d 3個(gè)時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行以下指標(biāo)評(píng)估。用 MMSE量表評(píng)估認(rèn)知功能[5]，該量表包括時(shí)間定向力、地點(diǎn)定向力、即刻記憶、注意力及計(jì)算力、延遲記憶、語言、視空間7個(gè)方面的測試，為臨床最常用的認(rèn)知評(píng)估量表。認(rèn)知功能障礙肯定會(huì)導(dǎo)致生活質(zhì)量的改變，因此進(jìn)一步采用了 ADL(日常生活活動(dòng)能力)量表[6]對(duì)患者日常照料自己的衣食住行，保持個(gè)人衛(wèi)生清潔和進(jìn)行獨(dú)立活動(dòng)的基本生活能力進(jìn)行了評(píng)估。SAS評(píng)分評(píng)估焦慮狀態(tài)[7]，生活質(zhì)量的下降會(huì)導(dǎo)致患者焦慮，焦慮和認(rèn)知息息相關(guān)，因此一并進(jìn)行了評(píng)估?；颊咦≡簳r(shí)，研究者上門采集，患者離院后，采用視頻對(duì)話調(diào)查。

外周血樣本分別在入組當(dāng)天及開始治療后的7 d、15 d、30 d采集。S100β是反映腦損傷的常用指標(biāo)，是研究 POCD常用的生化指標(biāo)[8]。標(biāo)本收集結(jié)束后采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(Elisa法)試劑盒(上海譜振生物科技有限公司)測量S100β表達(dá)水平。

3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)均采用 SPSS24.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布資料比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用百分比(%)表示，比較采用卡方檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.3 治療結(jié)果

3.3.1 兩組不同時(shí)間MMSE評(píng)分比較

兩組治療前MMSE評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療7 d、15 d及30 d治療組評(píng)分較對(duì)照組顯著增加(P＜0.05)。詳見表1。

表1 兩組不同時(shí)間MMSE評(píng)分比較 (±s,分)

表1 兩組不同時(shí)間MMSE評(píng)分比較 (±s,分)

注:與對(duì)照組比較1)P＜0.05

組別 例數(shù) 治療前 治療7 d 治療15 d 治療30 d對(duì)照組 40 23.10±3.39 24.60±3.47 26.00±2.87 27.78±2.03治療組 40 22.58±3.67 25.33±3.081) 27.40±2.251) 28.70±1.361)P值 - 0.449 0.016 0.011 0.042

3.3.2 兩組不同時(shí)間ADL量表Barthel指數(shù)比較

兩組治療7 d ADL量表Barthel指數(shù)組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療15 d及治療30 d治療組Barthel指數(shù)高于對(duì)照組(P＜0.05)。詳見表2。

表2 兩組不同時(shí)間ADL量表Barthel指數(shù)比較 (±s,分)

表2 兩組不同時(shí)間ADL量表Barthel指數(shù)比較 (±s,分)

注:與對(duì)照組比較1)P＜0.05

組別 例數(shù) 治療前 治療7 d 治療15 d 治療30 d對(duì)照組 40 28.65±5.55 56.93±9.82 76.98±10.26 92.25±4.68治療組 40 29.05±6.35 61.15±8.41 83.28±6.221) 95.08±2.831)P值 - 0.759 0.0715 0.0019 0.0018

3.3.3 兩組不同時(shí)間SAS評(píng)分比較

兩組治療前SAS評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；兩組治療 7 d SAS評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療15 d及治療30 d治療組SAS評(píng)分低于對(duì)照組(P＜0.05)。詳見表3。

表3 兩組不同時(shí)間SAS評(píng)分比較 (±s,分)

表3 兩組不同時(shí)間SAS評(píng)分比較 (±s,分)

注:與對(duì)照組比較1)P＜0.05

組別 例數(shù) 治療前 治療7 d 治療15 d 治療30 d對(duì)照組 40 53.87±16.10 43.32±15.10 36.33±14.66 28.73±14.55治療組 40 53.20±17.13 37.73±14.25 29.60±12.181) 20.65±9.261)P值 - 0.8605 0.1022 0.0256 0.004

3.3.4 兩組不同時(shí)間血清S100β水平比較

兩組治療前血清 S100β水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療組治療7 d、治療15 d血清S100β水平低于對(duì)照組(P＜0.05)；兩組治療30 d血清S100β水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。詳見表4。

表4 兩組不同時(shí)間血清S100β水平比較 (±s,ng/L)

表4 兩組不同時(shí)間血清S100β水平比較 (±s,ng/L)

注:與對(duì)照組比較1)P＜0.05

組別 例數(shù) 治療前 治療7 d 治療15 d 治療30 d對(duì)照組 40 1996±95 1167±128 778±67 656±47治療組 40 1993±90 1062±781) 695±1051) 633±58 P值 - 0.8961 0.0121 0.0289 0.1164

3.4 安全性評(píng)價(jià)

研究中，耳穴撳針基本無創(chuàng)、安全。納入研究對(duì)象時(shí)也已排除對(duì)貼敷材料過敏者，術(shù)前檢查均為常規(guī)排除性檢查，未見不良反應(yīng)。兩組患者入組時(shí)相關(guān)檢查均未見明顯異常，研究過程中治療組和對(duì)照組均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，治療組個(gè)別患者耳穴刺激后出現(xiàn)局部輕微發(fā)熱、刺痛。無患者中途退出研究。

4 討論

研究表明有 37%的成年和 41%的老齡手術(shù)患者在出院時(shí)存在術(shù)后認(rèn)知功能障礙，3個(gè)月后，依然有6%成年人和 13%老齡患者持續(xù)存在[1]。POCD長期以來沒有受到重視，近年來研究相對(duì)較多，但由于其機(jī)制不明，臨床尚無確實(shí)有效的防治辦法。針對(duì)發(fā)病原因，目前主要有中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥學(xué)說、神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說、淀粉樣毒性學(xué)說、血腦屏障(BBB)損傷學(xué)說、基因?qū)W說、自由基損傷學(xué)說等。相應(yīng)的預(yù)防措施有減輕炎癥，如烏司他?。粶p少有害神經(jīng)遞質(zhì)釋放，調(diào)節(jié)相關(guān)信號(hào)通路蛋白表達(dá)，及減少自由基釋放等[9]。近年的研究多集中在預(yù)防，而對(duì)臨床已經(jīng)發(fā)生POCD患者如何進(jìn)行治療，臨床研究相對(duì)較少，且觀察時(shí)間相對(duì)較短，大多只觀察1周。

有研究顯示，子宮切除女性由于對(duì)性別特征性器官丟失后性別的認(rèn)同擔(dān)心等原因，術(shù)后 POCD相對(duì)高發(fā)[10]，因此選擇了此類病例作為研究樣本。認(rèn)知水平影響著生活能力，因此進(jìn)行了生活能力的評(píng)價(jià)。同樣有研究發(fā)現(xiàn)此類女性患者術(shù)后易出現(xiàn)抑郁癥狀[11]，因此對(duì)抑郁狀態(tài)進(jìn)行了一并評(píng)價(jià)。針灸療法歷史悠久、源遠(yuǎn)流長，對(duì)于神經(jīng)功能的調(diào)節(jié)具有長期的臨床實(shí)踐。陳曉軍等[12]研究發(fā)現(xiàn)電針可以顯著改善中風(fēng)后的認(rèn)知功能下降。袁軍等[13]發(fā)現(xiàn)針刺可以顯著促進(jìn)腦血管介入術(shù)后認(rèn)知功能降低的早期恢復(fù)，結(jié)果顯示針刺可以通過一定途徑促進(jìn)腦功能的恢復(fù)。周靜等[14]發(fā)現(xiàn)耳穴壓豆可以顯著減輕甲狀腺癌手術(shù)后認(rèn)知功能降低。而壓豆的本質(zhì)是進(jìn)行耳穴刺激，因此撳針理論上也具有類似效果，撳針不但針體微小，相對(duì)無創(chuàng)，而且易于貼敷，每次貼敷可以維持使用 3 d，其間可以正常洗臉等，不影響生活，因此本研究采用撳針進(jìn)行了觀察。選穴方面，采用了中西結(jié)合的方法，中醫(yī)方面，“認(rèn)知功能障礙”在中醫(yī)學(xué)屬“癡呆”“譫妄”等范疇，病位在腦，涉及心、脾、腎，病機(jī)多屬腎精虧虛，痰濁阻止，腦神失養(yǎng)。而心藏神，主神志，為五臟六腑之大主。腎藏精，為封藏之本。故應(yīng)選心穴、腎穴和神門穴。西醫(yī)方面，交感、皮質(zhì)下穴有近似交感和副交感的作用，臨床常用于自主神經(jīng)機(jī)能紊亂、神經(jīng)衰弱等。以上6穴聯(lián)合使用，共奏調(diào)節(jié)臟腑陰陽、疏通經(jīng)絡(luò)之功，可以調(diào)節(jié)自主神經(jīng)功能紊亂、緩解神經(jīng)衰弱、緊張情緒，減輕疼痛，激發(fā)機(jī)體固有調(diào)節(jié)功能，理論上用于改善術(shù)后認(rèn)知功能。參考李冬梅[4]前期研究結(jié)果，采用了每側(cè)6個(gè)耳穴，共同撳針治療。

術(shù)后第1天，由受過培訓(xùn)的麻醉醫(yī)師隨訪，以MMSE＜27分為標(biāo)準(zhǔn)篩查，對(duì)自愿參加研究患者采用隨機(jī)數(shù)字表法入組，入組當(dāng)天即開始采用耳穴撳針進(jìn)行治療?；颊咴谠簳r(shí)床邊采集資料，患者離院后，在復(fù)診時(shí)采集資料，評(píng)估中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損水平，同時(shí)抽外周血檢測S100β水平。結(jié)果顯示，POCD患者認(rèn)知評(píng)分術(shù)后7 d起，均快速恢復(fù)，但撳針治療組顯示出更快的恢復(fù)效果。評(píng)分在治療30天時(shí)兩組均有提高，且組間評(píng)分漸趨接近，可能的原因是MMSE評(píng)分相對(duì)簡單，且經(jīng)過前幾次測試后累計(jì)的學(xué)習(xí)效應(yīng)，導(dǎo)致滿分患者增加。因此在統(tǒng)計(jì)學(xué)分析的時(shí)候也采用了Z檢驗(yàn)對(duì)評(píng)分的差值進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)分析。

患者術(shù)后自主生活是基本目標(biāo)。因此，研究采用了經(jīng)典的日常生活能力(ADL)評(píng)估量表進(jìn)行了評(píng)分。腹腔鏡手術(shù)創(chuàng)傷相對(duì)較小，術(shù)后恢復(fù)迅速，入組時(shí)在 MMSE評(píng)分下降的同時(shí)，大多患者SAS評(píng)分＞50分，可被認(rèn)為有輕度抑郁，開始治療后第7天，所有患者ADL評(píng)分迅速回升，但治療組患者較對(duì)照組速率更快，提示撳針治療可以顯著促進(jìn)自主生活能力提升。術(shù)后焦慮是影響患者回歸社會(huì)的另一個(gè)重要因素，因此研究中一并進(jìn)行了觀察，術(shù)后7 d差異不顯著，但是數(shù)據(jù)絕對(duì)值的變化已經(jīng)顯示出降低趨勢，術(shù)后15 d開始顯示出治療組患者焦慮水平下降明顯。結(jié)果顯示，焦慮水平的下降和認(rèn)知功能的上升并不同步，可能的原因是認(rèn)知的下降是腦功能的損傷導(dǎo)致，術(shù)后失去創(chuàng)傷刺激后可以快速恢復(fù)，而焦慮伴有情緒反應(yīng)，對(duì)治療效果及后期康復(fù)的擔(dān)心，均是一種刺激持續(xù)存在導(dǎo)致的，具體原因尚有待于進(jìn)一步研究。

S100β是中樞神經(jīng)特異蛋白，主要由星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生，可以經(jīng)血腦屏障釋放到血液中，通過檢測外周含量可以反映中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損傷水平。結(jié)果顯示，認(rèn)知功能下降患者 S100β水平均有不同程度下降，隨著時(shí)間延長，術(shù)后均有顯著回升，但是治療組在 7 d和15 d回升較明顯，顯示耳穴撳針刺激有一定的治療作用。但是到30 d時(shí)，兩組間并無顯著差異，而同期認(rèn)知功能得到顯著改善，提示外周血 S100β水平和近期認(rèn)知功能相關(guān)性較好，和遠(yuǎn)期認(rèn)知相關(guān)性尚待進(jìn)一步觀察[15]?？赡艿脑虬ㄟh(yuǎn)期血腦屏障自身的修復(fù)，及患者本身的精神狀態(tài)等，有研究[16]顯示精神創(chuàng)傷也是導(dǎo)致認(rèn)知功能下降的重要原因之一。

綜上所述，在本研究條件下耳穴撳針治療可以顯著促進(jìn) POCD患者認(rèn)知水平的恢復(fù)，減輕抑郁狀態(tài)，進(jìn)而提高自身生活能力。S100β水平的調(diào)節(jié)參與認(rèn)知功能的恢復(fù)。