不同劑量丙基硫氧嘧啶治療妊娠合并甲亢及對(duì)妊娠結(jié)局和凝血功能影響

劉文杰 遲鵬威

河南省許昌市人民醫(yī)院(461000)

妊娠合并甲亢可能引起妊娠期并發(fā)癥及流產(chǎn)、早產(chǎn)等不良結(jié)局。丙基硫氧嘧啶是治療妊娠期甲亢的常用藥物，可對(duì)患者自身免疫反應(yīng)產(chǎn)生影響[1]。但妊娠期使用劑量存在爭(zhēng)議，一種觀點(diǎn)認(rèn)為孕婦應(yīng)給予小劑量丙基硫氧嘧啶，隨著劑量的增加對(duì)肝功能損害顯著增高[2]；一種觀點(diǎn)認(rèn)為大劑量丙基硫氧嘧啶對(duì)孕婦是安全的，且不良反應(yīng)與劑量無(wú)明顯相關(guān)性，給予高劑量治療可在妊娠期及產(chǎn)后有效控制甲亢對(duì)母兒影響[3]。本研究對(duì)不同劑量丙基硫氧嘧啶治療對(duì)妊娠合并甲亢患者妊娠結(jié)局及凝血指標(biāo)、肝功能的影響，為臨床治療提供依據(jù)。

1 資料及方法

1.1 研究對(duì)象

選取2015年1月—2017年12月本院收治的妊娠合并甲亢患者150例作為研究對(duì)象，采取隨機(jī)數(shù)字表法分組。研究對(duì)象均為自愿參與研究并簽署知情同意書，本課題經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法

研究開始前1個(gè)月內(nèi)，兩組患者需禁食含碘食物及藥物。低劑量組口服丙基硫氧密啶(德國(guó)赫爾布蘭德大藥廠，50mg/片)，50mg/次，3次/d，根據(jù)病情改善情況逐漸減量，待病情穩(wěn)定后，以25mg/d維持劑量治療至分娩。高劑量組口服丙基硫氧密啶，100mg/次，3次/d，根據(jù)病情改善情況逐漸減量，待病情穩(wěn)定后，以50mg/d維持劑量治療至分娩。

1.3 檢測(cè)指標(biāo)

治療前后分別檢測(cè)兩組對(duì)象血清堿性磷酸酶(ALP)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)、總膽紅素(TBIL)、谷氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)和天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)，檢測(cè)凝血酶原時(shí)間(PT) 、血漿凝血酶時(shí)間(TT)、纖維蛋白原(FIB)和D-二聚體(D-D)，促甲狀腺激素(TSH)、游離甲狀腺素(FT4)、游離三碘甲腺原氨酸(FT3)和總甲狀腺素(TT4)。

1.4 療效觀察[4]

①顯效：甲亢癥狀明顯減輕，甲狀腺功能指標(biāo)恢復(fù)正常值；②有效：甲亢癥狀緩解，甲狀腺指標(biāo)接近正常值；③無(wú)效：甲亢癥狀無(wú)明顯緩解甲狀腺指標(biāo)與治療前比較無(wú)明顯變化。

1.5 數(shù)據(jù)處理

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較

兩組年齡、體質(zhì)指數(shù)、診斷孕周、妊娠次數(shù)和血壓等比較無(wú)差異(P>0.05)，見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組肝功能比較

兩組患者治療前ALP、GGT、TBIL、ALT和AST比較無(wú)差異(P>0.05)；治療后ALP、GGT、TBIL、ALT和AST均較治療前降低，且高劑量組高于低劑量組(均P<0.05)，見表2。

表2 兩組治療前后肝功能指標(biāo)比較

*與本組治療前比較 P<0.05

2.3 兩組甲狀腺功能指標(biāo)比較

兩組治療前TSH、FT4、FT3和TT4比較無(wú)差異(P>0.05)；治療后兩組均較治療前TSH增高，F(xiàn)T4、FT3和TT4降低，且高劑量組 TSH較低劑量組高，F(xiàn)T4、FT3和TT4較低劑量組降低 (均P<0.05)，見表3。

表3 兩組治療前后甲狀腺功能指標(biāo)比較

2.4 兩組凝血指標(biāo)比較

兩組治療前凝血指標(biāo)無(wú)差異(P>0.05)；治療后PT、TT、FIB和D-D較治療前均有不同程度降低，且高劑量組低于低劑量組(均P<0.05)，見表4。

表4 兩組剖宮產(chǎn)圍術(shù)期凝血指標(biāo)比較

2.5 甲亢治療效果比較

高劑量組顯效、有效、無(wú)效和總有效分別為40例(53.3%)、29例(38.7%)、6例(8.0%)和69例(92.0%)，低劑量組分別為31例(41.3%)、27例(36.0%)、17例(22.7%)和48例(77.3%)。高劑量組治療總有效率高于低劑量組(P=0.033)。

2.6 兩組妊娠結(jié)局比較

高劑量組剖宮產(chǎn)、早產(chǎn)、妊娠期高血壓、心衰、重度子癇，胎兒窘迫、新生兒甲亢、低體重兒等發(fā)生率均低于低劑量組(P<0.05)，見表5。

表5 兩組妊娠結(jié)局比較[例(%)]

3 討論

妊娠合并甲亢患者甲狀腺激素分泌過(guò)多，導(dǎo)致中樞及交感神經(jīng)興奮性增加，引起血管痙攣和宮縮加強(qiáng)，導(dǎo)致妊娠期高血壓、早產(chǎn)及流產(chǎn)等不良事件發(fā)生；另一方面，免疫性TSH受體抗體可經(jīng)胎盤進(jìn)入胎兒，導(dǎo)致胎兒發(fā)生甲亢，出現(xiàn)宮內(nèi)發(fā)育遲緩甚至胎死宮內(nèi)[5-6]。丙基硫氧密啶主要是通過(guò)對(duì)甲狀腺中碘的氧化和有機(jī)結(jié)合進(jìn)行阻斷，減少甲狀腺中的碘含量，使T3/T4的比值逐漸增加，抑制甲狀腺激素合成[7-8]。本研究高劑量組治療后TSH增高，F(xiàn)T4、FT3和TT4降低，治療總有效率高于低劑量組，提示丙基硫氧密啶可明顯改善甲狀腺功能，且存在劑量依賴性關(guān)系。治療后兩組肝功能指標(biāo)均有不同程度降低，且高劑量組較低劑量組高，說(shuō)明高劑量丙基硫氧密啶對(duì)肝功能有一定損害。Nambiar等[9]進(jìn)行的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，高劑量丙基硫氧嘧啶并未造成肝損傷或粒細(xì)胞缺乏癥。本研究與之不同，分析原因可能是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的給藥時(shí)間太短所致。

關(guān)于妊娠期丙基硫氧密啶的給藥劑量存在較大爭(zhēng)議，動(dòng)物研究顯示給予孕期小鼠丙基硫氧密啶10～100 mg/kg，孕期大鼠50mg/kg或100 mg/kg直至分娩，其劑量分別相當(dāng)于人類的60mg/kg、600mg/kg和1200mg/kg， 大鼠胎兒的冠臀長(zhǎng)度降低，但未觀察到大小鼠胎兒外部畸形或組織病理學(xué)異常[2]。且長(zhǎng)期研究顯示，給予抗甲狀腺合成藥物對(duì)新生兒發(fā)育及智力無(wú)明顯影響，也不會(huì)造成先天性甲狀腺功能減退，丙基硫氧密啶可治療新生兒甲亢，但經(jīng)胎盤或乳汁給予胎兒或新生兒量較低，如Momotani等報(bào)道[10]，哺乳期母親給予高達(dá)750mg的丙基硫氧密啶，新生兒甲狀腺功能未受到明顯影響。因此，高劑量丙基硫氧密啶對(duì)防治胎兒甲亢是安全有效的。丙基硫氧密啶臨床應(yīng)用于甲亢孕婦的劑量范圍較大(50～300mg/d)[11]，但不同劑量比較鮮有報(bào)道。本研究顯示，與丙基硫氧密啶150mg/d低劑量組相比，給予300mg/d的高劑量組可明顯改善甲亢孕婦的妊娠結(jié)局，降低孕婦剖宮產(chǎn)、早產(chǎn)、妊娠期高血壓、心衰、重度子癇，及胎兒窘迫、新生兒甲亢、低體重兒等發(fā)生率，治療后的PT、TT、FIB和D-D比低劑量組降低，呈劑量依賴性關(guān)系，提示高劑量丙基硫氧密啶不僅可改善甲亢狀態(tài)，還有助于改善甲亢相關(guān)的高凝狀態(tài)。

但在甲亢治療過(guò)程中，應(yīng)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)甲狀腺功能，防止因用藥劑量過(guò)大而導(dǎo)致的甲狀腺功能減低。若在治療早期出現(xiàn)甲狀腺功能減低，表明藥量過(guò)大應(yīng)降低用藥量；若甲狀腺功能減低出現(xiàn)在治療維持期，則說(shuō)明疾病正在緩解，屬治療過(guò)程中正常反應(yīng)[12-13]。本研究高劑量組治療后均未出現(xiàn)甲狀腺功能減低，可能與樣本量少有關(guān)，需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量并延長(zhǎng)觀察時(shí)間，以期獲得更完善準(zhǔn)確結(jié)果。

綜上所述，高劑量丙基硫氧密啶治療妊娠合并甲亢，不僅可有效控制甲亢，減輕高血凝狀態(tài)，還可以改善產(chǎn)婦及新生兒妊娠結(jié)局。但藥物對(duì)患者肝功能存在一定影響，需密切監(jiān)測(cè)肝功能指標(biāo)。