牡荊素解離常數(shù)的測定*

李曉亮，張 磊，牛海軍△，李光輝

（1. 合肥七星醫(yī)藥科技有限公司，安徽 合肥 230088； 2. 安徽省食品藥品檢驗(yàn)研究院，安徽 合肥 230031）

牡荊素（vitexin）是從薔薇科植物山楂葉中提取的有效單體成分，可制成凍干制劑［1］。前期研究發(fā)現(xiàn)，牡荊素對缺氧復(fù)氧心肌細(xì)胞有明顯的保護(hù)作用，具有改善心臟血流動(dòng)力學(xué)、降低心肌耗氧量、增加心肌供血供氧的作用［2-8］。解離常數(shù)（pKa）是酸堿性藥物的重要參數(shù)，對藥物的提取分離、分析檢測、制備工藝篩選等有重要指導(dǎo)意義。參考文獻(xiàn)［9-15］，本研究中測定了牡荊素的pKa，旨在對該藥物在體內(nèi)的吸收、分布和代謝的進(jìn)一步研究提供參考?，F(xiàn)報(bào)道如下。

圖1 苯酚的摩爾電導(dǎo)率與濃度的關(guān)系

圖2 牡荊素的摩爾電導(dǎo)率與濃度的關(guān)系1

圖3 牡荊素的摩爾電導(dǎo)率與濃度的關(guān)系2

1 儀器與試藥

1.1 儀器

SYS-15 型超級恒溫水浴槽（丹東中儀電子設(shè)備有限公司）；79-1 型磁力加熱攪拌器（常州金壇良友儀器有限公司）；DDSJ-308A 型電導(dǎo)率儀（上海雙旭電子有限公司）；pxs-450 型精密離子計(jì)（深圳市優(yōu)米儀器設(shè)備有限公司）；高純氮?dú)獗Ｗo(hù)裝置；微量滴定器。

1.2 試藥

氫氧化鈉（AR，批號(hào)為20080324），鄰苯二甲酸氫鉀（基準(zhǔn)試劑，批號(hào)為20080701），苯酚（AR，批號(hào)為20090125），均購自國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司；牡荊素（合肥七星醫(yī)藥科技有限公司，批號(hào)為080917，含量為99.1%）。

2 方法與結(jié)果

2.1 方法

以苯酚為參照物，在高純氮保護(hù)下，按計(jì)量比分別混合標(biāo)準(zhǔn)氫氧化鈉溶液和苯酚固體，得苯酚鈉溶液，其濃度見表1，并測定其電導(dǎo)率（κ），依據(jù)科爾勞烏施經(jīng)驗(yàn)公式［公式（1）］計(jì)算無限稀釋下苯酚鈉的摩爾電導(dǎo)率（Λ∞m），最后由公式（2）求得其電離平衡常數(shù)（K）。在高純氮保護(hù)下，按計(jì)量比分別混合標(biāo)準(zhǔn)氫氧化鈉溶液和牡荊素粉，得牡荊素鈉溶液，其濃度見表1，依法測定其電離平衡常數(shù)。

公式（1）中，Λm為摩爾電導(dǎo)率，C為測定物質(zhì)的濃度，β 在一定溫度下對指定電解質(zhì)是常數(shù)。公式（2）中，在一定溫度下，K為常數(shù)，α 為電離度，可用電導(dǎo)法測定。

2.2 結(jié)果

Λ∞m：結(jié)果見圖1 至圖3 和表1，試驗(yàn)溫度為30 ℃。酸常數(shù)：結(jié)果見表1。不同pH 下牡荊素分子和牡荊素一價(jià)酸根離子的分布結(jié)果見圖4。

表1 苯酚和牡荊素2 次平行試驗(yàn)結(jié)果

圖4 牡荊素的α-pH 曲線圖

3 討論

pKa 反映離子化合物在溶液中的解離程度，直接影響其親脂性、溶解性等，影響藥物的吸收、分布、代謝、排泄（ADME）性質(zhì)，其為藥物早期成藥性評價(jià)中很重要的性質(zhì)之一，故pKa 的測定很有必要。此外，化合物的pKa可為酸堿化合物的鹽形篩選、純化、色譜分離條件的開發(fā)、結(jié)構(gòu)優(yōu)化、制劑工藝優(yōu)化提供重要參考。

30 ℃時(shí)牡荊素的電離平衡常數(shù)為8.77×10-10。臨床用藥時(shí)，藥物溶解在氯化鈉溶液中的pH 約為8.3，85%的牡荊素以分子形式存在。牡荊素解離常數(shù)的測定為其在臨床用藥過程中的存在形式，以及在體內(nèi)的吸收、分布和代謝的科學(xué)研究提供了參考。