替諾福韋酯與替比夫定用于乙型肝炎母嬰阻斷有效性及經(jīng)濟(jì)性比較*

王 超，郭立杰，修 憲，張玉君，張海叢，馮彩霞△

（1. 河北省石家莊市第五醫(yī)院，河北 石家莊 050021； 2. 河北省石家莊市第二醫(yī)院，河北 石家莊 050051）

我國為乙型肝炎病毒（HBV）感染大國，1 ～59 歲一般人群乙肝表面抗原（HBsAg）攜帶率為7.18%［1］，慢性HBV 感染者約9 300 萬人，其中慢性乙型肝炎（CHB）患者約2 000 萬例，病情形勢嚴(yán)峻。HBV 主要經(jīng)血液（如不安全注射等）、母嬰及性接觸傳播，其中母嬰傳播是重要傳播途徑之一。如高病毒載量的孕婦妊娠期不采取抗病毒治療等預(yù)防措施，新生兒感染HBV 概率可達(dá)80%以上，即使產(chǎn)后對新生兒進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)乙型肝炎免疫預(yù)防，仍會發(fā)生11%的母嬰傳播［2］。在90%圍生期和25% ～30%嬰幼兒期感染HBV 者將發(fā)展成慢性感染，5 歲以后感染者僅有5% ～10%發(fā)展為慢性感染［1］。新生兒標(biāo)準(zhǔn)乙型肝炎免疫預(yù)防及母親有效的抗病毒治療可顯著降低HBV 母嬰傳播的發(fā)生率。目前，可安全用于妊娠期的抗病毒藥物主要為替諾福韋酯和替比夫定［1，3-4］。石家莊市第五醫(yī)院每年收治肝炎患者13 000 余例，其中母嬰阻斷病例800 余例，數(shù)據(jù)來源的精確性和可靠性較高。本研究中比較了國產(chǎn)、進(jìn)口替諾福韋酯及替比夫定阻斷乙肝母嬰傳播的有效性及經(jīng)濟(jì)性，為臨床用藥提供參考。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡18 ～40 歲；符合中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會、中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會《慢性乙型肝炎防治指南（2015 更新版）》相關(guān)CHB 診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］［HBsAg 和（或）HBV DNA 陽性史6 個月以上，現(xiàn)HBsAg 和（或）HBV DNA 仍為陽性］；HBV DNA≥2×106U/mL；既往未服用HBV 抗病毒藥物，24 ～28 孕周給予替諾福韋酯或替比夫定抗病毒治療；產(chǎn)后停用抗病毒藥物，未進(jìn)行母乳喂養(yǎng)；定期檢查HBV DNA、肝功能等指標(biāo)；新生兒按標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行乙肝免疫，完成3 針乙型肝炎疫苗注射后1 個月檢測HBsAg 和抗-HBs，了解免疫應(yīng)答和HBV 母嬰阻斷情況。

排除標(biāo)準(zhǔn)：合并艾滋病、丙型肝炎、梅毒等傳染??；HBV DNA ＜2×106U/mL；長期服用抗病毒藥物治療；對替諾福韋酯或替比夫定過敏；未按要求進(jìn)行系統(tǒng)檢查或檢查結(jié)果缺失。

病例選擇與分組：選取2017年1 月至2018年12 月在石家莊市第五醫(yī)院治療、檢查及生產(chǎn)的CHB 妊娠患者206 例，根據(jù)使用藥物的生產(chǎn)廠家不同，分為替諾福韋酯（進(jìn)口）組（A 組）、替諾福韋酯（國產(chǎn)）組（B 組）和替比夫定組（C 組）。其中A 組66 例，年齡19.4 ～38.2 歲；B 組62 例，年齡19.6 ～34.3 歲；C 組78 例，年齡22.3 ～35.9 歲。3 組患者的平均年齡、開始服藥時間、總服藥時間組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。詳見表1。

表1 3 組患者一般資料比較（±s）

表1 3 組患者一般資料比較（±s）

組別A 組（n=66）B 組（n=62）C 組（n=78）F 值P 值年齡（歲）28.42±3.77 27.95±3.32 28.69±3.14 1.54 0.21開始服藥時間（孕周）25.68±1.72 25.33±2.02 24.88±1.99 1.52 0.22總服藥時間（d）104.68±14.03 102.20±13.92 105.97±13.35 0.64 0.53

1.2 方法

A 組給予富馬酸替諾福韋二吡呋酯片（商品名韋瑞德，葛蘭素史克＜天津＞有限公司，國藥準(zhǔn)字H20153090，規(guī)格為每片300 mg）300 mg，B 組給予富馬酸替諾福韋二吡呋酯片（商品名倍信，成都倍特藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20163436，規(guī)格為每片300 mg）300 mg，C 組給予替比夫定片（商品名素比伏，北京諾華制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20070028，規(guī)格為每片600mg）600mg，均口服，每日1 次?？共《舅幬锏馁M(fèi)用、定期檢查費(fèi)用、住院費(fèi)用等均由醫(yī)院財務(wù)科提供。

1.3 觀察指標(biāo)

臨床指標(biāo)：1）HBV DNA 指標(biāo)及陰轉(zhuǎn)率，根據(jù)檢查結(jié)果，整理、統(tǒng)計患者開始口服抗病毒藥物時、生產(chǎn)時和停藥后的HBV DNA 定量檢測值及陰轉(zhuǎn)率（HBV DNA ＜500 U/mL 視為陰轉(zhuǎn)），HBV DNA 陰轉(zhuǎn)率（%）=（HBV DNA 陰轉(zhuǎn)例數(shù)/總例數(shù)）×100%；2）肝功能指標(biāo)，收集并統(tǒng)計患者開始口服抗病毒藥物時和生產(chǎn)時的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）和天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST），比較變化情況；3）新生兒指標(biāo)，整理新生兒剛出生及7 個月時的HBsAg，抗-HBs 和HBV DNA 陽性率，統(tǒng)計母嬰阻斷成功率；4）不良反應(yīng)，統(tǒng)計患者服藥期間的藥品不良反應(yīng)。

經(jīng)濟(jì)學(xué)指標(biāo)：1）用藥頻度（DDDs），DDDs =總用藥量/ 該藥的限定日劑量（DDD），DDDs 值越大，使用頻度越高，反之則越低；2）日均費(fèi)用，日均費(fèi)用=年消耗總金額/ DDDs，表示患者應(yīng)用該藥品的平均日費(fèi)用，用于衡量該藥在經(jīng)濟(jì)上的被接受程度；3）成本-效果比（CEA）：以生產(chǎn)時HBV DNA 陰轉(zhuǎn)率及新生兒HBV 母嬰阻斷成功率為治療效果評價指標(biāo)，對比3 組費(fèi)用，通過CEA，主要根據(jù)增量成本-效果比（ICER）進(jìn)行判斷，尋找成本和效果的最佳結(jié)合點(diǎn)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 19.0 統(tǒng)計學(xué)軟件分析。計量資料以表示，行方差分析；計數(shù)資料以百分率（% ）表示，行χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 有效性

給藥后，3 組患者血清HBV DNA 載量及HBV DNA陰轉(zhuǎn)率比較見表2。3 組HBV DNA 未轉(zhuǎn)陰患者中，A 組和B 組HBV DNA 載量以103為主，C 組HBV DNA 載量以104為主，組間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），詳見表3。服藥前、生產(chǎn)時，3 組患者的肝功能指標(biāo)ALT 和AST 對比，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05），詳見表4。3 組患者的新生兒出生第1 天和7 個月時檢查HBsAg陽性率、抗-HBs 陽性率和HBV DNA 陽性率組間對比，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05），詳見表5?？梢?，3 組患者HBV 母嬰阻斷的成功率分別為100.00%，100.00%，98.72%，組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=1.65，P=0.44）；除C 組1 例患者母嬰阻斷失敗外，其他均阻斷成功。

表2 3 組患者血清HBV DNA 載量及陰轉(zhuǎn)率比較

表3 3 組未陰轉(zhuǎn)患者不同HBV DNA 載量比較［例（%）］

表4 3 組患者ALT 及AST 比較（±s，U/L）

表4 3 組患者ALT 及AST 比較（±s，U/L）

組別A 組（n=66）B 組（n=62）C 組（n=78）F 值P 值A(chǔ)LT AST服藥前47.93±60.99 29.25±23.65 35.20±62.35 1.35 0.26生產(chǎn)時20.64±15.38 19.52±11.39 17.01±8.40 0.73 0.48服藥前28.58±20.85 25.25±10.18 27.88±25.12 0.35 0.71生產(chǎn)時24.11±8.74 23.91±6.42 26.01±9.65 0.65 0.52

表5 3 組新生兒阻斷有效性指標(biāo)變化比較［例（%）］

2.2 安全性

患者孕期用藥期間，不良事件和藥品不良反應(yīng)發(fā)生情況見表6。其中，不良事件均為孕期常見癥狀，判斷與服用藥物無關(guān)，也未見死胎及畸形發(fā)生，總體安全性較好；藥品不良反應(yīng)共發(fā)生15 例，其中A 組3 例、B 組6 例、C 組6 例，未見嚴(yán)重不良反應(yīng)。

表6 3 組患者不良事件及不良反應(yīng)發(fā)生情況比較（例）

2.3 藥品及費(fèi)用

2017年至2018年，3 組患者藥品總金額、DDDs 和日均費(fèi)用比較見表7。檢查費(fèi)用（包括孕婦及新生兒檢查）及住院費(fèi)用組間比較見表8。3 組患者CEA 比較見表9。與C 組比較，A 組和B 組的ICER 分別為-127.86和-273.82。可見，A 組和B 組消耗的成本低且獲得的健康產(chǎn)出高，為優(yōu)勢方案。以C 方案為原點(diǎn)，做ICER 的成本效果象限圖（詳見圖1）?？梢姡珹 組和B 組均位于第一象限，為優(yōu)勢方案，且B 組更具有經(jīng)濟(jì)優(yōu)勢。因?yàn)樗幤穬r格變動對研究結(jié)果具有重要影響。故假設(shè)當(dāng)藥品價格下調(diào)10%，20%，30%時，臨床療效不變，進(jìn)行單因素敏感性分析，結(jié)果見表10?？梢?，替諾福韋酯CEA 仍低于替比夫定，ICER 隨價格的下調(diào)而變小。

表7 2017年至2018年3 組患者的藥品總金額、DDDs和日均費(fèi)用比較

表8 3 組患者費(fèi)用比較（±s，元）

表8 3 組患者費(fèi)用比較（±s，元）

組別A 組（n=66）B 組（n=62）C 組（n=78）F 值P 值藥品費(fèi)用1 766.82±223.77 1 575.24±191.03 1 929.39±279.59 16.55＜0.001檢查費(fèi)用714.08±91.95 705.94±101.93 700.71±87.35 0.16 0.85住院費(fèi)用10 036.76±4 770.07 9 768.30±4 310.59 9 944.58±4 342.62 0.02 0.98

表9 3 組患者CEA（母嬰阻斷成功率）比較

圖1 3 組患者增量成本-效果象限圖

表10 替諾福韋酯（進(jìn)口/國產(chǎn)）與替比夫定敏感性分析結(jié)果

3 討論

母嬰傳播是HBV 的主要傳播途徑之一，也是導(dǎo)致后期進(jìn)展為CHB 的主要原因。我國大多數(shù)慢性HBV 感染育齡期女性都處于免疫耐受期，即ALT 在正常值范圍，但HBeAg 陽性，且HBV DNA 載量高［4-5］。如有生育要求，而未進(jìn)行母嬰阻斷，其子女感染HBV 和進(jìn)展為CHB 的概率均較高。有研究表明，HBV 的母嬰傳播率與孕婦HBV DNA 載量水平的高低密切相關(guān)，當(dāng)HBV DNA ＞108U/mL 時，傳播率為43% ；HBV DNA ＜106U/mL時，傳播率可降至30% ；如HBV DNA ＜104U / mL時，傳播率就會降至6% 以下［6-7］。因此，對高HBV DNA 載量的孕婦給予合適的抗病毒藥物降低載量是母嬰阻斷的關(guān)鍵。

2014年，替諾福韋酯被國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)用于CHB 患者抗病毒治療。本研究結(jié)果顯示，替諾福韋酯降低HBV DNA 載量的療效顯著，與文獻(xiàn)［2］的報道一致，且替諾福韋酯的HBV DNA 轉(zhuǎn)陰率比替比夫定顯著升高。替諾福韋酯組未轉(zhuǎn)陰患者HBV DNA 載量全部降至105U/mL 及以下，大部分為103U/mL；替比夫定組HBV DNA 載量以104U/mL 為主，甚至有3 例載量為106U/mL。分娩時血清HBVDNA 載量低于106U/mL時，應(yīng)用乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白聯(lián)合免疫，幾乎不發(fā)生HBV 母嬰傳播［8］。經(jīng)治療后，HBV DNA 載量全部低于106U/mL 的A 組和B 組母嬰阻斷成功率為100.00%，而HBV DNA 載量有3 例為106U/mL 的C 組有1 例阻斷失敗，成功率為98.72%，與文獻(xiàn)［2，9］報道（阻斷率全部為100.00%）有區(qū)別。本研究中，母嬰阻斷率組間對比，差異雖無統(tǒng)計學(xué)意義，但找出阻斷失敗的原因能為后期的臨床治療提供有力的參考，更具有臨床參考意義。

替比夫定、拉米夫定和替諾福韋酯HBV 母嬰阻斷藥物的臨床有效性均較好［9-14］。根據(jù)最新指南要求及對妊娠期婦女的安全性，替諾福韋酯和替比夫定為臨床使用最多的藥物，但這2 種藥物用于HBV 母嬰阻斷的經(jīng)濟(jì)性研究尚未見報道。本研究結(jié)果顯示，替諾福韋酯比替比夫定表現(xiàn)出更好的有效性和經(jīng)濟(jì)性，尤其是國產(chǎn)組在統(tǒng)計數(shù)據(jù)時間段內(nèi)，即體現(xiàn)出較好的有效性（阻斷成功率為100.00%），表現(xiàn)出優(yōu)異的經(jīng)濟(jì)性（藥品費(fèi)用最低、CEA 最低）。特別是在2019年7 月1 日，河北省跟進(jìn)落實(shí)國家組織藥品集中采購和使用試點(diǎn)工作后，國產(chǎn)替諾福韋酯的價格大幅下降（96.04% ），更適合推薦臨床使用。

本研究為回顧性分析，病例數(shù)較少，且為特定時間用藥，結(jié)果也只體現(xiàn)為本用藥時間段的短期結(jié)果，未對患者及新生兒進(jìn)行長期追蹤隨訪，具有一定的局限性，但對HBV 感染的妊娠期患者進(jìn)行母嬰阻斷的藥物選擇仍有較高的臨床參考價值。

綜上所述，HBV 感染的妊娠期患者進(jìn)行母嬰阻斷，給予進(jìn)口或國產(chǎn)替諾福韋酯均能取得滿意的療效，阻斷成功率達(dá)100.00%，優(yōu)于替比夫定，且國產(chǎn)替諾福韋酯具有較大經(jīng)濟(jì)性優(yōu)勢。因此，建議給予無特別要求的患者國產(chǎn)替諾福韋酯治療，既能保證有效性，又能減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。