吉非替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的循證評(píng)價(jià)

戴 冰，占 美，劉懌晗，徐

（1. 四川大學(xué)華西醫(yī)院臨床藥學(xué)部，四川 成都 610041； 2. 四川大學(xué)華西藥學(xué)院，四川 成都 610041）

肺癌是全球發(fā)病率和死亡率最高、對(duì)人類健康和生命威脅最大的惡性腫瘤［1］。非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）約占80%，約75%的患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已處于中晚期，5年生存率很低［2］。如今，精準(zhǔn)靶向治療為患者帶來(lái)了更長(zhǎng)的生存期與較高的生活質(zhì)量。吉非替尼是第1 個(gè)用于治療NSCLC 的分子靶向藥物，通過(guò)選擇性地抑制表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）酪氨酸激酶的信號(hào)傳導(dǎo)通路而發(fā)揮作用［3］。YANG 等［4］的 研 究 顯 示，易 瑞 沙 泛 亞 研 究（IPASS）方案對(duì)于EGFR 突變患者無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）明 顯 優(yōu) 于 化 學(xué) 治 療（ 簡(jiǎn) 稱 化 療） 組（HR= 0.74，P＜0.000 1），客觀反應(yīng)率顯著高于化療組（43.0%比32.2%，P=0.000 1）。新型抗癌藥物的價(jià)格增長(zhǎng)速度快于其帶來(lái)的生存益處，給維持可持續(xù)醫(yī)療體系發(fā)展帶來(lái)了巨大挑戰(zhàn)，如何合理配置醫(yī)療資源，需綜合考量新的治療方式和經(jīng)濟(jì)影響后作出決策。鑒于藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)方法在實(shí)踐和決策中所起的重要作用，其科學(xué)性和規(guī)范性是影響評(píng)價(jià)結(jié)果及其應(yīng)用的關(guān)鍵。本研究中審查和評(píng)估了晚期NSCLC 靶向藥物吉非替尼治療的經(jīng)濟(jì)學(xué)證據(jù)，并通過(guò)評(píng)估工具對(duì)研究質(zhì)量進(jìn)行評(píng)分，以進(jìn)一步規(guī)范相關(guān)經(jīng)濟(jì)評(píng)價(jià)。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：患有組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)的NSCLC；對(duì)照措施，不局限于特定的比較藥物；經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)指標(biāo)，含費(fèi)用相關(guān)或成本-效用、成本-效果、成本-效益等數(shù)據(jù)；研究類型，關(guān)于吉非替尼的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究，語(yǔ)種限定為中英文。

排除標(biāo)準(zhǔn)：僅有摘要；重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；無(wú)明確的經(jīng)濟(jì)學(xué)指標(biāo)；綜述。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed，Embase，Cochrane Library、中國(guó)知網(wǎng)、維普、萬(wàn)方、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)及衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)（NHS，EED，HEED），檢索時(shí)間為自建庫(kù)至2019年11 月10 日。英文檢索詞包括gefitinib OR iressa AND economic evaluation OR economic analysis OR cost minimization OR cost effective OR cost benefit OR cost utility OR cost。中文檢索詞包括“吉非替尼”“易瑞沙”“成本”“經(jīng)濟(jì)學(xué)分析”“成本-效用分析”“成本-效益分析”“成本-效果分析”。

1.3 數(shù)據(jù)提取

所有文獻(xiàn)均由2 名研究人員獨(dú)立提取，存在分歧時(shí)由第三名研究者進(jìn)行評(píng)審。提取的基本信息主要包括國(guó)家、研究視角、資料來(lái)源、比較對(duì)象、用藥時(shí)間、基因表型、研究方法、臨床指標(biāo)、經(jīng)濟(jì)學(xué)指標(biāo)等。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

研究的質(zhì)量由2 名研究人員進(jìn)行評(píng)估，產(chǎn)生分歧時(shí)討論決定。采用衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)研究質(zhì)量（QHES）［5］量表進(jìn)行評(píng)價(jià)，由16 個(gè)問(wèn)題組成，其得分標(biāo)準(zhǔn)為是（滿分）或否（零分）。最終將16 項(xiàng)總分合計(jì)，根據(jù)分?jǐn)?shù)高低進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量分層：0 ～24 分，質(zhì)量非常差；25 ～49 分，低質(zhì)量；50 ～74 分，中等質(zhì)量；75 ～100 分，高質(zhì)量。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及納入文獻(xiàn)基本特征

共檢索出992 篇文獻(xiàn)，最終38 篇［6-43］納入系統(tǒng)評(píng)價(jià)。流程圖見圖1。納入文獻(xiàn)中，英文文獻(xiàn)21 篇，中文文獻(xiàn)17 篇。研究對(duì)象包括吉非替尼與第1 代酪氨酸激酶抑制劑（TKI，厄洛替尼、埃克替尼）、第2 代TKI（阿法替尼）、第3 代TKI（奧西替尼）之間的比較，以及與化療的比較，成本-效用分析研究見表1，成本-效果分析研究及其他研究見表2，各研究馬爾可夫模型輸入?yún)?shù)［44-47］見表3。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)的研究設(shè)計(jì)

2.2.1 成本-效用分析

共有21 篇文獻(xiàn)運(yùn)用的經(jīng)濟(jì)學(xué)方法是成本-效用分析，其中16 篇以馬爾可夫模型建模，2 篇以決策分析模型建模，1 篇采用離散事件仿真模型，1 篇采用分區(qū)生存模型。詳見表1。

資料來(lái)源：納入文獻(xiàn)中研究資料的來(lái)源多是Ⅲ期臨床試驗(yàn)（見表1），是目前廣泛采用的研究設(shè)計(jì)，另外2 篇采用回顧性分析，該方法要求對(duì)混雜因素進(jìn)行統(tǒng)計(jì)控制，且現(xiàn)有數(shù)據(jù)往往難以達(dá)到研究設(shè)計(jì)本身的要求。HOLLEMAN 等［10］、LIMWATTANANON 等［11］、LU 等［15］采用網(wǎng)狀Meta 分析或Meta 分析的結(jié)果作為模型參數(shù)。二次文獻(xiàn)研究的特點(diǎn)是研究時(shí)間快，研究成本小，但必須基于充足的現(xiàn)有文獻(xiàn)，以及不同研究文獻(xiàn)的可比性等假設(shè)條件。

成本：成本范圍確認(rèn)需要與研究角度一致，15 篇從醫(yī)療衛(wèi)生角度出發(fā)，成本核算主要為直接醫(yī)療成本（藥品、檢 查、不良反應(yīng)處理成本）。HOLLEMAN 等［10］、LIMWATTANANON 等［11］從社會(huì)角度進(jìn)行分析，除了醫(yī)療成本還包括社會(huì)成本，即直接非醫(yī)療成本（如患者及看護(hù)者就醫(yī)的交通費(fèi)用）及間接成本（看護(hù)者因陪同而損失的時(shí)間成本）。NARITA 等［19］、THONGPRASERT 等［22］從醫(yī)療付款人角度進(jìn)行了成本核算。如果疾病治療時(shí)間超過(guò)1年，就應(yīng)對(duì)成本進(jìn)行貼現(xiàn)，經(jīng)統(tǒng)計(jì)，21 篇研究中有15 篇對(duì)成本進(jìn)行了貼現(xiàn)，貼現(xiàn)率為1.5% ～5.0%。

表1 成本-效用分析結(jié)果

健康產(chǎn)出-效用：納入文獻(xiàn)主要采用的效用指標(biāo)為質(zhì)量調(diào)整生命年（QALY），QALY 等于剩余的生命年數(shù)乘以這段時(shí)間內(nèi)的健康效用值，因此報(bào)告效用指標(biāo)時(shí)，需先估計(jì)健康效用值。各個(gè)效用值的來(lái)源見表2。大部分研究是在NAFEES 等［44-45］研究的基礎(chǔ)上結(jié)合不良反應(yīng)效用負(fù)值進(jìn)行調(diào)整，或直接采用已有的研究結(jié)果。LIMWATTANANON［11］應(yīng)用五維健康量表問(wèn)卷（泰國(guó)版），對(duì)因NSCLC 住院的18 歲及以上患者進(jìn)行訪談。通過(guò)時(shí)間權(quán)衡法得出的公式將量表健康狀態(tài)的值轉(zhuǎn)換為0-1 效用分?jǐn)?shù)。CHOUAID 等［16］從發(fā)表的Ⅲ期試驗(yàn)研究中獲得歐洲五維健康量表問(wèn)卷數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為效用值。

表2 成本-效果分析及其他研究結(jié)果

表3 各研究馬爾可夫模型輸入?yún)?shù)

閾值：成本-效果閾值是藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)的外生GDP 法確定成本-效果閾值的評(píng)價(jià)指標(biāo)，2002年，世界衛(wèi)生組織（WHO）在考察了各國(guó)的經(jīng)濟(jì)狀況后，建議使用人均國(guó)內(nèi)生產(chǎn)總值（GDP）法確定成本-效果閾值。具有經(jīng)濟(jì)性，增量成本效果比（ICER） ＜人均GDP；酌情考慮，人均GDP＜ICER ＜3 倍GDP；不具有經(jīng)濟(jì)性，ICER ＞3 倍人均GDP。大部分研究沿用的都是WHO 這一標(biāo)準(zhǔn)［6-8，13-17，20-21，25-26］。由于此標(biāo)準(zhǔn)忽略了經(jīng)濟(jì)因素以外的其他許多因素，因此在借鑒WHO 標(biāo)準(zhǔn)的同時(shí)，各國(guó)還應(yīng)制訂適合本國(guó)具體情況的閾值。AGUILAR-SERRA 等［9］研究中參考的是西班牙國(guó)民保健服務(wù)的成本-效益閾值［49］，當(dāng)ICER ＜24 000/QALY 時(shí)，結(jié)果具有經(jīng)濟(jì)性。荷蘭為確保藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)能在決策制訂過(guò)程中發(fā)揮更好的作用，其公共衛(wèi)生及衛(wèi)生保健委員會(huì)提出了一個(gè)閾值上限80 000 歐元/QALY，HOLLEMAN 等［10］研究中采用了這一閾值。加拿大并未對(duì)成本-效果閾值做出規(guī)定，而在EZEIFE 等［12］研究中，閾值設(shè)定為100 000 美元/QALY，該研究表示，曾有研究中建議閾值在每QALY 5 萬(wàn)～10 萬(wàn)美元之間［50-51］。另外，SKEDGEL 等［52］發(fā)現(xiàn)，在審查的100 份pCODR 報(bào)告中，那些臨床受益低于15 萬(wàn)美元的報(bào)告均獲得批準(zhǔn)。在泰國(guó)的一些研究中，LIMWATTANANON 等［11］提到國(guó)家閾值范圍為4 500 美元，THONGPRASERT 等［22］依據(jù)《國(guó)家基本藥物目錄開發(fā)指南》應(yīng)用的閾值為100 000 株/ QALY 。日本經(jīng)濟(jì)學(xué)研究采用的成本-效果閾值為48 100 ～57 700 美元/QALY［19，27］，此值來(lái)源于一項(xiàng)意愿支付值（WTP）的國(guó)際調(diào)查［53］。

敏感性分析：除LEE 等［20］及KIMURA 等［27］的研究外，其余均進(jìn)行了敏感性分析。通過(guò)單因素敏感性和概率敏感性分析來(lái)評(píng)估模型不確定性對(duì)不同治療方案成本-效益的影響，單向靈敏度分析，關(guān)鍵參數(shù)通常在基線值的95%CI或25%或50%范圍內(nèi)變化，結(jié)果用龍卷風(fēng)圖表示。概率敏感性分析使用二階蒙特卡羅模擬1 000 次，以獲得一個(gè)可接受的成本-效益曲線。由于成本-效益模型有時(shí)是基于大量的假設(shè)，有8 項(xiàng)研究［10-11，13，15，19，21-22，24］進(jìn)行了場(chǎng)景分析來(lái)測(cè)試假設(shè)的穩(wěn)健性。

2.2.2 成本-效果分析

成本-效果分析一般只適用于比較藥品只體現(xiàn)或主要體現(xiàn)在某一個(gè)臨床產(chǎn)出指標(biāo)時(shí)（OS，PFS，ORR，MST）。12 篇中文文獻(xiàn)采用了成本-效果分析（見表2），多以成本/有效率及成本/PFS（MST）為經(jīng)濟(jì)學(xué)指標(biāo)，4 篇以成本/PFS（MST）為經(jīng)濟(jì)學(xué)指標(biāo)。其中，5 篇未提及研究角度，資料來(lái)源多為回顧性分析，李洪超等［32］、康倩等［38］采用Meta 分析結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)。

2.2.3 其他

趙云等［29］、陳鵬等［40］、劉寶等［41］、王開云等［42］對(duì)吉非替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌進(jìn)行了成本分析（見表2）。主要是通過(guò)回顧性收集治療過(guò)程中的直接醫(yī)療成本，并與參照藥物進(jìn)行比較。

2.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用QHES 評(píng)分系統(tǒng)對(duì)納入研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，結(jié)果見表4。納入研究平均得分為（73.53±18.97）分。詳見圖2。

圖2 質(zhì)量評(píng)分圖

2.4 文獻(xiàn)分析結(jié)果

系統(tǒng)綜述中總結(jié)了2007年至2019年發(fā)表的38 篇研究的質(zhì)量與結(jié)果。趙爽等［54］對(duì)吉非替尼治療晚期NSCLC 的經(jīng)濟(jì)性做了詳細(xì)綜述，不再贅述，僅補(bǔ)充更新文獻(xiàn)與未納入文獻(xiàn)。

吉非替尼聯(lián)合或不聯(lián)合EGFR 基因檢測(cè)與化療相比，在一線二線治療中均有很好的經(jīng)濟(jì)性［24，32-33，37］，與趙爽等［54］的研究結(jié)論一致。吉非替尼在無(wú)援助計(jì)劃的情況下，無(wú)論患者基因分型是否明確，作為一線化療后的維持治療方案不具有經(jīng)濟(jì)性（成本-效用分析）［14，21］。

與同代藥物厄洛替尼及埃克替尼相比，吉非替尼的成本-效果（每單位ORR 或每單位PFS）優(yōu)于厄洛替尼［30-32，34，39］，但不及?？颂婺幔?9，35，38］；從成本-效用分析的角度來(lái)看，ZHANG 等［17］的研究證明，?？颂婺嵊糜谥袊?guó)晚期NSCLC 患者的二線治療，相對(duì)于吉非替尼是首選方案。同樣來(lái)自香港的LEE 等［20］通過(guò)成本-效用分析發(fā)現(xiàn)，對(duì)于一線EGFR 突變陽(yáng)性患者，吉非替尼的經(jīng)濟(jì)性不及厄洛替尼。

吉非替尼與第2 代藥物阿法替尼相比，各個(gè)研究結(jié)論表明，一線阿法替尼治療EGFR 突變的NSCLC 患者成本-效用優(yōu)于吉非替尼［6-7，10，16］。奧西替尼作為效果肯定的第3 代治療藥物，在報(bào)道的各個(gè)國(guó)家中，與吉非替尼或其他EGFR-TKI 藥物相比，在任何用藥階段均不具有經(jīng)濟(jì)性［8，10，12-13］。

3 討論

本研究中對(duì)厄洛替尼在晚期NSCLC 一線治療中的成本-效果研究進(jìn)行了回顧與審查，并使用QHES 問(wèn)卷對(duì)研究質(zhì)量進(jìn)行了評(píng)估。大部分評(píng)價(jià)屬高質(zhì)量研究。以英文發(fā)表文獻(xiàn)的平均得分為88.37 分，以中文發(fā)表文獻(xiàn)的平均得分58.68 分。從長(zhǎng)期治療目標(biāo)來(lái)看，吉非替尼比常規(guī)化療更具成本-效益，但阿法替尼的經(jīng)濟(jì)性優(yōu)于吉非替尼，奧西替尼雖具有更可靠的臨床獲益，但需更低的價(jià)格才能滿足其經(jīng)濟(jì)性，目前仍缺乏吉非替尼與同代EGFR-TKI 的經(jīng)濟(jì)性比較。中文文獻(xiàn)質(zhì)量有待提高，各國(guó)應(yīng)酌情制訂與本國(guó)相適應(yīng)的效用值與成本-效果閾值，以提高經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)研究的適用性。

由于尚無(wú)研究依據(jù)前瞻性的真實(shí)世界結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)，為了對(duì)研究間的質(zhì)量進(jìn)行區(qū)分，本研究中以Ⅲ期臨床試驗(yàn)作為資料來(lái)源的最高證據(jù)，因此此評(píng)分結(jié)果與其他研究相比，可能具有高估的可能性。對(duì)于每項(xiàng)條目的評(píng)分，只有0 和滿分，因此對(duì)于研究間質(zhì)量的區(qū)分仍不夠明晰。其中以英文發(fā)表的文獻(xiàn)多采用效用分析，并以馬爾可夫模型建模。中文文獻(xiàn)多采用成本-效果分析，臨床指標(biāo)為短期指標(biāo)ORR 或PFS。另外，以中文發(fā)表的文獻(xiàn)多為吉非替尼與化療或第1 代TKI 之間的比較，缺乏與新藥（阿法替尼、奧西替尼）之間的對(duì)比分析。

表4 各研究QHES 質(zhì)量評(píng)分

對(duì)于靶向藥物之間的比較，尤其是第3 代TKI 藥物，由于缺乏面對(duì)面的臨床試驗(yàn)，會(huì)導(dǎo)致獲得臨床輸入的困難。很多研究采用了間接比較的方法，或通過(guò)幾項(xiàng)試驗(yàn)合并分析，如何平衡患者特征，降低研究間的異質(zhì)性，是提高研究質(zhì)量的關(guān)鍵。

患者群體、分析類型、貨幣、評(píng)估年份、時(shí)間范圍、干預(yù)類型和包含成本的差異妨礙了對(duì)經(jīng)濟(jì)產(chǎn)出的直接比較。且這些經(jīng)濟(jì)分析的質(zhì)量參差不齊，如對(duì)于馬爾可夫模型做的諸多假設(shè)，常缺乏可靠的依據(jù)，且Ⅲ期試驗(yàn)中的總生存期（OS）數(shù)據(jù)常需借助重建生存曲線進(jìn)行外推，模型的結(jié)果會(huì)受到曲線外推假設(shè)的影響。由于數(shù)據(jù)來(lái)源于嚴(yán)格設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)，異構(gòu)和動(dòng)態(tài)的現(xiàn)實(shí)世界場(chǎng)景可能會(huì)改變成本-效益結(jié)果。而大多數(shù)中文研究中，回顧性的經(jīng)濟(jì)數(shù)據(jù)收集往往缺乏其他醫(yī)療費(fèi)用（間接、非醫(yī)學(xué)和無(wú)形成本）的信息，在有限的時(shí)間范圍，通常不包括臨終關(guān)懷，肺癌的昂貴階段管理。

成本-效果分析和成本-效用分析是藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)中2 種主要的評(píng)價(jià)方法，自身存在著無(wú)內(nèi)生標(biāo)準(zhǔn)的缺陷，需人為設(shè)定外生判定標(biāo)準(zhǔn)—— 成本-效果閾值，該閾值的有無(wú)是決定成本-效果分析和成本-效用分析能否從理論層面落實(shí)到應(yīng)用層面的關(guān)鍵。另外，我國(guó)缺乏相應(yīng)的效用值研究，效用值大多參照國(guó)外研究，因此建議制訂與本國(guó)國(guó)情及人口特征相適應(yīng)的效用值及成本-效果閾值，促進(jìn)我國(guó)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)服務(wù)于藥物政策。