阿來(lái)替尼治療ALK基因融合重排NSCLC腦轉(zhuǎn)移瘤的臨床療效分析

約2%～7%非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者會(huì)發(fā)生ALK基因融合重排［1］。與ALK基因無(wú)融合重排相比，ALK基因融合重排的NSCLC患者更容易出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移［2-3］。一項(xiàng)回顧性研究表明，ALK陽(yáng)性NSCLC患者的2年及3年累積腦轉(zhuǎn)移發(fā)病率分別為45.5%和58.4%［4］。克唑替尼是第一代ALK抑制劑，對(duì)于ALK基因融合重排的晚期NSCLC患者，療效明顯優(yōu)于化療，但對(duì)基線有腦轉(zhuǎn)移的患者臨床效果不佳［5］。近年來(lái)，一項(xiàng)ALEX Ⅲ期研究報(bào)道［2，6］，阿來(lái)替尼用于晚期ALK陽(yáng)性NSCLC患者的一線治療時(shí)，顯示出了良好的療效，中位無(wú)進(jìn)展生存期（median progression-free survival，mPFS）高達(dá)34.8個(gè)月。2018年美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）推薦阿來(lái)替尼作為ALK陽(yáng)性NSCLC患者的一線治療藥物［7］。但對(duì)于基線腦轉(zhuǎn)移陽(yáng)性的NSCLC患者，阿來(lái)替尼療效的臨床研究及報(bào)道較少。本研究回顧性分析了2016年8月至2019年10月天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院收治的34例ALK基因融合重排且伴有腦轉(zhuǎn)移的NSCLC患者資料，旨在分析阿來(lái)替尼單藥在ALK陽(yáng)性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者治療中的臨床療效及不良反應(yīng)。

1 材料與方法

1.1 病例資料

分析2016年8月至2019年10月天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院收治的存在EML4-ALK基因融合重排且伴有腦轉(zhuǎn)移的NSCLC 患者34 例，其中接受阿來(lái)替尼的單藥治療的患者13例（38.2%），中位年齡51（35～72）歲，男性7例（53.8%），女性6例（46.2%），共19個(gè)腦轉(zhuǎn)移瘤病灶（表1）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：1）原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶取得組織并通過(guò)病理學(xué)診斷確診為NSCLC，采用免疫熒光原位雜交法檢測(cè)為ALK基因陽(yáng)性，頭顱核磁顯示可測(cè)量轉(zhuǎn)移病灶1～3個(gè)；2）接受過(guò)至少2個(gè)月的阿來(lái)替尼治療（600 mg，bid）；3）未接受過(guò)化療及其他酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）藥物治療；4）根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST 1.1），至少含1個(gè)可測(cè)量病灶。

表1 患者臨床特征

排除標(biāo)準(zhǔn)：1）曾確診或接受治療過(guò)其他惡性腫瘤；2）既往神經(jīng)或精神病史；3）存在嚴(yán)重呼吸、心血管和肝腎疾病。

1.2 治療方法

1.2.1 開(kāi)顱手術(shù)治療 手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)：顱內(nèi)單發(fā)腫瘤病變直徑>3 cm、顱外無(wú)法獲得病理診斷、顱內(nèi)可測(cè)量病灶中同時(shí)有1～3個(gè)責(zé)任病灶。治療前完成相關(guān)檢查（血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、腫瘤標(biāo)志物和心肺功能等），并對(duì)患者的一般狀態(tài)進(jìn)行評(píng)估，無(wú)手術(shù)禁忌證者可行開(kāi)顱手術(shù)治療。術(shù)后行病理組織學(xué)檢查及基因檢測(cè)。

1.2.2 經(jīng)皮肺部腫瘤穿刺術(shù) 顱內(nèi)病灶較小且無(wú)高顱壓癥狀的患者，需在CT定位引導(dǎo)下，經(jīng)皮穿刺肺部腫瘤，獲得病變組織并行病理組織學(xué)檢查及基因檢測(cè)。

1.2.3 射波刀治療 對(duì)未行手術(shù)切除的顱內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶給予射波刀放射外科治療（Cyberknife stereotactic ra?diosurgery，CK-SRS）。所有患者治療前行強(qiáng)化MRI掃描（T1，層厚1.2 mm）和強(qiáng)化CT掃描（層厚1.5 mm）。腫瘤體積定義為強(qiáng)化MRI或強(qiáng)化CT顯示的強(qiáng)化病灶體積，在CT和MRI圖像融合后勾畫(huà)GTV，計(jì)劃治療體積定義為GTV外放1.6 mm，并勾畫(huà)腦干、晶狀體、視交叉等重要危及器官。治療計(jì)劃由Multi Plan 4.6.0軟件完成。治療時(shí)所有患者均由面網(wǎng)固定，采用顱骨追蹤方式進(jìn)行定位。

1.2.4 阿來(lái)替尼靶向治療 病變組織病理或基因檢測(cè)結(jié)果明確ALK基因融合重排后即開(kāi)始口服阿來(lái)替尼（600 mg，bid），直至出現(xiàn)不可耐受不良反應(yīng)或顱內(nèi)疾病進(jìn)展。

1.2.5 療效評(píng)價(jià)及不良反應(yīng)評(píng)估 采用實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST 1.1）。療效評(píng)估結(jié)果包括完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）及疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）。服用阿來(lái)替尼治療后每2～3個(gè)月隨訪1次，每隔3個(gè)月行頭部MRI強(qiáng)化檢查，腫瘤控制定義為治療后定期復(fù)查頭MRI未發(fā)現(xiàn)病變體積明顯增大或無(wú)新發(fā)病灶。顱內(nèi)病灶進(jìn)展定義為顱內(nèi)病灶體積增大或顱內(nèi)出現(xiàn)新發(fā)病灶。客觀緩解率（objective response rate，ORR）定義為達(dá)到CR 和PR 的患者比例，疾病控制率（disease control rate，DCR）定義為達(dá)到CR、PR和SD的患者比例。

不良反應(yīng)的評(píng)估指標(biāo)包括肝腎功能變化、血常規(guī)變化、胃腸道反應(yīng)情況、皮膚出現(xiàn)皮疹潰瘍等情況，以及神經(jīng)功能障礙。

1.2.6 隨訪 隨訪日期截至2019年10月1日，顱內(nèi)無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）定義為阿來(lái)替尼一線治療開(kāi)始至顱內(nèi)病灶進(jìn)展或死亡的時(shí)間。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。顱內(nèi)mPFS采用Kaplan-Meier法計(jì)算，組間差異采用Log-rank分析。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 隨訪情況

截至2019年10月1日，中位隨訪時(shí)間為24.5（18.5～36）個(gè)月，全部患者生存，隨訪率100%。

2.2 治療情況

局部治療：13例患者均以腦轉(zhuǎn)移為首發(fā)診斷。其中6例（46.2%）為顱內(nèi)單發(fā)病灶合并明顯神經(jīng)功能癥狀或高顱壓癥狀，行開(kāi)顱手術(shù)治療；3例（23.1%）顱內(nèi)病灶體積較小，行肺部腫瘤穿刺術(shù)明確病理后，顱內(nèi)病灶行CK-SRS；4例（30.8%）為顱內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移灶同時(shí)合并明顯的神經(jīng)功能癥狀或高顱壓癥狀，行開(kāi)顱手術(shù)將顱內(nèi)責(zé)任病灶切除后，顱內(nèi)其余的小病灶行CK-SRS。

靶向治療：全部患者口服阿來(lái)替尼（600 mg，bid）單藥治療，服藥時(shí)間均≥18.5個(gè)月。

2.3 生存情況及療效評(píng)價(jià)

截至隨訪時(shí)間，顱內(nèi)mPFS 為24.5 個(gè)月（95%CI：19.803～29.197），圖1為所有患者的Kaplan-Meier 生存曲線。顱內(nèi)腫瘤療效評(píng)價(jià)：13例中7例可以評(píng)價(jià)，7例CR，顱內(nèi)ORR 為100%，顱內(nèi)DCR 為100%。第1年無(wú)病例進(jìn)展，第2年出現(xiàn)顱內(nèi)進(jìn)展者5例，第3年出現(xiàn)顱內(nèi)進(jìn)展者8例。1年的顱內(nèi)累積發(fā)病率為0，2年的顱內(nèi)累積發(fā)病率為38.5%。單因素分析發(fā)現(xiàn)，患者的性別、年齡、吸煙史、美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評(píng)分、顱內(nèi)病灶數(shù)量、腫瘤最大直徑及局部治療方式與患者的顱內(nèi)PFS無(wú)顯著相關(guān)性（表2）。由于病例數(shù)較少，故不能對(duì)接受靶向治療的基線有腦轉(zhuǎn)移的ALK陽(yáng)性NSCLC患者進(jìn)行多因素分析。

圖1 患者顱內(nèi)PFS

表2 ALK陽(yáng)性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的單因素分析

2.4 不良反應(yīng)

不良反應(yīng)評(píng)估顯示患者對(duì)藥物的耐受性較好。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為轉(zhuǎn)氨酶升高、血肌酐磷酸激酶升高、輕度視覺(jué)模糊以及胃腸道的反應(yīng)。其中Ⅲ級(jí)不良反應(yīng)2 例，Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)1 例，分別為轉(zhuǎn)氨酶升高、血肌酐磷酸激酶升高及皮疹，給予對(duì)癥治療后明顯好轉(zhuǎn)，繼續(xù)服藥（表3）。

表3 不良反應(yīng) 例（%）

2.5 腦轉(zhuǎn)移進(jìn)展后的治療

隨訪結(jié)束時(shí)本組13 例患者均出現(xiàn)顱內(nèi)進(jìn)展，其中4 例患者未做進(jìn)一步治療，其余9 例患者行CKSRS 或全顱放療，其中4 例給予培美曲塞及卡鉑化療，同時(shí)繼續(xù)聯(lián)合阿來(lái)替尼靶向治療，5 例患者增加阿來(lái)替尼劑量，截至隨訪結(jié)束全部生存。

3 討論

ALK基因融合重排的晚期NSCLC的特點(diǎn)包括患者發(fā)病年齡輕、易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移和預(yù)后差，約15%～35%ALK陽(yáng)性NSCLC患者診斷時(shí)存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）轉(zhuǎn)移［8-9］?；€存在CNS轉(zhuǎn)移是ALK陽(yáng)性NSCLC患者的不良預(yù)后因素［10］。克唑替尼是第一代ALK-TKI，一項(xiàng)回顧性研究結(jié)果表明，在治療基線無(wú)腦轉(zhuǎn)移的NSCLC 患者中，20%患者會(huì)出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，在NSCLC 腦轉(zhuǎn)移患者接受顱內(nèi)局部治療后再接受克唑替尼治療的患者中，72%患者會(huì)出現(xiàn)CNS病灶的第二次進(jìn)展；109例基線有腦轉(zhuǎn)移的肺癌患者接受克唑替尼治療后的ORR 僅18%［5］。這一現(xiàn)象可能與克唑替尼的血腦屏障滲透率低有關(guān)［11-13］。塞瑞替尼是第二代ALK-TKI，ASCEND-4研究結(jié)果提示，對(duì)于基線存在腦轉(zhuǎn)移的患者，塞瑞替尼組與化療組的顱內(nèi)病灶ORR分別為72.7%和27.3%，mPFS 分別為10.7 個(gè)月和6.6 個(gè)月（HR=0.70，95%CI：0.44～1.12）［14］。雖然對(duì)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤具有一定治療效果，但是由于血腦屏障中P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gP）的存在，塞瑞替尼的血漿-腦滲透率較低，導(dǎo)致腦內(nèi)的塞瑞替尼濃度無(wú)法達(dá)到控制疾病所需的暴露量［15］。在接受塞瑞替尼治療后疾病進(jìn)展的ALK陽(yáng)性NSCLC患者中，42%以CNS轉(zhuǎn)移為首發(fā)癥狀［14］。

與克唑替尼相比，阿來(lái)替尼在ALK 陽(yáng)性NSCLC的治療中有更好的療效和更低的不良反應(yīng)率［2］，并且不同于克唑替尼及塞瑞替尼，阿來(lái)替尼并非P-gP 的底物，可以穿過(guò)血腦屏障，因此腦脊液中的藥物濃度較高［16］。Shaw 等［17］研究報(bào)道，阿來(lái)替尼治療克唑替尼耐藥的NSCLC 患者，mPFS 為8.1 個(gè)月（95%CI：6.2～12.6），1年總生存率（overall survival，OS）為71%（95%CI：61～81）。近期，ALEX 研究報(bào)道［6］，作為基線存在CNS 轉(zhuǎn)移患者的一線治療，阿來(lái)替尼組顱內(nèi)mPFS 高達(dá)27.7 個(gè)月（95%CI：9.2～NE），克唑替尼組僅為7.4個(gè)月（95%CI：6.6～9.6）。本研究病例研究結(jié)果提示，至隨訪結(jié)束13例患者均出現(xiàn)顱內(nèi)進(jìn)展，阿來(lái)替尼單藥治療的顱內(nèi)mPFS 為24.5 個(gè)月，略小于AL?EXⅢ研究的結(jié)果，可能與本研究樣本量較少有關(guān)，隨著病例數(shù)的增加及隨訪時(shí)間的延長(zhǎng)，可能會(huì)提高顱內(nèi)PFS。但是對(duì)比接受塞瑞替尼治療后的顱內(nèi)mPFS僅為10.7 個(gè)月［14］，24.5 個(gè)月的顱內(nèi)mPFS 已使患者明顯獲益。

目前，對(duì)于驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性NSCLC 患者若出現(xiàn)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤，應(yīng)先行放療還是靶向治療仍未達(dá)成共識(shí)。Gadgeel 等［18］研究發(fā)現(xiàn)，基線存在腦轉(zhuǎn)移瘤的患者接受放療后再行阿來(lái)替尼靶向治療，mPFS>11 個(gè)月（11 個(gè)月～NR），1年累積發(fā)病率為8.6%（95%CI：1.4～24.4），而不接受放療患者的mPFS僅為14個(gè)月，1年累積發(fā)病率為20.5%（95%CI：9.5～34.4），提示先放療再行靶向治療可能會(huì)延長(zhǎng)患者PFS 并降低顱內(nèi)腫瘤進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。本研究病例顱內(nèi)可測(cè)量病灶得到局部治療（手術(shù)及SRS）的基礎(chǔ)上，口服阿來(lái)替尼單藥靶向治療，顱內(nèi)1年累積發(fā)病率為0（0/13），2年累積發(fā)病率為38.5%（5/13），提示阿來(lái)替尼可以降低顱內(nèi)腫瘤進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。

根據(jù)ALEX 研究的結(jié)果，阿來(lái)替尼3～4 級(jí)不良反應(yīng)的發(fā)生率為32%，克唑替尼組為56.7%。阿來(lái)替尼常見(jiàn)的不良反應(yīng)為轉(zhuǎn)氨酶升高、便秘、消化道反應(yīng)等，嚴(yán)重的不良反應(yīng)較為少見(jiàn)，提示阿來(lái)替尼安全性顯著優(yōu)于克唑替尼。本研究患者表現(xiàn)出較好的藥物耐受性，針對(duì)3～4級(jí)不良反應(yīng)，給予對(duì)癥治療后癥狀消失，無(wú)患者因?yàn)椴涣挤磻?yīng)而停藥。

綜上所述，本研究回顧性分析提示在顱內(nèi)可測(cè)量病灶得到局部治療后，阿來(lái)替尼作為ALK 基因融合重排NSCLC 腦轉(zhuǎn)移的一線治療效果明顯，顱內(nèi)累積發(fā)生率較低，明顯延長(zhǎng)患者的顱內(nèi)PFS，OS結(jié)果值得期待，不良反應(yīng)較輕，患者耐受性較好。本研究不足之處在于樣本量較小，隨訪時(shí)間相對(duì)較短，截至隨訪日期尚無(wú)完整的OS 數(shù)據(jù)。未來(lái)，將設(shè)立臨床同期病例作為對(duì)照進(jìn)行隊(duì)列研究，如將單純手術(shù)切除、單純放射治療或聯(lián)合上述兩種方案處理局部病灶作為對(duì)照組，以同期局部治療后采用阿來(lái)替尼進(jìn)行治療病例為治療組，對(duì)比兩組mPFS 差異，所得結(jié)論作為提升阿來(lái)替尼作為一線藥物治療ALK陽(yáng)性肺癌腦轉(zhuǎn)移的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，將更具說(shuō)服力。