沃利替尼治療MET 14外顯子跳躍突變的晚期肺鱗癌1例*

患者男性，68歲，主因“咳嗽、咳痰1年余”于2016年12月就診于北京大學腫瘤醫(yī)院。胸部CT 檢查提示左肺上葉尖后段占位并縱隔淋巴結(jié)腫大。左肺占位行穿刺活檢，病理回報：低分化鱗狀細胞癌。完善分期檢查后診斷為：左肺上葉低分化鱗癌T4NxM0，縱隔及左肺門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移不除外。于2017年2月4日行新輔助化療2個周期，方案為吉西他濱+順鉑+恩度，2個周期后評效為部分緩解（partial response，PR）。2017年4月1日行胸腔鏡輔助左肺上葉切除、縱隔淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)后病理示：（左肺上葉）低分化鱗狀細胞癌，病理分期為pT2aN0M0。術(shù)后行輔助化療2個周期（方案同前），此后定期復查未見明顯腫瘤復發(fā)轉(zhuǎn)移。至2017年12月患者出現(xiàn)左側(cè)背部疼痛，進行性加重，伴左側(cè)背部皮下包塊，并逐漸增大。2018年1月復查胸部CT檢查示：左側(cè)胸膜增厚并局部軟組織腫，范圍約49 mm×27 mm，考慮轉(zhuǎn)移；第8后肋骨質(zhì)密度不均；左側(cè)少量胸腔積液。全身骨掃描示：左8、9后肋骨代謝旺盛，考慮骨轉(zhuǎn)移可能性大。因患者腫瘤轉(zhuǎn)移，定期輸注唑來磷酸抑制骨破壞。考慮患者肺癌術(shù)后復發(fā)轉(zhuǎn)移，于2018年2月13日行二線多西他賽+貝伐珠單抗治療，2個周期后復查評效為增大的疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），并且患者疼痛癥狀無明顯緩解。2018年4月23日將手術(shù)組織標本進行高通量基因檢測，提示MET 基因14 外顯子跳躍突變，EGFR、ALK 和ROS-1基因均為野生型。患者符合一項“評價沃利替尼治療MET 14外顯子突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性肉瘤樣癌（pulmonary sarco?matoid carcinoma，PSC）和其他非小細胞肺癌（non-small cell lnurg cancer，NSCLC）患者的有效性、安全性和耐受性的多中心、開放的Ⅱ期臨床研究”。經(jīng)過篩選，患者知情同意并入組該臨床試驗，于2018年5月8日行沃利替尼治療（600 mg，qd，po）。患者用藥后疼痛癥狀較前減輕，惡心1 級（CTCAE 4.03），無其他明顯不良反應。沃利替尼用藥6周后復查，靶病灶較前縮小19%，總體評效為SD。繼續(xù)口服沃利替尼，疼痛癥狀完全緩解，逐漸停用止痛藥物。至2019年2月26日復查，腫瘤繼續(xù)縮小（較基線縮小23%），無新增病灶，總體評效為縮小的SD（圖1）。用藥期間患者間斷惡心1級，并出現(xiàn)雙上肢和雙下肢水腫1 級（圖2）。下肢水腫原因在排除心源性水腫、腎源性水腫、下肢靜脈血栓和營養(yǎng)不良等因素后，考慮為沃利替尼導致的外周水腫。給予利尿消腫藥物治療后水腫有所好轉(zhuǎn)，但停藥后反復。綜合考慮患者不良反應較輕，未調(diào)整用藥。2019年12月出現(xiàn)左側(cè)胸背部疼痛癥狀，2019年12月24日復查提示原病灶穩(wěn)定，其他部位無新發(fā)病灶，但左側(cè)胸腔積液明顯增多，故綜合評效為疾病進展（progressive disease，PD）。停止服用沃利替尼，臨床試驗出組。至此，患者接受沃利替尼治療的無進展生存期（progression-free survival，PFS）為19.6 個月。2020年1月患者開始口服谷美替尼治療至今，目前仍在繼續(xù)隨訪中。

圖1 胸部CT檢查

圖2 沃利替尼用藥期間出現(xiàn)的雙上肢和雙下肢水腫1級

小結(jié)MET基因為NSCLC的腫瘤驅(qū)動基因之一，編碼的蛋白質(zhì)c-Met 是肝細胞生長因子（hepatocyte growth factor，HGF）的酪氨酸激酶受體，在胚胎發(fā)生、腫瘤生長和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用［1］。有研究表明，MET 14 外顯子跳躍突變在總體NSCLC 病例中約占3%～6%［2-3］，在不同病理亞型中其突變率有所不同，如在肺肉瘤樣癌中高達13%～22%，而肺鱗癌中僅為3%［4-5］。MET 14 外顯子跳躍突變的NSCLC 患者對MET 抑制劑，如克唑替尼、卡博替尼和tepotinib 反應良好，提示MET基因可能是NSCLC靶向治療的新靶點［3］。沃利替尼是一種新型高選擇性的針對MET突變的小分子酪氨酸激酶抑制劑。目前已完成臨床試驗，但暫未上市。本病例報道已獲得臨床試驗申辦方同意，支持文章發(fā)表。

本研究中患者為老年男性，診斷為晚期肺鱗癌，治療前腫瘤負荷較大，伴有MET 14外顯子跳躍突變。接受沃利替尼治療后，腫瘤縮小，疼痛癥狀緩解，患者臨床獲益明顯。因此提示沃利替尼對于MET 14 外顯子跳躍突變的肺鱗癌可能具有良好的抗腫瘤效果。該臨床試驗的中期結(jié)果顯示，沃利替尼用于MET 14 外顯子跳躍突變的晚期NSCLC 患者客觀緩解率高達51.6%（16/31）［6］。但靶向治療的耐藥不可避免。目前，對于沃利替尼的耐藥原因已有初步探索［7］，下一步應加強對耐藥機制的研究，探尋可抑制或逆轉(zhuǎn)耐藥的方法，使攜帶MET 14 外顯子跳躍突變的NSCLC 患者獲得更大的臨床獲益。對于沃利替尼的不良反應，初步研究顯示與治療相關(guān)的不良反應大部分為1～2級，包括惡心、嘔吐、外周水腫和肝功能異常［6］。該患者出現(xiàn)的外周水腫可能是沃利替尼較為特殊的不良反應，雖然在其他靶向藥物中也曾有類似報道，但其發(fā)生機制尚未明確［8］。查詢相關(guān)文獻，外周水腫的處理暫無特效方法，以對癥處理為主，但需要排除下肢深靜脈血栓等其他原因?qū)е碌乃[。

綜上所述，該例MET 14外顯子跳躍突變的晚期肺鱗癌患者接受MET抑制劑沃利替尼治療后效果較好、不良反應可耐受，為患者帶來顯著的臨床獲益。沃利替尼用于治療MET 14外顯子跳躍突變的晚期NSCLC患者的療效和安全性的最終臨床試驗結(jié)果值得期待。