新型口服抗凝藥在慢性腎病患者中的應(yīng)用

汪秀衡，吳 潔，胡恒境1,*

(1.南華大學(xué) 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)博士后流動站； 2.南華大學(xué) 附屬第一醫(yī)院 心內(nèi)科；3.南華大學(xué) 附屬第一醫(yī)院 核醫(yī)學(xué)科，湖南 衡陽 421000)

有效的抗凝治療能顯著減少慢性腎病(chronic kidney disease, CKD)患者血栓事件及缺血性心血管事件的發(fā)生[1-3]。維生素K拮抗劑(vitamin K antagonists, VKAs)華法林常用于預(yù)防各類血栓栓塞事件的發(fā)生。然而VKAs狹窄的治療窗口極不穩(wěn)定的藥代動力和藥效變化，限制了其在 CKD 患者中的應(yīng)用[4]。新型口服抗凝劑(novel oral anticoagulants, NOACs)通過直接抑制凝血級聯(lián)反應(yīng)后期的凝血因子的激活，產(chǎn)生更穩(wěn)定的藥代動力和藥效(圖1)，但隨著 CKD 患者病情進展，NOACs在體內(nèi)蓄積率及出血風(fēng)險也隨之增加。研究表明 CKD 3期患者予NOACs治療可獲較大益處[1-2]，但目前在CKD患者中的使用仍存在爭議。本文總結(jié)了NOACs對CKD患者有效和安全性的認識。

圖1 NOACs和VKAs的作用靶點Fig 1 Targets of NOACs and VKAs

1 NOACs在 CKD 患者中的應(yīng)用

1.1 NOACs的一般特性

目前NOACs特指新研發(fā)上市的Ⅹa因子抑制劑或直接凝血酶抑制劑，前者包括阿哌沙班、利伐沙班和依度沙班，后者有達比加群。達比加群是目前NOACs中生物利用度最低的藥物，因而血漿中的藥物濃度易受到藥物吸收和清除的影響。NOACs主要經(jīng)腎臟代謝，達比加群約80%通過腎臟清除，而依度沙班、利伐沙班和阿哌沙班的排泄率分別約為50%、33%和27%。

肝臟是NOACs代謝的另一重要器官。達比加群酯(Dabigatran etexilate)、利伐沙班(Rivaroxaban)、阿哌沙班(Apixaban)和依度沙班(Edoxaban)的排泄率分別約為20%、65%、73%和50%，肝臟細胞色素P450 3A4是利伐沙班清除的關(guān)鍵蛋白，也可部分清除阿哌沙班[3]。NOACs相比華法林起效更快、半衰期更短，且無需進行常規(guī)的血液監(jiān)測。但是NOACs的藥代動力學(xué)不同，在使用前應(yīng)考慮每個患者的癥狀和并發(fā)癥，定期監(jiān)測腎功能并依據(jù)藥物相互作用調(diào)整治療量(表1)。

表1 NOACs的作用與藥代動力學(xué)Table 1 Effects of NOACs and pharmacokinetics

1.2 CKD分期對NOACs代謝的影響

NOACs 治療心房顫動(atrial fibrillation, AF)患者的隨機臨床試驗中，達比加群(RE-LY)[5]、利伐沙班 (ROCKET AF)[6]、阿哌沙班(ARISTOTLE)[7]和依度沙班(ENGAGE AF-TIMI 48)[8]均證明比華法林有更好的預(yù)防卒中效果及安全性，且能降低全因死亡率。當(dāng)CKD患者肌酐清除率 (creatinine clearance rate, CrCl)降低至 50～79 mL/min時接受 NOACs 治療比華法林具有更好的安全性，但隨著CrCl進一步降低至 25～49 mL/min時，只有接受阿哌沙班治療才比華法林有更好的安全性[9]。輕中度腎功能受損不影響NOACs治療效果及安全性[2,10]，因此NOACs是預(yù)防輕中度CKD患者血栓發(fā)生切實可行的方法。然而，這些試驗中未提及終末期腎臟疾病患者中 NOACs 的療效和安全性。隨著腎小球濾過率不斷降低，NOACs在體內(nèi)蓄積及出血風(fēng)險逐漸增加，故對于不同分期CKD患者NOACs的使用值得深入剖析。

1.2.1 NOACs在CKD 3期患者中的應(yīng)用推薦:歐洲心臟病學(xué)會 (European Society of Cardiology, ESC)建議對CKD 3期患者進行危險分層后，再決定是否啟動抗凝治療[11]。CKD 1～3期患者接受NOACs治療相比華法林可顯著降低卒中或全身血栓栓塞的風(fēng)險，并且不增加出血風(fēng)險，該保護效果隨腎功能的減低而增加[12]。歐美人群CKD 3期患者接受NOACs治療(除達比加群)，相比接受華法林治療可大幅減低出血風(fēng)險。而在亞洲人群中，接受達比加群治療CKD 3期患者出血概率則較利伐沙班低[13]。最新循證醫(yī)學(xué)也指出CKD 3期患者使用足量NOACs的獲益顯著高于華法林[14]。相比華法林，GFR 30～49 mL/min的患者使用阿哌沙班的出血風(fēng)險并不隨腎功能減少而增加，達比加群110 mg治療出血效果與華法林持平[15]。利伐沙班20 mg預(yù)防卒中和全身栓塞以及發(fā)生出血事件與華法林相似，但利伐沙班較少發(fā)生致命性出血。依度沙班預(yù)防卒中和全身栓塞的有效性和安全性與華法林一致，大出血的發(fā)生率相對較低[1]。目前FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了在GFR> 30 mL/min的患者中使用達比加群(150 mg bid)，GFR 30～49 mL/min的患者使用較小劑量達比加群(110 mg bid)、利伐沙班(15 mg qd)和依度沙班(30 mg qd)，而阿哌沙班則可按照標(biāo)準(zhǔn)劑量服用(2.5 mg bid)[11]。亞太心臟節(jié)律學(xué)會(Asia Pacific Heart Rhythm Society, APHRS)指出CrCl 30～49 mL/min時抗凝治療效果和安全性NOACs優(yōu)于VKAs，且亞洲人群中顱內(nèi)出血的風(fēng)險相對較低，所以推薦此時給予標(biāo)準(zhǔn)劑量NOACs[16]。綜上所述在CKD 3期患者中使用NOACs是安全有效的。

1.2.2 NOACs在CKD 4期患者中的應(yīng)用推薦：指南建議對CKD 4期患者進行血栓風(fēng)險評分，若為高危則需行抗血栓治療。目前ESC建議對CrCl<30 mL/min的患者禁止使用達比加群、利伐沙班和依杜沙班。如果有以下3種標(biāo)準(zhǔn)中的兩種:血清肌酐≥1.5 mg/dL,年齡≥80歲，體質(zhì)重≤60 kg，建議使用小劑量阿哌沙班(2.5 mg bid)。當(dāng)血清肌酐>2.5 mg/dL或 CrCl<25 mL/min時則禁止使用阿哌沙班[15]。目前FDA批準(zhǔn)了GFR 15～29 mL/min患者使用低劑量達比加群(75 mg bid)、利伐沙班(15 mg qd)，依度沙班(30 mg qd)。AHPRS建議在CrCl 15～30 mL/min 患者中使用低劑量利伐沙班(15 mg qd)，阿哌沙班(2.5 mg bid)，慎重使用依度沙班(30 mg qd)[16]。目前華法林在CKD 4期患者抗凝中，仍然為首選，在無法使用華法林時，方可考慮使用NOACs。有研究對146例CrCl<25 mL/min 的成年患者隨機分組，分別接受阿哌沙班(2.5 mg bid)或華法林行抗凝治療，發(fā)現(xiàn)患者的卒中數(shù)量及主要出血事件的發(fā)生沒有顯著差異[17]，該試驗提示NOACs可能是CKD 4期患者的合理選擇。

1.2.3 NOACs在CKD 5期患者中的使用：CKD 5期腎衰竭合并有AF患者，其血栓栓塞風(fēng)險明顯增加，同時還具較高出血風(fēng)險，因而抗凝需謹慎。華法林將INR控制在1.5～2.5區(qū)間能降低CKD 5期患者卒中風(fēng)險，而且不增加其腦或消化道出血風(fēng)險[18]。究其原因是將血液透析、腹膜透析和移植患者統(tǒng)一歸納為“腎臟替代”組進行分析，因而不能充分反映VKAs真實情況。相反更多證據(jù)顯示VKAs不僅不能給腎衰竭患者帶來益處，反而使卒中、出血和死亡的風(fēng)險增加2.2倍[19]。因此 ESC 指南對終末期腎病患者使用VKAs亮出了“黃牌”，其他指南也因華法林較高的出血率持謹慎態(tài)度。由于缺乏前瞻性的RCTs研究，VKAs 在 CKD 5期患者中的使用仍存在爭論。與華法林相比，達比加群導(dǎo)致透析患者再住院、出血及死亡的風(fēng)險更高[20]。這可能是腎臟對華法林有較高的清除能力。阿哌沙班由于其特殊的藥代動力學(xué)，可能是終末期腎病中最安全的NOAC。阿哌沙班不僅比華法林抗凝效果好，而且主要出血風(fēng)險以及全因死亡率亦顯著減低。目前FDA已批準(zhǔn)腎衰竭患者使用阿哌沙班(5 mg 口服 bid)，但 APHRS 不推薦透析腎衰竭患者使用NOACs。綜上所述，腎衰竭患者如需抗凝治療，應(yīng)盡量選擇華法林，若存在必須使用NOACs的情況，則考慮使用阿哌沙班，避免使用其他NOACs。

2 NOACs引起的抗凝相關(guān)腎病

抗凝劑相關(guān)腎病(anticoagulant-related nephropathy, ARN)是指在沒有明顯病因及INR比值>3.0基礎(chǔ)下發(fā)生的急性腎損傷，伴鏡下或肉眼血尿。ARN是一種新型的、可能被低估的急性腎損傷，與過度口服抗凝藥有關(guān)。ARN常見于華法林和醋硝香豆素的使用，最近新的研究指出NOACs也可導(dǎo)致ARN的發(fā)生。ARN的組織形態(tài)學(xué)特征為：腎小球出血和紅細胞管型致腎小管阻塞，導(dǎo)致急性和慢性腎小管損傷，主要見于遠端腎小管病變，而腎小球光鏡、電鏡、免疫熒光檢查正?；蜉p度異常[21]。有研究指出達比加群所致出血患者中有53%出現(xiàn)急性腎損傷[22]，而在 AF 患者中不論使用標(biāo)準(zhǔn)化劑量的華法林或者達比加群，GFR在所有治療組中下降程度均相似。達比加群劑量依賴性所致的ARN多見于嚙齒動物，在患有AF的亞洲人群中，達比加群(110 mg/150 mg bid)相比華法林，出血事件的數(shù)量及急性腎損傷發(fā)病率明顯降低，而達比加群(110 mg bid)的急性腎損傷及抗凝性腎病發(fā)病更低[23]。因此有理由認為NOACs過度抗凝可能是導(dǎo)致ARN發(fā)生的主要原因，低劑量達比加群可減少腎臟損害。

3 NOACs的監(jiān)測與拮抗作用

由于這類藥物在腎臟的濾過率水平不同，因此在不同的CKD階段需要進行劑量調(diào)整，以免出現(xiàn)過度抗凝導(dǎo)致出血風(fēng)險及慢性腎損傷的增加，加速腎功能惡化。臨床醫(yī)生需引起重視，并采取更加密切的隨訪防范此類事件的發(fā)生，患者也需有意識的預(yù)防此類事件的發(fā)生。歐洲心臟節(jié)律協(xié)會指南建議，長期規(guī)律服用NOACs的患者，若腎功能正常，至少每年檢查1次腎功能；如GFR在 30～60 mL/min時，建議至少每6個月檢查1次；若GFR<30 mL/min時，則建議至少每3個月檢查1次。注意監(jiān)測腎功能的變化，并做出相應(yīng)的藥物劑量調(diào)整[24]。與VKAs不同的是，NOACs的藥代動力學(xué)特性是可以預(yù)測的，因此一般情況下不需要監(jiān)測血液指標(biāo)，但CKD患者需進行監(jiān)測，對不同種類的NOACs需要進行不同的評價。如達比加群需監(jiān)測凝血酶時間或蝰蛇毒凝血時間，而凝血因子Ⅹa抑制劑需評估抗凝血因子Ⅹa活性(表1)。

使用NOACs治療患者的出血管理與其他抗凝劑并無差異，包括體液復(fù)蘇及血制品的使用。NOACs特定的逆轉(zhuǎn)劑目前正在開發(fā)中，目前初步顯示出良好效果。Andexanet alfa是一種通用凝血因子Ⅹa逆轉(zhuǎn)劑，能夠以劑量依賴性的方式逆轉(zhuǎn)利伐沙班和阿哌沙班的抗凝作用。依達賽珠(Idarucizumab)是一種單克隆抗體，對達比加群具有很高的親和力，其88%～98%能夠在患者中迅速并完全逆轉(zhuǎn)達比加群的抗凝活性。Aripazine是一種陽離子小分子，可用于結(jié)合NOACs，且已被證明可以逆轉(zhuǎn)依度沙班的抗凝作用(表1)。

4 問題與展望

CKD患者使用口服抗凝藥物的種類和劑量都受CKD分期的影響。在CKD 3期患者中，有證據(jù)表明NOACs相比華法林具有更大的治療效果和安全性。然而，由于NOACs需要長期治療，且本身價格較高，為患者家庭及社會帶來了巨大的經(jīng)濟負擔(dān)。并且已接受NOACs治療的患者需定期檢測腎功能，以避免NOACs的過量使用，導(dǎo)致ARN發(fā)生。在CKD 4～5期患者中，特別是CKD 5期，理論上來說，阿哌沙班應(yīng)該是被許可的NOACs中最安全的，因為它具有更低的腎臟清除率，但由于缺乏RCT數(shù)據(jù)，NOACs目前在大多數(shù)指南中不推薦使用[13-16]，特別是符合亞洲人群的APHRS指南中亦不推薦使用，相反過量用藥可增加出血風(fēng)險和ARN發(fā)病可能。在現(xiàn)今CKD 4期和 5期患者治療方案中，若風(fēng)險分層提示需行口服抗凝藥治療，則應(yīng)使用VKAs，而不應(yīng)該優(yōu)先考慮給予NOACs治療。

CKD 3期以上患者患缺血性卒中和全身血栓栓塞的風(fēng)險增加。目前臨床NOACs試驗排除了CrCl<30 mL/min的患者，只在CKD 4和5期小范圍患者中觀察使用。關(guān)于使用華法林和其他VKAs也缺少前瞻性的RCTs研究。因此，應(yīng)謹慎對CKD 4和5期患者行抗凝治療。傳統(tǒng)的口服抗凝藥由于自身局限性而并非CKD患者的最佳選擇，期望在不久的將來，能研發(fā)更多新型、療效可預(yù)測的口服抗凝藥應(yīng)用于臨床。